膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的診斷與藥物治療進(jìn)展*

方強(qiáng) 陳志文

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院·全軍泌尿外科研究所, 重慶 400038)

膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的診斷與藥物治療進(jìn)展*

方強(qiáng) 陳志文

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院·全軍泌尿外科研究所, 重慶 400038)

膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)是泌尿外科最常見的疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，發(fā)病率高。目前針對(duì)OAB患者的臨床診斷、疾病進(jìn)展、療效監(jiān)測(cè)，尿動(dòng)力學(xué)檢查以及多種生物標(biāo)志物的研究等都取得了可喜的進(jìn)步。此外，多種OAB治療藥物也在研發(fā)之中。本文對(duì)OAB的診斷方法及治療藥物進(jìn)展做一述評(píng)，以供基礎(chǔ)與臨床研究參閱。

膀胱過(guò)度活動(dòng)癥； 診斷； 治療

執(zhí)行編委兼通訊作者簡(jiǎn)介：陳志文，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍泌尿外科研究所副所長(zhǎng)。精于各類泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤疑難復(fù)雜的手術(shù)，在膀胱癌根治性和擴(kuò)大根治性膀胱全切、異位可控性和正位新膀胱重建術(shù)、復(fù)雜腎癌根治術(shù)、前列腺癌根治術(shù)、睪丸腫瘤和陰莖癌根治清掃術(shù)上有很深造詣。將腹腔鏡微創(chuàng)和機(jī)器人輔助微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用于泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤手術(shù)，90%腫瘤患者實(shí)現(xiàn)了微創(chuàng)化治療；主刀完成根治性膀胱全切和各類尿流改道手術(shù)600余臺(tái)次；主持國(guó)家自然科學(xué)基金課題6項(xiàng)和國(guó)家科技部“973”分課題1項(xiàng)；主持第三軍醫(yī)大學(xué)臨床研究重大專項(xiàng)基金1項(xiàng)。參加2010年國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)，創(chuàng)新了一項(xiàng)膀胱癌外科技術(shù)進(jìn)行前瞻性研究(在NIH注冊(cè))并獲資助。先后在國(guó)際重要核心學(xué)術(shù)雜志Nucleic Acid Research，Carcinogenesis， Biochemical Journal，Cancer Research, Urology, J Urology， Cancer Letters等發(fā)表腫瘤相關(guān)論著21篇，參編專著3部。2008年獲全軍優(yōu)秀中青年科技干部特殊津貼，重慶市學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人后備人選?，F(xiàn)為重慶市抗癌協(xié)會(huì)泌尿生殖專委會(huì)副主任委員，中華泌尿外科學(xué)會(huì)國(guó)際交流委員會(huì)委員，中華泌尿外科學(xué)會(huì)第二屆膀胱癌指南編寫委員會(huì)編委，全軍泌尿?qū)Ｎ瘯?huì)青年委員，腫瘤學(xué)組委員，重慶市泌尿外科微創(chuàng)學(xué)組副組長(zhǎng)，美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)會(huì)員(AACR)，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)高級(jí)會(huì)員(EAU)。Tel:13983602535

國(guó)際尿控協(xié)會(huì)(international continence society，ICS)于2002年正式提出膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(overactive bladder syndrome，OAB)的概念[1]，將其定義為尿急，伴或不伴有急迫性尿失禁，通常伴隨著尿頻和夜尿增多。OAB概念的提出統(tǒng)一了此前學(xué)術(shù)界混亂的概念，方便了醫(yī)患間的溝通，隨之而來(lái)的是臨床診斷和治療行為的逐步規(guī)范和完善[2]。目前，盡管OAB的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但診斷與治療藥物的研制取得了可喜的進(jìn)步。

1 OAB的診斷

1.1 OAB的尿動(dòng)力學(xué)評(píng)估 尿動(dòng)力學(xué)是評(píng)估下尿路癥狀的重要手段。關(guān)于OAB患者是否有必要進(jìn)行尿動(dòng)力學(xué)檢查，目前國(guó)內(nèi)外尚存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為根據(jù)患者的臨床癥狀結(jié)合尿常規(guī)等常規(guī)檢查即可確診，無(wú)需侵入性尿動(dòng)力學(xué)檢查，我國(guó)OAB診治指南也把尿動(dòng)力學(xué)作為OAB患者可選檢查項(xiàng)目之一。國(guó)外也有學(xué)者認(rèn)為有OAB癥狀的女性，尿動(dòng)力學(xué)是必須的檢查[3～5]。因其對(duì)OAB患者的鑒別診斷及制定個(gè)性化治療方案具有指導(dǎo)意義。

