宮頸癌三維后裝治療的研究進(jìn)展

湯繼英，陳 萍

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000)

宮頸癌三維后裝治療的研究進(jìn)展

湯繼英，陳 萍

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000)

宮頸癌：后裝治療：三維；進(jìn)展

宮頸癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，放射治療是其重要的治療手段。后裝治療加體外照射是宮頸癌的經(jīng)典治療模式，隨著調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)和圖像引導(dǎo)的三維后裝技術(shù)的發(fā)展，尤其是當(dāng)前已經(jīng)進(jìn)入圖像引導(dǎo)的自適應(yīng)近距離放療時(shí)代，宮頸癌放療的療效得到了更大的提高，且不良反應(yīng)可控?，F(xiàn)將近幾年來三維后裝治療技術(shù)的研究進(jìn)展綜述如下。

1 三維后裝施源器的重建

在宮頸癌的后裝治療中，圖像引導(dǎo)的近距離放療(三維后裝)越來越多地取代了基于X射線治療計(jì)劃(二維后裝)，施源器的幾何形狀從患者的三維圖像中獲得，并導(dǎo)入治療計(jì)劃系統(tǒng)中，這一過程稱為施源器的重建。由于后裝治療的劑量梯度陡峭，重建誤差可以導(dǎo)致靶區(qū)和危及器官的大劑量偏差，因此三維后裝治療中施源器的重建非常關(guān)鍵，減少重建誤差可提高靶區(qū)的覆蓋、減少危及器官的受照量。De Leeuw等[1]觀察了10例宮頸癌的以三維核磁為基礎(chǔ)的脈沖劑量率近距離放療(PDR)計(jì)劃中施源器的重建和劑量體積直方圖(DVH)參數(shù)的改變，結(jié)果顯示不同觀察者間在施源器的重建和DVH參數(shù)上的差異是可以比較的，這種方法差異較大的是靶體積和掃描之間施源器位置改變。無論對于單個(gè)還是2個(gè)PDR分割，第2天HR-CTV(高危臨床靶體積)的D90(傳遞到90%的靶體積的劑量)均比第1天下降，而膀胱的D2cc(2cc膀胱體積的受照劑量)均增加。施源器相對于骨盆結(jié)構(gòu)在腹側(cè)和頭方向平均移位分別為5～6 mm和3～4 mm。對PDR的精確性而言，施源器重建的不確定性是次要的，施源器和/或器官運(yùn)動產(chǎn)生更大的不確定性。Hellebust等[2]研究顯示CT成像是施源器調(diào)試最佳方式，而MR圖像重建的可視化相對較差，因?yàn)镸RI使用的鈦施源器可能產(chǎn)生圖像偽影。選擇合適的MR序列，可使施源器達(dá)到最佳的可視化，推薦薄層(小于等于5 mm)橫向成像(根據(jù)施源器)或者依據(jù)各向同性體素大小的3D MR序列。在良好控制的情況下，重建的不確定性一般小于其他的后裝治療的不確定性，比如輪廓和器官運(yùn)動。Dimopoulos等[3]報(bào)道了歐洲婦科放射腫瘤協(xié)會(GEC-ESTRO)工作組的推薦，該工作組之前發(fā)布了3個(gè)部分的建議，強(qiáng)調(diào)了MRI清晰的軟組織顯像優(yōu)勢在宮頸癌的基于圖像的三維后裝治療成功實(shí)施中的重要作用。該工作組第4個(gè)建議的重點(diǎn)是基于圖像的三維后裝中磁共振成像的一般原則。強(qiáng)調(diào)放療前和放療時(shí)使用同一個(gè)MRI儀，多平面(橫、矢狀面、冠狀面和斜形向定位)獲得與盆腔表面線圈T2加權(quán)圖像被認(rèn)為是腫瘤和重要器官可視化的金標(biāo)準(zhǔn)。使用互補(bǔ)的MRI序列是可選的，建議MR圖像的可視化和顯示使用專用的DICOM瀏覽器工作站。成像參數(shù)和近距離放療設(shè)備的選擇要考慮到成像和施源器重建以及成像、幾何形狀和劑量計(jì)算之間的相互作用。在一個(gè)前瞻性的臨床背景下，要實(shí)現(xiàn)宮頸癌的三維后裝治療，竭盡全力滿足GEC-ESTRO工作組推薦的磁共振成像標(biāo)準(zhǔn)是至關(guān)重要的。而最近Dempsey等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌的后裝治療中，可選擇3特斯拉(3T)的高質(zhì)量圖像MR成像，提供一個(gè)基于軸向的T2加權(quán)快速自旋回波(TSE)序列的連續(xù)二維序列，可導(dǎo)向施源器的所有水平面，提供一致的腫瘤靶區(qū)勾畫，同時(shí)允許施源器重建和治療計(jì)劃的制定。

