香茶菜屬植物保肝作用研究進(jìn)展

姚 梅綜述，周至品，唐秀能，覃洪含審校

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011；2.右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西百色533000）

香茶菜屬植物保肝作用研究進(jìn)展

姚 梅1綜述，周至品1，唐秀能1，覃洪含2審校

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011；2.右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西百色533000）

肝疾病/中藥療法； 香茶菜屬； 溪黃草； 植物； 綜述

香茶菜屬[Rabdosia（Bl.）Hassk]為唇形科植物，在我國分布較廣，以南方諸省區(qū)種類較多。香茶菜屬植物在民間作藥用，具有清熱解毒、活血破瘀和治療各種肝炎功效，其中抗肝炎作用顯示該類植物具有很好的開發(fā)利用前景。本文就香茶菜植物單味藥和復(fù)方中藥的保肝作用研究進(jìn)展作一綜述，為研究香茶菜植物提供參考。

1 香茶菜屬植物藥理活性作用

1.1 三葉香茶菜抗急性肝損傷作用 三葉香茶菜為唇形科植物牛尾草[Isodon ternifolia（D.Don）Kudo]，是廣西民間常用中草藥[1]，又名三姐妹、細(xì)葉香茶菜，具有清熱、利濕、解毒的功效，主治黃疸性肝炎。本課題組經(jīng)以下研究發(fā)現(xiàn)，三葉香茶菜對化學(xué)性急性肝損傷具有一定的保肝作用[2-5]。經(jīng)給予三葉香茶菜7 d，三葉香茶菜地上部分和地下部分能顯著降低四氯化碳（CCl4）急性肝損傷小鼠血清ALT和AST活性，與模型組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），實(shí)驗(yàn)組血清中的SOD活性顯著提高，與模型組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷相關(guān)指標(biāo)丙二醛（MDA）在治療組小鼠血清中水平與模型組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）[2-3]；病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，治療組小鼠的肝組織損害得到明顯改善，肝小葉結(jié)構(gòu)得到較好保存[4]。本課題組的研究還發(fā)現(xiàn)，三葉香茶菜對免疫性肝損傷也具有保護(hù)作用，給予三葉香茶菜水提物10 d，能降低卡介苗（BCG）聯(lián)合脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的免疫性肝損傷小鼠ALT活性，使小鼠血清中SOD活性顯著提高，并明顯抑制其肝組織的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；此外，三葉香茶菜還能抑制免疫性肝損傷小鼠血清中白介素-6（IL-6）的水平，而對腫瘤壞死因子的表達(dá)沒有影響[5]。表明三葉香茶菜對小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用可能是通過以下2條途徑實(shí)現(xiàn)。（1）通過增強(qiáng)動物機(jī)體的SOD活性表達(dá)，提高機(jī)體清除自由基的能力，減少肝細(xì)胞的組織過氧化（MDA水平降低），實(shí)現(xiàn)機(jī)體抗氧化應(yīng)激，從而保護(hù)細(xì)胞生物膜，以保護(hù)肝細(xì)胞免受炎癥損害；三葉香茶菜可以顯著抑制BCG聯(lián)合LPS誘導(dǎo)的免疫性肝損傷小鼠IL-6表達(dá)，對腫瘤壞死因子的表達(dá)沒有影響，表明三葉香茶菜可能通過調(diào)節(jié)IL-6相關(guān)Th2免疫網(wǎng)絡(luò)或與IL-6相關(guān)的信號通路，減少炎癥毒害因子的產(chǎn)生和釋放，從而抑制肝細(xì)胞的免疫炎性反應(yīng)，減輕肝組織損傷[4-5]。這可能也是三葉香茶菜抗肝損傷的另一個有效途徑。

