食管胃底靜脈曲張出血預(yù)防性使用抗菌藥物研究進(jìn)展

陳 佳 綜述，梅浙川審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010)

·綜 述·

食管胃底靜脈曲張出血預(yù)防性使用抗菌藥物研究進(jìn)展

陳 佳 綜述，梅浙川△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010)

肝硬化；出血;食管和胃靜脈曲張；抗菌藥物預(yù)防

食管胃底靜脈曲張出血(esophageal gastric variceal bleeding，EGVB)是肝硬化最常見的并發(fā)癥，其在肝硬化患者中的發(fā)生率為每年10%～20%[1]。出血后的患者仍有較高的再出血及死亡風(fēng)險，據(jù)報道再出血發(fā)生率為60%，首次出血事件后1～2年的病死率為30%[2]。由于更為有效的內(nèi)鏡及藥物的運用已使得靜脈曲張出血引起的6周病死率由1981年Graham等報道的42%下降至現(xiàn)在的20%[3]。有研究指出，靜脈曲張出血的患者預(yù)防性使用抗菌藥物可以減少早期再出血的風(fēng)險而增加存活率[4-5]。

1 預(yù)防性使用抗菌藥物的相關(guān)研究及指南

1999年Bernard等[6]對肝硬化消化道出血早期預(yù)防性使用抗菌藥物4～10 d的患者行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用抗菌藥物可降低感染率及增加短期存活率。2010年Chavez-Tapia等[7]得到了同樣的結(jié)果。2011年Chavez-Tapia等[8]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化消化道出血患者預(yù)防性使用抗菌藥物組與對照組比較：病死率(RR=0.79，95%CI： 0.63～0.98)，由細(xì)菌感染引起的病死率(RR=0.43，95%CI：0.19～0.97)，細(xì)菌感染率(RR=0.35，95%CI：0.26～0.47),再出血率(RR=0.53，95%CI：0.38～0.74)，進(jìn)而得出結(jié)論預(yù)防性使用抗菌藥物可顯著減少細(xì)菌感染，減少全因病死率、細(xì)菌感染引起的病死率、再出血事件。2007年美國肝硬化食管靜脈曲張破裂出血處理指南[9]、我國2008年肝硬化門靜脈高壓食管靜脈曲張出血的防治共識[10]，以及2010年意大利de Franchis等[11]共識均將肝硬化靜脈曲張出血預(yù)防性使用抗菌藥物作為1級推薦。

2 預(yù)防性使用抗菌藥物降低肝硬化靜脈曲張出血的機(jī)制

肝硬化消化道出血后發(fā)生感染的概率更高[12]，且感染以革蘭陰性菌最常見。細(xì)菌釋放內(nèi)毒素入血，內(nèi)毒素可刺激肝內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶過度表達(dá)，從而產(chǎn)生大量NO，同時內(nèi)毒素血癥可直接或間接通過激活枯否細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，釋放白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、腫瘤壞死因子(TNF-ɑ)等誘發(fā)產(chǎn)生大量的NO，NO具有使血管平滑肌松弛，擴(kuò)張動靜脈的作用[13]。革蘭陽性菌也可通過肽聚糖或脂肽引起巨噬細(xì)胞等釋放IL-1、IL-6、TNF-ɑ[14]。另有研究指出，NO擴(kuò)張內(nèi)臟動脈(腸系膜動脈)的作用顯著強(qiáng)于內(nèi)臟靜脈(門靜脈)，從而增加了門脈血流量參與了高動力循環(huán)[15]。Goulis等[16]認(rèn)為感染可通過增加肝竇內(nèi)壓力及改變止血過程而促使出血發(fā)生。首先，內(nèi)毒素通過誘導(dǎo)內(nèi)皮素及可能引起血管收縮的環(huán)氧合酶產(chǎn)物增加肝內(nèi)抵抗，使得門脈壓力增加。其次，內(nèi)皮素可使肝星狀細(xì)胞收縮引起肝內(nèi)阻力增加。再次，內(nèi)毒素可刺激內(nèi)皮NO的產(chǎn)生，導(dǎo)致血小板異常聚集及止血失敗[17]。最后，細(xì)菌感染可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放肝素樣物質(zhì)。有實驗發(fā)現(xiàn)在肝硬化感染的患者中測得肝素樣物質(zhì)大量增加，而當(dāng)感染解除后又可恢復(fù)正常[16]。以上因素及肝硬化后，肝臟本身對上述物質(zhì)的清除能力下降、組織纖溶酶原激活物增加，使得凝血功能進(jìn)一步受損[14]。所以可通過使用抗菌藥物減少細(xì)菌感染，降低再出血風(fēng)險。