2 以CT為基礎(chǔ)的三維后裝

GEC-ESTRO工作組推薦宮頸癌三維后裝治療以MRI圖像為基礎(chǔ)，但是因客觀條件的限制，以CT為基礎(chǔ)的三維后裝也得到了廣泛的應(yīng)用。Kato等[5]對84例聯(lián)合外放療和高劑量率腔內(nèi)后裝治療的患者進(jìn)行回顧性分析，患者接受后裝治療均行盆腔CT掃描后行二維及三維放療計(jì)劃，在CT圖像上勾畫直腸外壁輪廓，0.1cc、1cc和2cc直腸照射體積的最低劑量由DVH計(jì)算，直腸劑量也用常規(guī)方法計(jì)算。直腸總劑量(外照射加近距離放射治療)轉(zhuǎn)化分次量為2Gy的生物等效劑量(EQD2)，分別稱為D(0.1cc)、 D(1cc)、D(2cc)和D(ICRU)。對這些劑量學(xué)參數(shù)和LRC的發(fā)病率之間的關(guān)系進(jìn)行分析，LRC總的5年精算率為26.4%，發(fā)生LRC的患者的D(0.1cc)、D(1cc)、D(2cc)顯著高于那些沒有合并LRC患者的相應(yīng)指標(biāo)(P均<0.001)，但D(ICRU)值的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.10)。D(0.1cc)、 D(1cc)、D(2cc)值越高，LRC發(fā)生率越高，而在D(ICRU)和LRC率之間沒有觀察到陽性的劑量-效應(yīng)關(guān)系(P=0.42)。該研究表明基于CT的三維DVH參數(shù)預(yù)測直腸LRC是有效的。Wang等[6]研究了CT引導(dǎo)的徒手組織間插植高劑量率后裝治療(HDRISBT)用于宮頸癌的可行性。他回顧分析了CT引導(dǎo)下徒手組織間插植高劑量率后裝治療的20例宮頸癌患者，每位患者插植針數(shù)中位數(shù)為5個(gè)(4～7個(gè))，HR-CTV的劑量D90為45 Gy(33～54 Gy)，后裝治療CTV覆蓋HR-CTV處方劑量的百分比為81.9%～99.2% (中位數(shù)為96.7%)，如果加上外照射，HR-CTV的中位D90為94 Gy(83～104 Gy) ，膀胱的D2cc為73～96 Gy(中位83 Gy)，直腸的D2cc為64～98 Gy(中位73 Gy)，乙狀結(jié)腸的D2CC為52～69 Gy(中位61 Gy)，其中α/β取值3 Gy。隨訪15個(gè)月(3～24個(gè)月)，2例患者局部失敗，1例患者髂內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盡管使用數(shù)量相對較少的插植針， CT引導(dǎo)的徒手組織間插植高劑量率后裝治療宮頸癌仍顯示了良好的DVH參數(shù)和臨床療效。Hegazy等[7]研究了宮頸癌后裝治療時(shí)以CT為基礎(chǔ)的HR-CTV勾畫協(xié)議，發(fā)現(xiàn)基于CT的HR-CTV輪廓單獨(dú)根據(jù)FIGO分期導(dǎo)致高估的寬度和體積，如果CT信息是唯一可用的，最小的2/3子宮高度可能為HR-CTV高度的一個(gè)很好的替代。