狹基線紋香茶菜[Isodon lophanthoides var.gerardianus（Benth.）H.Hara，ILVG]為溪黃草的重要來源[6]，具有清熱利濕、退黃祛濕、涼血散淤的功效，用于治療急性黃疸型肝炎、急性膽囊炎等。研究表明，狹基線紋香茶菜提取物對酒精性肝炎肝損傷模型動物有保護(hù)作用，能顯著降低急性酒精中毒小鼠血清ALT、AST活性，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA水平也顯著低于模型組，能降低慢性酒精性脂肪肝大鼠的死亡率，減輕肝臟組織的病理損傷程度，但對膽汁淤積型肝損傷模型動物無保護(hù)作用[7]。狹基線紋香茶菜對BCG聯(lián)合LPS所致小鼠免疫性肝損傷具有一定保護(hù)作用，治療12 d，治療組動物ALT、AST活性和MDA水平顯著低于模型組，SOD活性顯著高于模型組[8]，提示狹基線紋香茶菜可能通過抗氧化應(yīng)激起到保肝作用。狹基線紋香茶菜對D-半乳糖胺所致大鼠急性肝損傷也具有一定保護(hù)作用，給予狹基線紋香茶菜提取物10 d后，大鼠血清ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）、總膽汁酸（TBA）和總膽紅素（TBIL）水平顯著降低，血清中總蛋白（TP）、清蛋白（ALB）和肝組織中肝糖原增加，病理檢查也提示，治療組動物肝組織損傷明顯減輕[9]。實(shí)驗(yàn)研究表明，狹基線紋香茶菜對刀豆蛋白免疫性肝損傷小鼠具有保護(hù)作用，治療1周后肝損傷小鼠血清ALT、AST活性明顯低于模型組，抗氧化應(yīng)激相關(guān)酶SOD的表達(dá)明顯增加，而脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物MDA則顯著下降，肝組織病理損害也顯著減輕[10]。下調(diào)肝損傷小鼠腫瘤壞死因子-α水平，電鏡下可見狹基線紋香茶菜組小鼠肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等細(xì)胞器得到較好的保護(hù)[11]。研究還發(fā)現(xiàn)，狹基線紋香茶菜可通過降低肝損傷小鼠肝組織細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）mRNA和蛋白的表達(dá)[12]，抑制肝損傷小鼠肝臟核因子-κB（NF-κB）蛋白的表達(dá)和核轉(zhuǎn)移率以及NF-κB的激活[13]，抑制小鼠肝臟炎性反應(yīng)，從而抗小鼠肝損傷。以上研究表明，狹基線紋香茶菜可能通過以下2個方面起到保肝作用。（1）提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激相SOD活性，增強(qiáng)機(jī)體肝組織的抗氧化應(yīng)激能力；（2）通過下調(diào)肝損傷小鼠腫瘤壞死因子水平，抑制肝損傷小鼠肝臟NF-κB的表達(dá)及活化，從而抑制與NF-κB相關(guān)的炎癥相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的激活，并抑制腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的表達(dá)與釋放，減少小鼠肝臟組織的炎癥損害。

1.1.2 抗肝纖維化作用 實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，三葉香茶菜對CCL4所致大鼠慢性肝損傷也具有抵抗作用，三葉香茶菜能顯著抑制慢性肝損傷大鼠血清ALT、AST活性，顯著升高大鼠肝組織中SOD和谷胱甘肽還原酶（GSH-Px）活性，并降低肝組織中MDA、羥脯氨酸（Hyp）的含量[14]。三葉香茶菜能抑制慢性肝損傷大鼠肝組織中金屬蛋白酶組織抑制因子-1的表達(dá)，增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達(dá)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方三葉香茶菜片（主要成分為三葉香茶菜、黃根、三七）能顯著改善CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化作用，顯著降低肝組織中Hyp含量，使血清ALT和AST活性也明顯下降，肝組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及結(jié)締組織生長因子（CTGF）mRNA和蛋白表達(dá)均明顯下降[16]。