3 目前預(yù)防性使用抗菌藥物仍存在的問題

3.1 是否每個患者均需預(yù)防性使用抗菌藥物 美國指南推薦肝硬化消化道出血的每個患者均需使用。但La Mura等[18]提出因為既往多篇薈萃分析均未對肝功能進(jìn)行評估，可能存在一部分患者預(yù)防使用抗菌藥物可降低再出血風(fēng)險，而另一些患者不能由此獲益。Cirera等[19]研究表明腸道細(xì)菌移位主要與肝功能有關(guān)，Child C級患者中發(fā)生率為30%，Child B級8%，Child A級3%，而腸道細(xì)菌移位為肝硬化患者感染的重要來源。可能存在肝功能情況不同，預(yù)防性使用抗菌藥物的效果不同的情況，但目前仍缺乏對肝功能分級后的多中心隨機(jī)對照研究或薈萃分析可以回答此問題。

3.2 預(yù)防性使用抗菌藥物種類的選擇 目前各大指南都推薦首選喹諾酮類，也可選擇頭孢類抗菌藥物。但隨著喹諾酮在肝硬化患者中的廣泛運用，目前耐藥情況如何？一項長達(dá)3年的肝硬化患者細(xì)菌感染流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：自發(fā)性腹膜炎是最常見的感染，長期服用諾氟沙星但卻發(fā)生自發(fā)性腹膜炎的患者，培養(yǎng)出對喹諾酮耐藥的革蘭陰性菌的比例為50%，而未長期預(yù)防用藥的患者培養(yǎng)出對喹諾酮耐藥的細(xì)菌的比例為16%[20]。幸運的是，這些對喹諾酮耐藥的細(xì)菌對3代頭孢比較敏感。并發(fā)現(xiàn)由革蘭陽性菌引起的感染逐漸增多。最近一項法國肝硬化患者預(yù)防性使用抗菌藥物的全國調(diào)查也發(fā)現(xiàn)：消化道出血預(yù)防性使用喹諾酮的占48.2%，3代頭孢27.7%，阿莫西林克拉維酸22.2%[21]。但目前預(yù)防性使用抗菌藥物最主要問題為細(xì)菌對喹諾酮耐藥。那目前應(yīng)該如何選擇抗菌藥物呢？Fernndez等[22]進(jìn)行的一項關(guān)于失代償性肝硬化患者消化道出血預(yù)防性使用抗菌藥物的隨機(jī)對照試驗，比較了諾氟沙星與頭孢曲松的效果，發(fā)現(xiàn)感染在諾氟沙星組與頭孢曲松組發(fā)生概率為(26.0%vs. 11.0%，P=0.03)，頭孢曲松的效果優(yōu)于諾氟沙星。2013年Wu等[23]比較了頭孢唑林與頭孢曲松的效果，發(fā)現(xiàn)兩種抗菌藥物在預(yù)防感染方面，在肝功能Child A級的患者中無明顯差異(93.1%vs. 90.9%,P=0.641)，但在Child B及Child C級的患者中有選擇頭孢曲松的重要趨勢(77.8%vs. 87.5%,P=0.072)；Child B及Child C級的患者使用頭孢唑林再出血率高于頭孢曲松(66.7%vs. 25.0%,P=0.011)，但在Child A級中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(32.0%vs. 40.9%,P=0.376)。故指出：在Child B及Child C級的患者中使用頭孢曲松較頭孢唑林能更有效的降低感染及再出血率，但在Child A級患者中無明顯差異。另外，Vlachogiannakos等[24-25]證明口服不吸收的抗菌藥物利福昔明可降低門脈壓力，降低再出血率。但目前尚無薈萃分析比較各類抗菌藥物的效果。隨著預(yù)防性抗菌藥物的廣泛使用，肝硬化患者細(xì)菌感染的類型也發(fā)生著變化。肝功能情況不同，既往使用抗菌藥物的病史不同，均會影響預(yù)防性使用抗菌藥物的效果。Chavez-Tapia等[8]指出，除非有新的證據(jù)指向一種特殊的抗菌藥物，否則抗菌藥物的選擇需根據(jù)患者的特點及特定的條件如可用性、耐藥性、費用等綜合考慮。