3 圖像引導(dǎo)的自適應(yīng)放療

Ohkubo等[8]評價(jià)了宮頸癌后裝治療不同分次間的HR-CTV D90及直腸和膀胱的D2cc，共52名患者接受了外照射和高劑量率腔內(nèi)放射治療(ICBT)，每位患者實(shí)施4次ICBT，每次治療均行CT掃描并勾畫出HR-CTV，患者分為2組，標(biāo)準(zhǔn)劑量組每次ICBT的“A”點(diǎn)劑量為6 Gy，自適應(yīng)劑量組“A”點(diǎn)劑量改進(jìn)使6 Gy等劑量線盡可能多地覆蓋HR-CTV。每次治療要評估HR-CTV D90，分析分次治療期間的HR-CTV D90的變化情況，結(jié)果顯示在標(biāo)準(zhǔn)劑量組，HR-CTV D90在這四次ICBT中從第一到第四次呈線性增加，平均分別為6.1 Gy、6.6 Gy、7.0 Gy、7.1 Gy，相比之下，自適應(yīng)劑量組幾乎保持常數(shù)，分別為7.2 Gy、7.2 Gy、7.3 Gy、7.4 Gy。對于首次ICBT大HR-CTV體積(大于35 cm3)的病例，自適應(yīng)劑量組后裝治療總的HR-CTV D90顯著高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，2組間在膀胱和直腸D2cc方面無顯著性差異。Mazeron等[9]評估了局部晚期宮頸癌同步放化療后行圖像引導(dǎo)的自適應(yīng)近距離放療(IGABT)的治療效果，所有患者在同步放化療后行MRI或CT引導(dǎo)的脈沖劑量率(PDR)后裝治療，結(jié)果顯示IGABT聯(lián)合同步放化療具有良好的局部控制率和較低的治療相關(guān)發(fā)病率，消除了在沒有明顯殘余病變時(shí)的子宮切除術(shù)。Lindegaard等[10]比較了IGABT與NOCECA研究療效的差異，結(jié)果顯示IGABT治療的3年精算局部控制率為91%，IGABT與NOCECA的3年總生存率分別為79%和63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。IGABT比NOCECA中重度晚期并發(fā)癥的發(fā)病率降低了50%(P=0.02)，IGABT可減少并發(fā)癥的發(fā)病率，產(chǎn)生非常高的局部控制率，至少達(dá)同期化療的效果。Van den Bos等[11]分別在兩個(gè)研究中心對IGABT在宮頸癌盆腔陽性淋巴結(jié)(PLNN)的劑量分布特點(diǎn)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示兩個(gè)中心淋巴結(jié)的EQD2分別為2.7 Gy(1.3～6.6 Gy)和7.1 Gy(2.2～36.7 Gy)。這些差異與淋巴結(jié)的位置相對于IGABT的空間劑量分布有關(guān)，還與總劑量的給予和放射生物學(xué)的差異(HDR與PDR)有關(guān)，所以IGABT對個(gè)別盆腔淋巴劑量的貢獻(xiàn)取決于患者和治療相關(guān)的因素，而且有很大的差別。目前關(guān)于IGABT模式下早期到晚期陰道疾病發(fā)展情況報(bào)道較少，Kirchheiner等[12]研究發(fā)現(xiàn)，輕、中、重度陰道發(fā)病率精算概率分別為89%，29%和3.6%，輕度和中度陰道癥狀仍明顯，其中大部分在6個(gè)月以內(nèi)發(fā)生，狹窄是最常見的，其次是陰道干燥，陰道出血和黏膜炎最少見，大多是輕度的。提示IGABT治療模式下，嚴(yán)重陰道疾病的發(fā)病率明顯低于早期報(bào)道，但是輕度至中度陰道疾病的發(fā)病率仍明顯，需要進(jìn)一步的關(guān)注。