1.2 溪黃草

1.2.1 利膽作用 研究表明，溪黃草具有利膽作用，能明顯增加大鼠膽汁流量，同時明顯降低膽汁中膽固醇含量，對膽紅素和膽汁酸含量無影響[17]。另有研究表明，溪黃草具有促進(jìn)膽汁分泌的作用，溪黃草浸膏在8、16 g/kg劑量下，給藥30min即可將大鼠的膽汁流量分別提高為57.14％和64.28％[18]。溪黃草配伍虎杖可以增加大鼠膽汁流量，其作用遠(yuǎn)較單用溪黃草顯著，并可顯著降低膽汁中膽固醇和膽紅素含量，增加膽汁酸分泌，提示溪黃草與虎杖配伍有顯著的利膽作用，且優(yōu)于單味中藥的利膽作用，并對膽汁成分有一定影響[19]。進(jìn)一步研究表明，溪黃草的利膽作用機(jī)制之一是顯著增加機(jī)體膽囊收縮頻率[20]。

1.2.2 抗乙型肝炎病毒（HBV）作用 溪黃草乙酸乙酯部位能顯著降低HepG2.2.15細(xì)胞分泌乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e抗原（HBeAg），并抑制HBV-DNA的復(fù)制；進(jìn)一步從溪黃草乙酸乙酯部位分離出有效成分（A3和A5）對HBsAg有較好地抑制作用，A9組分對HBeAg有較好的抑制作用，治療指數(shù)均比乙酸乙酯提取物高[21]。

1.2.3 對移植肝的保護(hù)作用 有研究表明，溪黃草有效成分Nodosin對實(shí)驗(yàn)大鼠移植肝缺血再灌注損傷起到有效的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是上調(diào)離體肝臟組織血紅素加氧酶-1（HO-1）的表達(dá)[22-23]。

1.2.4 抗肝癌作用 陳源紅等[24]應(yīng)用肝癌細(xì)胞HepG2模型研究溪黃草抗肝癌的機(jī)制，結(jié)果提示，不同濃度溪黃草能抑制肝癌HepG2細(xì)胞的生長，并具有濃度和時間依賴性，溪黃草作用于人HepG2細(xì)胞3、6 h后，能顯著促進(jìn)細(xì)胞凋亡。溪黃草具有時間依賴性，其作用HepG2細(xì)胞6 h后，使肝癌細(xì)胞的Bcl-2蛋白表達(dá)降低，Bax蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2 香茶菜屬植物的臨床應(yīng)用

