高血壓左室肥厚機(jī)制的研究進(jìn)展

潘建紅 綜述，王佩顯 審校

(1.天津市南開醫(yī)院心功能科 300100；2.天津市總醫(yī)院心臟科 300052)

·綜 述·

高血壓左室肥厚機(jī)制的研究進(jìn)展

潘建紅 綜述，王佩顯 審校

(1.天津市南開醫(yī)院心功能科 300100；2.天津市總醫(yī)院心臟科 300052)

高血壓；左室肥厚；機(jī)制

目前,高血壓仍然是一個(gè)高發(fā)病率、高病死率的重要公共健康問題，嚴(yán)重威脅著人們的生命和健康。左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是高血壓靶器官損害最重要的特征之一，是心血管事件獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[4]，可顯著增加心源性猝死(SCD)、急性心肌梗死、心力衰竭、室性心律失常等心血管事件的發(fā)生率和病死率，嚴(yán)重影響高血壓的預(yù)后。

1 高血壓LVH概述

流行病學(xué)研究顯示超聲心動(dòng)檢查的LVH患病率全球?yàn)?6%，馬來西亞為24%[5]。中國高血壓患者LVH的發(fā)生率為25%～35%[6]。高血壓LVH的病理改變包括心肌細(xì)胞增大、細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加[7]、心肌內(nèi)冠脈血管中層增厚、心肌間質(zhì)和血管周圍膠原纖維堆積引起異常纖維化。心肌纖維化是LVH發(fā)展中一個(gè)關(guān)鍵部分，心肌肥厚和纖維化可以損害心臟功能，首先是心肌硬度增加、順應(yīng)性下降、舒張功能不全，隨著疾病進(jìn)展還可出現(xiàn)左室擴(kuò)張、收縮功能不全，最終導(dǎo)致心力衰竭[8]。LVH是高血壓通往心衰道路上的重要一步，超質(zhì)量的左室質(zhì)量每增加1%，心衰就增加1%。LVH引起心臟結(jié)構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)、電生理特性的改變還容易引起房顫、室性心律失常和SCD。LVH的存在使心血管事件的發(fā)生率增高2～4倍[9]。

2 LVH的分類

2.1 向心性肥厚、離心性肥厚與向心性重塑 根據(jù)超聲測量相對(duì)室壁厚度(左室壁厚度與舒張期內(nèi)徑之比)LVH可分為向心性肥厚、離心性肥厚和向心性重塑。相對(duì)室壁厚度增加稱為向心性肥厚，相對(duì)室壁厚度無增加稱為離心性肥厚，相對(duì)室壁厚度增加而左室質(zhì)量不增加稱為向心性重塑。高血壓患者可以是這三者中任一類型。

2.2 生理性肥厚與病理性肥厚 LVH是心肌減小室壁壓力、保持正常心臟泵功能的一種代償機(jī)制，是對(duì)各種生理和病理刺激的適應(yīng)性反應(yīng)。生理性肥厚是對(duì)短暫的血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)性反應(yīng)，如有氧訓(xùn)練、妊娠。這些生理情況激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt信號(hào)通路刺激心肌細(xì)胞生長，而無細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積或心肌細(xì)胞凋亡，而長期持續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷引起病理性肥厚，左室心肌重量異常增加[7]，如高血壓。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-活化T細(xì)胞核因子(calcineurin-NFAT)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路是病理性肥厚的中央調(diào)節(jié)器。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)在MAPK信號(hào)通路中起主要作用。

3 高血壓LVH的機(jī)制

隨著高血壓臨床流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制研究地深入，越來越多的證據(jù)表明，血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷不是引起LVH的惟一因素。對(duì)多種族大規(guī)模人群的MESA研究證明LVH可先于高血壓出現(xiàn)[10]，許多抗高血壓藥物能夠降低血壓，但不能改善LVH[11]，這說明LVH還受其他因素影響，其發(fā)病機(jī)制是多因素的，除了血流動(dòng)力學(xué)這個(gè)最主要因素，非血流動(dòng)力學(xué)因素在LVH 的發(fā)展過程中也起著重要作用。

3.1 血流動(dòng)力學(xué)因素——壓力超負(fù)荷和(或)容量超負(fù)荷 血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷通過機(jī)械拉伸的直接作用及激活神經(jīng)體液因子的間接作用引起LVH[12]。根據(jù)Laplace′s定律，室壁應(yīng)力與壓力和心室大小呈正比，與室壁厚度呈反比。高血壓時(shí)左室壁反應(yīng)性增厚使室壁應(yīng)力保持正常。機(jī)械拉伸能激活L型Ca2+通道、Na+通道和 Na+/H+交換，滅活K+通道。肌膜離子通道功能的改變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)離子濃度變化，成為激活MAPK的最初刺激。MAPK家族包括ERK、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38激酶，它們是心肌細(xì)胞肥厚信號(hào)的傳遞物，誘導(dǎo)基因表達(dá)改變，最終導(dǎo)致LVH。壓力超負(fù)荷時(shí)肌節(jié)平行性增長，室壁增厚而心室容量保持正常為向心性肥厚；容量超負(fù)荷時(shí)肌節(jié)串聯(lián)式增長，室壁增厚伴心室擴(kuò)張為離心性肥厚。血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷也能刺激心肌細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)體液因子如血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內(nèi)皮素1、生長因子和細(xì)胞因子在局部釋放，它們與特定的細(xì)胞膜受體結(jié)合，激活相應(yīng)的信號(hào)通路，間接引起LVH。