3.3 預(yù)防性使用抗菌藥物的時間 目前預(yù)防性使用抗菌藥物的推薦意見均為消化道出血后短期使用，美國指南明確指出最長7 d。Vlachoqiannakos 等[26]對肝硬化上消化道出血患者進(jìn)行長期隨訪，隨訪終點為最后一次隨訪、死亡、行肝臟移植。發(fā)現(xiàn)發(fā)生感染的患者6周內(nèi)病死率更高(P<0.01)。而存活時間大于6周的患者，病死率與之前是否發(fā)生感染無關(guān)，年齡及Child-Pugh分值是其預(yù)測因子。并得出結(jié)論：細(xì)菌感染與出血控制失敗及早期病死率有關(guān)，但不影響患者的最終結(jié)局。但是，最近Vlachogiannakos等[25]研究利福昔明在肝硬化患者中長期使用的效果。該試驗隨訪終點為：服藥5年，死亡或肝臟移植，共有23名患者納入實驗組，與對照組相比，長期服用利福昔明可以減少靜脈曲張出血的風(fēng)險(35%vs. 59.5%,P=0.011)。利福昔明為利福霉素的衍生物，口服后基本不吸收(吸收入血的比例小于0.4%)，腸道內(nèi)藥物濃度高，且為廣譜抗菌藥物，對革蘭陽性、陰性的需氧及厭氧菌均有高的抗菌活性。全身不良反應(yīng)少，且有研究指出未發(fā)現(xiàn)利福昔明引起細(xì)菌耐藥[27]。該文章為口服不吸收抗菌藥物在終末期肝硬化患者的長期使用提供了有利證明，但該文章所有研究對象均為Child分級B或C級且有腹水的患者，最終僅有23名患者納入實驗組，樣本量相對較少，且長期使用利福昔明是否會造成腸道細(xì)菌微生態(tài)失衡，導(dǎo)致真菌感染、細(xì)菌耐藥，在何種肝功能情況下使用更有利等問題均需進(jìn)一步實驗研究。肝硬化靜脈曲張出血可短期預(yù)防性使用抗菌藥物，而長期使用口服不吸收抗菌藥物是否可像非選擇性β受體阻滯劑一樣成為靜脈曲張患者的預(yù)防性用藥，有待日后試驗進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 語

肝硬化靜脈曲張出血，可通過預(yù)防性使用抗菌藥物，減少感染概率，降低再出血率及病死率，但目前在具體使用中仍有很多問題需進(jìn)一步細(xì)化以助臨床實施，特別是肝功能對預(yù)防性使用抗菌藥物的影響。因為抗菌藥物長期使用可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，且有研究表明使用抗菌藥物不能改變肝硬化患者的最終結(jié)局，故目前不推薦長期使用抗菌藥物。但肝硬化患者易發(fā)生腸道細(xì)菌移位、感染，加重門脈高壓，引起出血、腹水，誘發(fā)肝性腦病等多種肝硬化并發(fā)癥。肝硬化患者長期口服不吸收抗菌藥物利福昔明的文章，讓長期使用抗菌藥物成為可能，此觀點期待多中心大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實。

[1]Garcia-Tsao G,Bosch J.Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis[J].N Engl J Med,2010,362(9):823-832.

[2]García-Pagán JC,Bosch J.Prevention of variceal rebleeding[J].Lancet,2003,361(9376):2245.

[3]O′Brien J,Triantos C,Burroughs AK.Management of varices in patients with cirrhosis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2013,10(7):402-412.

[4]Hou MC,Lin HC,Liu TT,et al.Antibiotic prophylaxis after endoscopic therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage:a randomized trial[J].Hepatology,2004,39(3):746-753.

[5]Jun CH,Park CH,Lee WS,et al.Antibiotic prophylaxis using third Generation cephalosporins can reduce the risk of early rebleeding in the first acute gastroesophageal variceal hemorrhage:a prospective randomized study[J].J Korean Med Sci,2006,21(5):883-890.