復(fù)方三葉香茶菜具有清熱利濕、活血化瘀以及解毒的功效，主治肝炎。中醫(yī)認(rèn)為慢性乙型肝炎多由濕熱壅盛所致，肝脾受損較著，脾失健運(yùn)，肝失疏泄，臨床表現(xiàn)為脾虛濕困，肝氣郁結(jié)，氣郁而化熱，熱盛可致肝陰虛損，導(dǎo)致肝腎陰虛，氣滯血瘀。復(fù)方三葉香茶菜在臨床上主要用于乙型肝炎的治療，具有一定效果。李睿等[25]觀察復(fù)方三葉香茶菜片治療慢性乙型肝炎98例，發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性組療效優(yōu)于HBeAg陽性組，ALT＞2 ULN（2倍正常上限）者抗病毒作用優(yōu)于ALT＜2ULN者。韋新等[26]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，復(fù)方三葉香茶菜片聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎ALT復(fù)常率高，HBeAg轉(zhuǎn)陰率、血清轉(zhuǎn)換率和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均高于單用拉米夫定，可增強(qiáng)抗病毒療效及減少耐藥率的發(fā)生。上述臨床研究表明，復(fù)方三葉香茶菜片對慢性乙型肝炎具有一定的保肝、降酶、抗病毒療效，但其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。廣西鄧家剛教授專家團(tuán)隊(duì)以黃根為君藥，佐以黃芪、三姐妹（三葉香茶菜）、葉下珠、白術(shù)、絞股藍(lán)、三七等藥物組成的中藥復(fù)方（復(fù)方黃根或達(dá)肝清），用于治療慢性乙型肝炎收到很好臨床治療效果。經(jīng)復(fù)方黃根治療3個月后，患者血清ALT及AST水平、HBV-DNA含量均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；血清透明質(zhì)酸、層黏蛋白和Ⅳ型膠原肝纖維化指標(biāo)均有顯著下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）[27-29]，部分患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)和HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換。萬小萍[30]采用苦參素與三葉香茶菜片聯(lián)合治療慢性乙型肝炎50例，同時與單用苦參素30例進(jìn)行對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組肝功能復(fù)常率為90％（36/40），對照組為69％（11/16）；HBV血清學(xué)標(biāo)志物比較，治療組治療前HBeAg陽性者治療后陰轉(zhuǎn)率為40％（20/50），對照組陰轉(zhuǎn)率為23％（7/30）；治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為52％（26/50），對照組為33％（10/30）。李淑平等[31]觀察發(fā)現(xiàn)，復(fù)方三葉香茶菜片對母嬰垂直傳播學(xué)齡兒童HBV-DNA及HBeAg陰轉(zhuǎn)率較高。復(fù)方三葉香茶菜片治療慢性乙型肝炎轉(zhuǎn)氨酶異常有較好的降酶作用，且改善TBA、TBIL、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、清蛋白/球蛋白的效果優(yōu)于齊墩果酸片[32]。由上述的臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方三葉香茶菜片對慢性乙型肝炎具有一定的保肝、降酶、抗病毒療效，但其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。王楚喬[33]用西藥加自擬清肝退黃湯和白金二黃飲（白花蛇舌草50 g，金香爐20 g，溪黃草50 g，田基黃20 g）聯(lián)合治療急性乙型肝炎228例，治療養(yǎng)30 d后，中西藥治療組比單純西藥組效果好，ALT和TBIL均顯著降低，治療有效率達(dá)96.70％，與單純西藥組（79.55％）相比具有顯著差異。李光[34]應(yīng)用中藥活血乙肝湯（虎杖20 g，溪黃草、田基黃、白花蛇舌草、田七、丹參、黃芪、女貞子、太子參各15 g，苦參、赤芍、白芍各12 g，金銀花、莪術(shù)、柴胡各10 g，枳殼、大黃各8 g），日服1劑，分早晚2次服用，聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸靜脈滴注治療慢性乙型肝炎120例；對照組僅口服活血乙肝湯。兩組口服中藥均1個月為1個療程，3個療程后，治療組顯效101例，有效13例，無效6例，總有效率為95.0％；對照組顯效30例，有效11例，無效19例，總有效率為68.3％。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。上述臨床研究提示，中西醫(yī)結(jié)合治療病毒性肝炎較單純中藥或西藥效果好，這可能是中西藥聯(lián)用實(shí)現(xiàn)了互補(bǔ)，從多途徑發(fā)揮抗病毒或免疫調(diào)節(jié)作用，起到協(xié)同作用，但其確切機(jī)制仍有待研究。

3 小結(jié)及展望

香茶菜屬植物在民間藥用歷史悠久，治療肝炎的作用是該類藥用植物的特色，目前研究較多的主要是產(chǎn)于廣西的三葉香茶菜和廣東的線紋香茶菜。從目前的研究看，香茶菜主要還是對單味中草藥保肝作用的研究，復(fù)方中藥的文獻(xiàn)報道較少。特別是線文香茶菜用于臨床的研究報道也較少。另外，在現(xiàn)有的研究中，三葉香茶菜的復(fù)方中藥用于治療乙型肝炎顯示了良好的療效，具有一定的應(yīng)用前景，但在抗乙型肝炎的機(jī)制研究方面仍是空白，今后應(yīng)加強(qiáng)。以上這些問題將會限制香茶菜的臨床應(yīng)用，今后應(yīng)加強(qiáng)對香茶菜植物復(fù)方中藥保肝作用的臨床療效和機(jī)制研究，使香茶菜植物更好地服務(wù)于人類健康事業(yè)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.023

A

1009-5519（2015）01-0064-03

2014-06-25

2014-08-18）

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳項(xiàng)目（Z2013219）；廣西壯族自治區(qū)教育廳項(xiàng)目（2013LX060；2013LX106）。

姚梅（1967-），女，廣西玉林人，主管中藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作；E-mail：2328965455@qq.com。

周至品（E-mail：gxzhouzhipin@126.com）。