替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑預(yù)防胃ESD術(shù)后出血的療效研究

替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑預(yù)防胃ESD術(shù)后出血的療效研究

李海燕李曉波*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科上海市消化疾病研究所(200001)

*本文通信作者，Email: lxb_1969@163.com

背景：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)作為治療早期胃癌的新型微創(chuàng)手段，能減少術(shù)后并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。但ESD治療引起的醫(yī)源性潰瘍?nèi)载酱鉀Q。目的：觀察替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑?qū)Υ龠M(jìn)胃ESD術(shù)后潰瘍愈合、預(yù)防術(shù)后出血的臨床療效。方法：選取行胃ESD治療的早期胃癌和癌前病變患者120例，隨機(jī)分為A、B兩組，A組給予替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑治療，B組給予雷貝拉唑單藥治療，療程均為8周。比較兩組遲發(fā)性出血和潰瘍愈合情況。結(jié)果：A組和B組的遲發(fā)性出血發(fā)生率無明顯差異(P=0.679)。ESD術(shù)后第7天，兩組潰瘍分期無明顯差異(P>0.05)；術(shù)后第30、60天，A組潰瘍愈合分期均明顯高于B組(P<0.05)。ESD術(shù)后第30天，A組潰瘍直徑、潰瘍面積減少率均顯著高于B組(P<0.05)；術(shù)后第60天，兩組潰瘍直徑和面積減少率均無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論：替普瑞酮能有效促進(jìn)ESD術(shù)后潰瘍愈合，尤其是在潰瘍早期愈合中，從而減少術(shù)后出血的發(fā)生率。

關(guān)鍵詞內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)；胃潰瘍；手術(shù)后出血；替普瑞酮；雷貝拉唑；治療

Rabeprazole；Therapy

近年早期胃癌的治療已不局限于外科手術(shù)，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)的興起大大降低了治療并發(fā)癥，提高了患者的生活質(zhì)量。但ESD往往會(huì)造成胃內(nèi)大范圍的醫(yī)源性潰瘍，如何進(jìn)行有效的藥物治療以促進(jìn)潰瘍愈合、減少潰瘍出血，受到目前臨床的重點(diǎn)關(guān)注。替普瑞酮作為一種胃黏膜保護(hù)劑，在消化性潰瘍的治療中起有重要作用，與質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)聯(lián)用的療效顯著優(yōu)于單用PPI[1]。然而替普瑞酮是否可用于ESD術(shù)后的治療、輔助PPI加速潰瘍的愈合并減少術(shù)后出血的發(fā)生、其療效與單用PPI是否有差異等問題，目前國內(nèi)外尚無相關(guān)研究。本研究通過對胃ESD術(shù)后的患者采用PPI聯(lián)合替普瑞酮或單用PPI，旨在評估其療效，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。

對象與方法

一、研究對象

連續(xù)收集2012年9月-2014年9月在上海仁濟(jì)醫(yī)院行胃ESD治療的早期胃癌和癌前病變患者120例。入選條件：①胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)；②高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)或黏膜內(nèi)分化型癌，無潰瘍時(shí)無論腫瘤大??；③HGIN或黏膜內(nèi)分化型癌，有潰瘍時(shí)腫瘤直徑≤3 cm；④黏膜下SM1層浸潤分化型癌，腫瘤直徑≤3 cm；⑤黏膜內(nèi)低分化型腺癌，腫瘤直徑≤2 cm。排除條件：①年齡<18歲或>80歲；②術(shù)中或術(shù)后有嚴(yán)重并發(fā)癥者(如穿孔)；③有上消化道手術(shù)史者；④雷貝拉唑或替普瑞酮過敏史者；⑤目前服用阿司匹林、非甾體消炎藥或皮質(zhì)激素者。所有患者于ESD術(shù)前均簽署手術(shù)同意書。

二、分組和方法

入選者隨機(jī)分為A、B兩組，每組各60例。ESD術(shù)后患者予埃索美拉唑40 mg bid靜脈滴注，持續(xù)3 d(第0~2天)。術(shù)后第3天起，A組患者口服替普瑞酮[商品名：施維舒，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司]150 mg tid+雷貝拉唑[商品名：波利特，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司] 10 mg(前4周bid，后4周qd)，持續(xù)8周。B組患者口服雷貝拉唑10 mg(前4周bid，后4周qd)。兩組患者分別在ESD術(shù)后第7、30和60天復(fù)查胃鏡，評估潰瘍分期(A1、A2、H1、H2、S1、S2)；術(shù)后第30、60天分別對潰瘍大小進(jìn)行定量測量，通過活檢鉗將6 mm紙圓片送入胃內(nèi)，與胃內(nèi)潰瘍進(jìn)行對比測量。如患者出現(xiàn)嘔血和黑便或收縮壓突然降低30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或血紅蛋白迅速降低20 g/L，需行急診內(nèi)鏡檢查。