3.2 非血流動(dòng)力學(xué)因素 神經(jīng)體液等非血流動(dòng)力學(xué)因素通過與G蛋白耦聯(lián)的膜受體結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路位于細(xì)胞質(zhì)的信號(hào)效應(yīng)器激活多種轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合改變基因表達(dá)，激活胚胎基因，如β-肌球蛋白重鏈(β-MHC)、骨骼肌α-肌動(dòng)蛋白、心房利鈉因子(ANF)基因表達(dá)上調(diào)[13]，而α-肌球蛋白重鏈、肌漿網(wǎng)鈣ATP酶基因表達(dá)下調(diào)，引起心臟肥厚性生長。遺傳因素也對(duì)LVH的發(fā)生起重要作用。

3.2.1 神經(jīng)體液因素 影響高血壓LVH的神經(jīng)體液因素主要有以下幾種:(1)兒茶酚胺和交感神經(jīng)系統(tǒng)。很多研究已經(jīng)證實(shí)兒茶酚胺是心肌肥厚的主要刺激因素之一。心肌細(xì)胞表達(dá)β和α1腎上腺素能受體。交感神經(jīng)系統(tǒng)主要通過激活β和α1受體引起心肌肥厚，β受體受刺激后通過與其耦聯(lián)的G蛋白激活p38-MPAK通路，啟動(dòng)心肌肥厚，α1受體激活后通過其耦聯(lián)的G蛋白激活PKC、calcineurin-NFAT通路引起心肌肥厚。腎上腺素能受體激動(dòng)劑還能刺激非心肌細(xì)胞——心臟成纖維細(xì)胞釋放生長因子、內(nèi)皮素-1，以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)移生長因子β1(TGF-β1)等細(xì)胞因子參與心肌肥厚的形成。(2)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)。RAS系統(tǒng)主要通過AngⅡ發(fā)揮作用，使血壓升高、室壁應(yīng)力增加，引起LVH。Ang Ⅱ的1型(AT1)受體位于全身靶細(xì)胞的細(xì)胞膜，Ang Ⅱ主要通過與G蛋白耦聯(lián)的AT1受體結(jié)合發(fā)揮對(duì)外周血管縮血管、增加醛固酮釋放引起水、鈉潴留、增加交感神經(jīng)末端釋放去甲腎上腺素的作用使血壓升高[14]。醛固酮還使心肌膠原蛋白增加，導(dǎo)致心室組織的間質(zhì)纖維化。此外，Ang Ⅱ還有促進(jìn)炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、膠原合成、刺激心臟成纖維細(xì)胞的作用及對(duì)心肌細(xì)胞的直接作用，也對(duì)LVH起一定作用。(3)胰島素。胰島素與細(xì)胞表面胰島素受體結(jié)合后激活一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，而PI3K-Akt和MAPK通路是這個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的兩個(gè)主要通路，參與細(xì)胞生長、分化、心肌肥厚的形成。胰島素還可誘導(dǎo)AT1受體過度表達(dá)、增加Ang Ⅱ的生物學(xué)效應(yīng)及激活交感神經(jīng)系統(tǒng)引起心肌肥厚。(4)內(nèi)皮素-1。內(nèi)皮素-1是G蛋白耦聯(lián)的神經(jīng)激素。內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞是心臟內(nèi)皮素-1的可能來源。內(nèi)皮素-1通過收縮血管、激活PKC和MAPK信號(hào)通路、激活心臟NADPH氧化酶促進(jìn)氧化應(yīng)激引起心肌肥厚[15]。

3.2.2 氧化應(yīng)激 高血壓、AngⅡ、內(nèi)皮素-1、高膽固醇血癥、炎癥均能引發(fā)心臟的氧化應(yīng)激，使心肌細(xì)胞內(nèi)ROS增加。ROS激活下游氧化還原敏感信號(hào)通路p38-MAPK、NF-κB、calcineurin-NFAT，還可與Ca2+相互調(diào)節(jié)使啟動(dòng)信號(hào)持續(xù)放大，引起心肌肥厚[16-17]。氧化還原的不平衡使心血管系統(tǒng)NO的生物利用度下降，打破肥厚與抗肥厚因素的平衡，引發(fā)心肌重塑。氧化應(yīng)激還可促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙、高血壓進(jìn)展。有研究報(bào)道肝生長因子通過清除活性氧、降低超氧陰離子水平等抗氧化作用使自發(fā)性高血壓大鼠血壓降低、LVH改善[18]。