[6]Bernard B,Grangé JD,Khac EN,et al.Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding:a meta-analysis[J].Hepatology,1999,29(6):1655-1661.

[7]Chavez-Tapia NC,Barrientos-Gutierrez T,Tellez-Avila FI,et al.Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding[J].Cochrane Database Syst Rev,2010(9):CD002907.

[8]Chavez-Tapia NC,Barrientos-Gutierrez T,Tellez-Avila F,et al.Meta-analysis:antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding-an updated Cochrane review[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,34(5):509-518.

[9]Garcia-Tsao G,Sanyal AJ,Grace ND,et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis[J].Am J Gastroenterol,2007,102(9):2086-2102.

[10]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)鏡學(xué)分會．肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(2008,杭州)[J]．內(nèi)科理論與實踐，2009，4(2)：152-158．

[11]de Franchis R,Baveno V Faculty.Revising consensus in portal hypertension:report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension[J].J Hepatol,2010,53(4):762-768.

[12]Bernard B,Cadranel JF,Valla D,et al.Prognostic significance of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients:a prospective study[J].Gastroenterology,1995,108(6):1828-1834.

[13]張丕利，梁擴(kuò)寰，尹朝禮，等．肝硬化患者血中一氧化氮水平及其產(chǎn)生機(jī)制研究[J]．中華內(nèi)科雜志，1997，36(1)：26-28．

[14]Wong F,Bernardi M,Balk R,et al.Sepsis in cirrhosis:report on the 7th meeting of the International Ascites Club[J].Gut,2005,54(5):718-725.

[15]余慶．一氧化氮與肝硬化門脈高壓癥[J]．國外醫(yī)學(xué)：外科學(xué)分冊，1995，16(3)：135-137．

[16]Goulis J,Patch D,Burroughs AK.Bacterial infection in the pathogenesis of variceal bleeding[J].Lancet,1999,353(9147):139-142.

[17]Vivas S,Rodriguez M,Palacio MA,et al.Presence of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients is independently associated with early mortality and failure to control bleeding[J].Dig Dis Sci,2001,46(12):2752-2757.

[18]La Mura V,Garcia Pagan JC.Antibiotic prophylaxis during bleeding for portal hypertension[J].Aliment Pharmacol Ther，2011,34(8):1032-1033.

[19]Cirera I,Bauer TM,Navasa M,et al.Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis[J].J Hepatol,2001,34(1):32-37.

[20]Fernández J,Navasa M,Gómez J,et al.Bacterial infections in cirrhosis:epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis[J].Hepatology,2002,35(1):140-148.

[21]Thevenot T,Degand T,Grelat N,et al.A French National survey on the use of antibiotic prophylaxis in cirrhotic patients[J].Liver Int,2013,33(3):389-397.

[22]Fernández J,Ruiz Del Arbol L,Gómez C,et al.Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage[J].Gastroenterology,2006,131(4):1049-1056.

[23]Wu CK,Wang JH,Lee CH,et al.The outcome of prophylactic intravenous cefazolin and ceftriaxone in cirrhotic patients at different clinical stages of disease after endoscopic interventions for acute variceal hemorrhage[J].PLoS One,2013,8(4):e61666.

[24]Vlachogiannakos J,Saveriadis AS,Viazis N,et al.Intestinal decontamination improves liver haemodynamics in patients with alcohol-related decompensated cirrhosis[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,29(9):992-999.

[25]Vlachogiannakos J,Viazis N,Vasianopoulou P,et al.Long-term administration of rifaximin improves the prognosis of patients with decompensated alcoholic cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepatol,2013,28(3):450-455.

[26]Vlachogiannakos J,Sklavos P,Viazis N,et al.Long-term prognosis of cirrhotics with an upper gastrointestinal bleeding episode:does infection play a role?[J].J Gastroenterol Hepatol,2008,23(8 Pt 2):e438-444.

[27]Gerard L,Garey KW,Dupont HL.Rifaximin:a nonabsorbable rifamycin antibiotic for use in nonsystemic gastrointestinal infections[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2005,3(2):201-211.

陳佳(1989-)，在讀碩士，主要從事消化系統(tǒng)疾病診療方面研究?！?/p>

,Tel:13608338519;E-mail：meizhechuan@21cn.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.01.046

R453.2

A

1671-8348(2015)01-0125-03

2014-08-11

2014-10-18)