三、評估指標(biāo)

評估指標(biāo)包括：①遲發(fā)性出血情況；②兩組ESD術(shù)后潰瘍直徑和潰瘍面積減少情況。遲發(fā)性出血指ESD結(jié)束時(shí)無活動(dòng)性出血，而術(shù)后24 h~1個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)為嘔血、黑便或便血等需急診處理的情況(結(jié)合術(shù)后胃鏡復(fù)查結(jié)果)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，列聯(lián)表資料的比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，兩組潰瘍直徑和面積減少率的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般情況

共120例患者入組并完成隨訪，期間無患者死亡。兩組性別、年齡、病變位置、病灶大小、病變性質(zhì)、創(chuàng)面大小均無明顯差異(表1)。

二、遲發(fā)性出血

A組2例(3.3%)發(fā)生遲發(fā)性出血，B組4例(6.7%)，組間相比無明顯差異(P=0.679)。

三、潰瘍分期

術(shù)后第7天，A組23例A1期，33例A2期，4例H1期；B組32例A1期，27例A2期，1例H1期，兩組間潰瘍分期無明顯差異(P=0.156)。術(shù)后第30天，兩組潰瘍以愈合期為主，其中A組15例H1期，41例H2期，4例S1期；B組8例A2期，23例H1期，28例H2期，1例S1期，A組潰瘍愈合級(jí)別顯著高于B組(P=0.001)。術(shù)后第60天，兩組潰瘍基本為瘢痕期，其中A組1例H2期，43例S1期，16例S2期；B組6例H2期，47例S1期，7例S2，A組潰瘍愈合級(jí)別顯著高于B組(P=0.032)(表2)。

表1　兩組基線資料

四、潰瘍大小

術(shù)后第30天，A組潰瘍直徑、潰瘍面積減少率均顯著高于B組，術(shù)后第60天兩組無明顯差異(圖1、圖2)。

表2　兩組術(shù)后第7、30、60天潰瘍分期比較(n)

圖1　兩組潰瘍直徑減少率

圖2　兩組潰瘍面積減少率

ESD是一種安全有效的新型微創(chuàng)技術(shù)，主要用于治療早期消化道黏膜和黏膜下腫瘤，其切除范圍和深度較內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)大，可提高病變整塊完整切除率、減少術(shù)后復(fù)發(fā)率，因此在臨床的應(yīng)用越來越廣泛。但ESD病變切除后的創(chuàng)面易形成醫(yī)源性潰瘍灶，出血的發(fā)生率隨之增加[2]。近年隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，可采用電凝、熱活檢鉗以及止血夾有效預(yù)防并控制術(shù)中出血，但術(shù)后出血仍時(shí)有報(bào)道，發(fā)生率約10%~20%[2]。ESD術(shù)后出血多發(fā)生于12 h內(nèi)[3]，但4%~6%的患者在術(shù)后24 h~1個(gè)月內(nèi)仍可能發(fā)生遲發(fā)性出血[4]，國內(nèi)文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道ESD術(shù)后遲發(fā)性出血的好發(fā)時(shí)間為1周內(nèi)。因此如何預(yù)防ESD術(shù)后并發(fā)癥，尤其是術(shù)后遲發(fā)性出血，成為臨床亟待解決的問題。