1.2 OAB的生物標(biāo)志物 由于OAB為一種排他性診斷，若能找到一種生物標(biāo)志物將會(huì)提高OAB的診治水平。從目前研究來(lái)看，尿液中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(nerve growth factor，NGF)以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived nerve factor，BDNF)有望成為OAB的生物標(biāo)志物。

NGF是神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化與存活所必需的生長(zhǎng)因子。它能夠直接興奮大鼠膀胱的感覺傳入神經(jīng)，在多個(gè)大鼠DO模型中，膀胱組織中內(nèi)內(nèi)源性NGF明顯升高。在有尿急或DO患者的膀胱組織與尿液中，均可檢測(cè)到NGF水平升高，與對(duì)照組相比，OAB患者的尿NGF水平升高近12倍[6]。Liu等研究發(fā)現(xiàn)，OAB患者尤其是在有急迫性尿失禁癥狀的OAB患者尿液中的NGF水平升高。OAB患者尿NGF水平可能還與患者尿急癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。干性O(shè)AB患者與濕性O(shè)AB患者的尿NGF水平均顯著高于對(duì)照組或僅有膀胱感覺過(guò)敏的人群；而濕性O(shè)AB患者的尿NGF水平又顯著高于干性O(shè)AB患者。男性BOO/OAB與BOO/DO患者的尿NGF水平顯著高于BOO/無(wú)OAB人群或?qū)φ战M人群，BOO/OAB患者與BOO/DO患者的尿NGF/肌酐水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在女性患者中，尿NGF/肌酐比值>0.05的比例在SUI患者中為9%，DO患者中為77%，SUI合并DO的患者中為81%，抗壓力性尿失禁術(shù)后新發(fā)DO的患者中為80%[7]，上述研究結(jié)果表明，尿中NFG水平與患者的OAB癥狀相關(guān)。

BDNF是人體內(nèi)數(shù)量最多的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。研究表明，BDNF主要由小中型的肽能神經(jīng)元分泌，也可由非神經(jīng)細(xì)胞分泌，在感覺神經(jīng)生長(zhǎng)及發(fā)揮功能過(guò)程中起重要作用。動(dòng)物研究證實(shí)：阻斷BDNF后有慢性膀胱炎癥的受試小鼠膀胱功能得到改善。而無(wú)論BDNF阻斷與否，均不影響正常動(dòng)物的膀胱排尿反射，提示BDNF對(duì)膀胱功能的影響可能僅限于病理狀態(tài)[8]。Wang等[9]研究表明，對(duì)照組受試者尿液中的BDNF/肌酐比值均較低，而OAB患者尿液中的BDNF/肌酐比值則顯著上升，并且與年齡或尿液取樣時(shí)間無(wú)關(guān)。在3個(gè)月的行為方式調(diào)節(jié)后，OAB患者的BDNF水平下降，但仍高于健康受試者。該研究也進(jìn)行了BDNF作為OAB診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性評(píng)估，提示BDNF有望成為OAB的診斷標(biāo)志物。

2 OAB的治療藥物進(jìn)展

2.1 腎上腺素受體阻滯劑 在體和離體實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)，大腦和脊髓表達(dá)多種腎上腺素受體，并參與排尿控制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，腎上腺素受體阻滯劑萘哌地爾(naftopidil)可以作用于大鼠腰骶干而抑制膀胱過(guò)度活動(dòng)?？挂钟羲幦鸩ㄎ魍∈且环N選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，與M受體親和力很低，因而口干等副作用很小，有望成為治療OAB的新藥。由于嗎啡及其類似物對(duì)排尿反射具有很強(qiáng)的抑制作用，CNS中的阿片受體也是治療OAB的另一潛在靶點(diǎn)。阿片受體的配體曲馬多可以抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，其對(duì)排尿癥狀的作用尚處于臨床前研究階段，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示曲馬多可以抑制腦梗塞引起的大鼠逼尿肌過(guò)度活動(dòng)[10]。