4 三維后裝的計(jì)劃評估及劑量優(yōu)化

Jürgenliemk-Schulz等[13]比較了不同治療中心以MRI為基礎(chǔ)的近距離放療計(jì)劃方法，2例典型的晚期宮頸癌患者，1例腫瘤體積局限，1例腫瘤體積廣泛，在一個(gè)工作間，6個(gè)治療中心均為每一位患者制定相同標(biāo)準(zhǔn)的治療計(jì)劃和MRI為基礎(chǔ)的自適應(yīng)治療方案，優(yōu)化方案基于不同的治療方法(HDR、PDR)和既定協(xié)議，結(jié)果顯示后裝模式、駐留時(shí)間、A點(diǎn)劑量曲線、HR-CTV的DVH參數(shù)、危及器官的D2cc等在各機(jī)構(gòu)間的計(jì)劃上變化很大。在許多情況下，違反了劑量體積約束，經(jīng)過優(yōu)化后，不同中心的劑量分布、DVH參數(shù)具有更大可比性，在腫瘤體積局限的計(jì)劃中，所有中心均可使HR-CTV的處方劑量達(dá)標(biāo)，而在腫瘤體積廣泛的患者中則不能達(dá)標(biāo)，除非增加插值針數(shù)。該研究表明，當(dāng)使用統(tǒng)一的處方協(xié)議進(jìn)行基于三維圖像的計(jì)劃優(yōu)化后，靶區(qū)覆蓋和危及器官劑量在基于不同傳統(tǒng)治療模式之間的差異不大。Ren等[14]評價(jià)兩個(gè)用于近距離放療(BT)計(jì)劃優(yōu)化的方法，即尼爾德-米德單向法(NMS) 和模擬退火法(SA)，結(jié)果顯示SA效果優(yōu)于NMS，因?yàn)镾A可以優(yōu)化一定范圍內(nèi)初始的停留時(shí)間，危及器官的D2cc相對更低，減少了串聯(lián)的駐留時(shí)間，而且停留時(shí)間的變化更小。圖形優(yōu)化是比較植入物的幾何形狀和劑量點(diǎn)的歸一化的優(yōu)化技術(shù)，Anbumani等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)，圖形優(yōu)化法與其他方法比較，正常組織并發(fā)癥的平均概率對膀胱和直腸而言分別是0.325 2和0.312 6(P=0.000 1)，圖形優(yōu)化法可以最大限度地保護(hù)正常組織，降低放療的毒副作用，建議將其作為宮頸癌插植治療計(jì)劃的選擇方法，并提出了實(shí)施兩個(gè)自行設(shè)計(jì)的計(jì)劃評價(jià)模塊：Brachy-TCP和Brachy-NTCP。通過任何插植后裝治療計(jì)劃的DVH計(jì)算出TCP和NTCP，在10例宮頸癌患者基于生物等效均勻劑量(BEEUD)，該計(jì)算模塊被用來估計(jì)腫瘤控制和正常組織并發(fā)癥的概率，用臨床隨訪予以評估和評分，結(jié)果評分均與TCP/NTCP估計(jì)相關(guān)，故基于形式主義的BEEUD可有效地預(yù)測并發(fā)癥和疾病控制率[16]。

5 膀胱充盈度對劑量的影響

近幾年關(guān)于三維后裝中膀胱充盈度對劑量影響的研究甚少。Ju等[17]通過研究探討膀胱膨脹情況對基于“A”點(diǎn)的腔內(nèi)放療(AICBT)和三維適形腔內(nèi)放療(3D-ICBT)計(jì)劃的影響。10例患者均行2次CT掃描以評價(jià)膀胱膨脹效果。CT分別掃描空虛、充盈的膀胱。每個(gè)圖像上勾畫出CTV、膀胱、直腸和小腸。制定AICBT和3D-ICBT計(jì)劃，比較了不同的計(jì)劃技術(shù)相對于CTV和危及器官的劑量特性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膀胱膨脹后，膀胱和小腸的幾何形狀改變了，而且膀胱和小腸的平均劑量(D50)明顯下降，而CTV和直腸的變化較小，可以接受。在AICBT計(jì)劃中，膀胱和小腸的平均D2cc和D1cc均有明顯的變化，而在3D-ICBT計(jì)劃中沒有發(fā)現(xiàn)變化。無論是AICBT或3D-ICBT計(jì)劃，CTV或直腸均沒有顯著的劑量變化，膀胱膨脹對于3D-ICBT劑量學(xué)變化的影響小于對AICBT的影響。