影響ESD相關(guān)性潰瘍愈合的因素主要有兩個(gè)：①胃內(nèi)pH值：黏膜下層豐富的毛細(xì)血管和小動(dòng)脈受胃酸和胃蛋白酶的腐蝕可直接導(dǎo)致出血。僅當(dāng)胃內(nèi)pH值≥6時(shí)，血小板聚集和血漿凝血功能才能有效發(fā)揮作用，且在酸性環(huán)境中，胃蛋白酶原被激活形成胃蛋白酶，可在短時(shí)間內(nèi)消化新形成的血凝塊。PPI可減少胃酸等不良因素對創(chuàng)面的刺激，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減少再出血的可能[7]。目前預(yù)防ESD術(shù)后出血的治療措施主要為提高胃內(nèi)pH值(H2受體拮抗劑、PPI)，其中PPI的效果優(yōu)于H2受體拮抗劑[8]。Kakushima等[9]報(bào)道，無論創(chuàng)面大小和位置，ESD術(shù)后口服常規(guī)劑量PPI 8周創(chuàng)面基本可愈合；然而在此過程中的出血率仍達(dá)6%~7%[8,10]。由此可見，僅依靠PPI并不能促進(jìn)ESD術(shù)后潰瘍的愈合。②胃黏膜血流量：潰瘍邊緣為正常黏膜，再生能力較強(qiáng)，充足的血流量可加速潰瘍愈合速度，從而有效減少術(shù)后出血的發(fā)生率。替普瑞酮作為一種胃黏膜保護(hù)劑，可增加胃黏膜黏液層中氨基己糖和磷脂含量，增加黏液層的厚度和疏水性，從而對各種因素引起的潰瘍和胃黏膜病變有較強(qiáng)的抗?jié)冏饔靡约皩ξ葛つげ∽兙哂懈纳谱饔肹11-12]。近年研究發(fā)現(xiàn)，替普瑞酮還可增加局部內(nèi)源性前列腺素(PG)，尤其是PGE的合成，后者作為一種胃黏膜局部激素，可增加胃黏膜血流量，參與受損胃黏膜上皮的修復(fù)，其持續(xù)分泌有助于胃黏膜完整性的維持[13]。Tatsuta等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，替普瑞酮可通過刺激胃上皮細(xì)胞生長、促進(jìn)組織重建等作用直接促使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，從而促進(jìn)黏膜血管再生和修復(fù)。

既往已有研究證實(shí)替普瑞酮與PPI聯(lián)合應(yīng)用治療消化性潰瘍具有一定優(yōu)勢，然而替普瑞酮是否可用于ESD術(shù)后潰瘍的治療尚無研究。本研究中，替普瑞酮與PPI聯(lián)用的遲發(fā)性出血發(fā)生率與PPI單用無明顯差異；術(shù)后第30、60天，聯(lián)合組潰瘍愈合分期均明顯優(yōu)于PPI單用組，提示替普瑞酮能有效促進(jìn)ESD術(shù)后潰瘍愈合，術(shù)后第7天兩組潰瘍分期無明顯差異可能與替普瑞酮應(yīng)用時(shí)間較短有關(guān)。術(shù)后第30天進(jìn)一步評估潰瘍大小，聯(lián)合組潰瘍直徑、潰瘍面積減少率均顯著高于PPI單用組，術(shù)后第60天兩組無明顯差異，提示替普瑞酮在ESD相關(guān)性潰瘍早期愈合中的促進(jìn)作用更明顯。

總之，本研究證實(shí)了含替普瑞酮的PPI方案在ESD術(shù)后潰瘍愈合中的有效療效，但仍存在以下局限性：①本試驗(yàn)雖是隨機(jī)對照研究，但未設(shè)置雙盲，醫(yī)師在潰瘍分期和潰瘍大小判斷上存在一定偏倚，患者知情對潰瘍的愈合是否有影響無法判斷；②樣本量的局限性；③兩組PPI劑量一致，替普瑞酮與PPI的療效區(qū)別尚不清楚。

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(2015-02-10收稿)

·短篇論著·

Effect of Teprenone Combined with Rabeprazole on Prevention of Bleeding after Gastric ESDLIHaiyan,LIXiaobo.DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

Correspondence to: LI Xiaobo, Email: lxb_1969@163.com

Background: As a minimally invasive treatment of early gastric cancer, endoscopic submucosal dissection (ESD) proves it could reduce postoperative complications and improve the quality of patients’ life. However, ESD-induced gastric ulcer remains a problem. Aims: To evaluate the effect of teprenone combined with rabeprazole on post-ESD ulcer healing and prevention of bleeding after gastric ESD. Methods: One hundred and twenty cases of early gastric cancer or precancerous lesion treated by gastric ESD were divided randomly into group A and group B. Patients in group A were given teprenone combined with rabeprazole, while patients in group B were given rabeprazole alone. The treatment course was 8 weeks. Delayed bleeding rate after ESD and ulcer healing in the two groups were compared. Results: No significant difference was found in rate of delayed bleeding after ESD between the two groups (P=0.679). The stage of ulcer had no differences after 7 days of ESD (P>0.05), while showed a better healing stage in group A after 30 days and 60 days of ESD (P<0.05). The rates of decreased size and area of ulcer were higher in group A after 30 days of ESD (P<0.05), while had no statistical differences after 60 days of ESD (P>0.05). Conclusions: Teprenone can effectively promote post ESD ulcer healing, especially in the early stage of healing, thus reducing the rate of bleeding after gastric ESD.

Key wordsEndoscopic Submucosal Dissection;Stomach Ulcer;Postoperative Hemorrhage;Teprenone;

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.09.008