3.2.3 炎癥 有研究發(fā)現(xiàn)，心肌炎癥改變對(duì)加重LVH起重要作用。炎癥過程可產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和生長因子，引起心肌肥厚。如T淋巴細(xì)胞的激活增加炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-1合成，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量IL-6，IL-6與糖蛋白130膜受體相互作用，通過兩面神激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)通路誘導(dǎo)心肌肥厚。TNF-α還可增加AngⅡ介導(dǎo)的心血管作用，促進(jìn)心肌肥厚。淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面的跨膜蛋白CD40L與其受體相互作用引起的炎癥反應(yīng)可激活NF-κB通路，引起心肌肥厚。炎癥也可以引起氧化應(yīng)激，促進(jìn)心肌肥厚，氧化應(yīng)激也可促進(jìn)炎癥過程。

3.2.4 細(xì)胞因子與生長因子 與高血壓 LVH相關(guān)的細(xì)胞因子與生長因子主要有以下幾種:(1)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。FGF家族由23種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、分化、生存的蛋白質(zhì)組成。FGF2和FGF23都能引起病理性心肌肥厚，但與FGF受體結(jié)合后激活的下游信號(hào)通路不同，F(xiàn)GF2激活MAPK通路誘導(dǎo)下游促肥厚靶基因表達(dá)改變，引起LVH，而FGF23激活calcineurin-NFAT這個(gè)典型的病理性LVH信號(hào)通路引起肥厚。(2)TNF-α。TNF-α是一種多功能的細(xì)胞因子，在炎癥、細(xì)胞生存、增殖、分化及凋亡等病理生理過程中發(fā)揮重要作用。TNF-α激活p38-MAPK通路，進(jìn)而激活NF-κB和肥厚性基因，導(dǎo)致心肌肥厚。TNF-α還通過NADPH氧化酶使ROS增加，激活 MAPK等信號(hào)通路誘導(dǎo)心肌肥厚。TNF-α還可以增加AT1受體的表達(dá)，增加AngⅡ?qū)Π衅鞴僮饔?，促進(jìn)心肌肥厚。(3)TGF-β1。TGF-β1與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體結(jié)合，激活絲氨酸/蘇氨酸激酶使Smad3磷酸化，磷酸化的Smad3與Smad4組成雜低聚物移動(dòng)到細(xì)胞核，與活化轉(zhuǎn)錄因子-2(ATF-2)結(jié)合引起肥厚性基因的過度表達(dá)。(4)心肌營養(yǎng)素-1(CT-1)。CT-1是IL-6家族成員，在機(jī)械壓力增加及暴露于AngⅡ等體液因素時(shí)由心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。CT-1與其受體結(jié)合激活相應(yīng)信號(hào)通路，引起心肌細(xì)胞增大。醛固酮也可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞表達(dá)CT-1，在醛固酮引起的心肌肥厚中起重要作用，有研究顯示醛固酮不能使缺乏CT-1的鼠產(chǎn)生心肌肥厚[19]。CT-1還可以直接刺激心臟成纖維細(xì)胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白合成。此外，胰島素樣生長因子-Ⅰ刺激PI3K-Akt通路參與參與心肌肥厚的形成，生長分化因子15(GDF-15)水平也與高血壓LVH相關(guān)[6]。

3.2.5 遺傳因素 高血壓引起LVH存在很大的個(gè)體差異，但僅1/2～2/3能用壓力負(fù)荷、合并的內(nèi)科疾病、基礎(chǔ)的神經(jīng)激素環(huán)境等臨床和血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)性解釋，研究表明左室質(zhì)量還受遺傳因素影響[1，20]。除血壓因素外，LVH的個(gè)體差異60%是由遺傳因素引起的[4]，某些遺傳易感的患者血壓輕度增高就出現(xiàn)LVH[21]。對(duì)遺傳因素的研究仍處于早期階段，現(xiàn)在已進(jìn)行了不同人群的全基因組連鎖和關(guān)聯(lián)研究，其目的是確定左室質(zhì)量的影響基因。TNF-α誘導(dǎo)蛋白3(TNFAIP3)的基因變異與高血壓LVH有關(guān)。具有rs5029939G等位基因的患者室間隔厚度、左室后壁厚度、相對(duì)室壁厚度、左室質(zhì)量指數(shù)均比CC等位基因患者低[4]。內(nèi)皮素NO合酶基因E298D變異也與高血壓LVH相關(guān)。

此外，高血壓LVH還受許多因素的影響，如性別、年齡、種族、肥胖等。男性、絕經(jīng)期后婦女、低雌激素水平、黑種人、高膽固醇血癥、均有助于LVH的發(fā)展。收縮壓與LVH的關(guān)系比舒張壓更為密切。

綜上所述，LVH是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 LVH發(fā)病機(jī)制的研究對(duì)預(yù)防、早期干預(yù)和治療這個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題、降低心血管疾病的危險(xiǎn)有重要的臨床意義。對(duì)LVH遺傳因素的研究，為識(shí)別高危人群進(jìn)行針對(duì)性的干預(yù)、確定新的治療靶點(diǎn)、促進(jìn)新治療方法的進(jìn)展帶來希望。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.30.041

潘建紅(1975-)，本科，副主任醫(yī)師，主要從事心電學(xué)及心臟超聲工作。

R541

A

1671-8348(2015)30-4292-03

2015-04-08

2015-06-16)