6 放射源的對比研究

英國Palmer等[18]比較了鈷-60和Ir-192源在宮頸癌的高劑量率(HDR)三維后裝計(jì)劃劑量學(xué)之間的差異。8例宮頸癌患者使用Co-60、Ir-192源均制定了放療計(jì)劃，使用CT成像，在兩種情況下進(jìn)行比較，一是相同的駐留點(diǎn)和停留時(shí)間、A點(diǎn)處方量，二是優(yōu)化源駐留、HR-CTV的處方量，對DVH(靶區(qū)和危及器官)、ICRU參考點(diǎn)、劑量分布進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用Co-60源和Ir-192源在三維劑量學(xué)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，相同的“A”點(diǎn)劑量和相同的后裝模式，特別是直腸的D2cc增加了3.3%。當(dāng)HR-CTV的處方使用駐留時(shí)間優(yōu)化時(shí)該參數(shù)無顯著差異。兩種同位素在D90上差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)優(yōu)化計(jì)劃時(shí)，Co-60計(jì)劃相比于Ir-192計(jì)劃提供一貫較高的V150%(P=0.03)和V400%(P<0.01)，物理源特性的差異被幾何效應(yīng)淹沒，所以Co-60可以用作宮頸癌HDR后裝治療的一種有效替代。

7 腫瘤復(fù)發(fā)后的再程后裝放療

葉偉軍等[19]研究了盆腔插植三維后裝放療在復(fù)發(fā)性宮頸癌中的價(jià)值，選擇25例盆腔復(fù)發(fā)宮頸癌患者行插植三維后裝放療為實(shí)驗(yàn)組,同期行常規(guī)后裝放療的25例盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌患者作為對照,比較2組的近期療效及并發(fā)癥，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組CR 20例，PR 5例，對照組CR 10例，PR 7例，SD 4例，PD 4例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)5例陰道直腸瘺，1例3級腸炎；對照組出現(xiàn)4例陰道直腸瘺，1例3級腸炎，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，盆腔插植三維后裝治療復(fù)發(fā)性宮頸癌近期療效滿意，毒副反應(yīng)可耐受。Agnieszka等[20]研究了20例局部復(fù)發(fā)性宮頸癌和陰道癌的再程放療，結(jié)果顯示3年總生存率(OS)為68%，3年無病生存率(DFS)為42%，3年局部控制率為45%，9例接受三維后裝治療的患者，其直腸的中位累積D2cc為94.4 Gy(67.1～118.8 Gy)，膀胱的中位累積D2cc為99.3 Gy(70.4～122.3 Gy)，3例(15%)患者出現(xiàn)3級晚期毒性反應(yīng)，初次放療和再程放療間隔小于12個(gè)月及腫瘤直徑大于3 cm是影響預(yù)后的重要因素。由此可見，高劑量率后裝治療是復(fù)發(fā)性宮頸癌的有價(jià)值的治療方法，中位累積D2cc大約100 Gy對直腸和膀胱是相對安全的，初次放療和再程放療更長的間隔時(shí)間和更小的腫瘤體積是良好的預(yù)后因素。

8 結(jié) 語

后裝治療是宮頸癌放射治療的重要方式，近幾年開展的圖像引導(dǎo)三維后裝技術(shù)可進(jìn)一步提高了宮頸癌的放療療效。在操作過程中需嚴(yán)格遵循GEC-ESTRO推薦的圖像采集技術(shù)要求、靶區(qū)勾畫原則、劑量優(yōu)化原則、危及器官劑量限制等規(guī)定，注意權(quán)衡腫瘤靶區(qū)有效劑量的覆蓋與周圍危及器官的保護(hù)之間的關(guān)系。圖像引導(dǎo)的自適應(yīng)三維后裝治療雖然增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增加了醫(yī)務(wù)工作者的工作量，但是提高了療效、減少了不良反應(yīng)，從長遠(yuǎn)來看是值得推崇的治療技術(shù)。

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陳萍，E-mail：zlk_cp@163.com

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