2.2 5-羥色胺再攝取抑制劑 5-羥色胺受體系統(tǒng)與OAB的關(guān)系的研究結(jié)論尚有爭(zhēng)議。使用抗抑郁藥舍曲林(一種選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑)后患者的尿失禁發(fā)生率增高，尤其是老年患者。而臨床上常用的抗抑郁藥氟西汀對(duì)逼尿肌有抑制作用[11]。歐洲一項(xiàng)對(duì)306名OAB患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與安慰劑相比，5-羥色胺再攝取抑制劑度洛西汀可以明顯減少患者排尿次數(shù)，急迫性尿失禁的發(fā)生率，提高生活質(zhì)量評(píng)分[12]，而最新的研究結(jié)果顯示度洛西汀可以明顯改善多發(fā)性硬化患者的OAB癥狀[13]。

2.3 速激肽(tachykinins) 研究表明，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的速激肽在排尿反射調(diào)節(jié)中起重要作用。哺乳動(dòng)物源性的速激肽，如P物質(zhì)，神經(jīng)激肽A(neurokinin A，NKA)，神經(jīng)激肽B，可作為感覺神經(jīng)遞質(zhì)激活特異性受體(NK-1，NK-2)。NK-1受體拮抗劑可以抑制膀胱至脊髓的感覺傳入沖動(dòng)，從而提高排尿的啟動(dòng)閾值卻不影響正常排尿。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究顯示，絕經(jīng)后有急迫性尿失禁的女性服用160mg NK受體拮抗劑aprepitant 8周，治療組患者白天排尿次數(shù)及急迫性尿失禁次數(shù)較安慰劑組均明顯減少。許多新的NK-1受體拮抗劑如casopitant、sanofi-aventis SSR 240600、tanabe A-5538的療效還在進(jìn)行臨床試驗(yàn)[14]。

2.4 痛敏肽/痛敏肽受體系統(tǒng) 研究表明痛敏肽在膀胱初級(jí)傳入神經(jīng)纖維有明顯的抑制作用，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，膀胱內(nèi)給與1 mM痛敏肽對(duì)可疑明顯抑制人的排尿反射。Lazzeri 等[15]將痛敏肽用于治療神經(jīng)源性逼尿肌反射亢進(jìn)患者，膀胱內(nèi)膀胱內(nèi)給與1 mg痛敏肽，連續(xù)10天，患者功能性膀胱容量增大，尿失禁次數(shù)明顯減少，尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯改善。

2.5 3受體激動(dòng)劑 β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑治療OAB是源于人類膀胱組織中的β3-腎上腺素能受體介導(dǎo)了逼尿肌松弛。到目前為止，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的治療OAB的 β3受體激動(dòng)劑有米拉貝隆、利托貝隆和索拉貝隆，尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)的有TRK-380，其中利托貝隆未通過(guò)III期臨床試驗(yàn)，米拉貝隆是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療OAB的β3受體激動(dòng)劑。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，米拉貝隆組的改善程度優(yōu)于托特羅定組或安慰組，且無(wú)口干不良反應(yīng)，在高血壓和泌尿系感染的發(fā)生率方面無(wú)明顯差異。由此可見，β3受體激動(dòng)劑作為治療OAB的一種新藥，效果確切，安全,耐受性較好，具有廣闊的應(yīng)用前景。

3 小結(jié)與展望

由于發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前OAB仍然是根據(jù)患者的癥狀進(jìn)行診斷，治療藥物方面仍然以抗膽堿能藥物為主。隨著神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等新的生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，以米拉貝隆為代表抗OAB新藥的上市，OAB的診斷及治療前景將會(huì)一片光明。

[1]Wein AJ, Rovner ES. Definition and epidemiology of overactive bladder[J]. Urology,2002，60(5 Suppl 1):7-12.

[2]廖利民. 膀胱過(guò)度活動(dòng)癥定義之我見[J]. 現(xiàn)代泌尿外科雜志,2013,18(1):76-77.

[3]Digesu GA, Khullar V, Cardozo L,etal. Overactive bladder symptoms: do we need urodynamics[J]. Neurourol Urodyn,2003,22(2):105-108.

[4]Robinson D,Cardozo L，Overactive bladder: diagnosis and management[J]. Maturitas，2012,71(2):188-193.

[5]蒙明森，方強(qiáng)，樊汝會(huì)，等.女性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的尿動(dòng)力學(xué)對(duì)照研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2012，34(10):956-958.

[6]Bhide AA, Cartwright R, Khullar V,etal. Biomarkers in overactive bladder[J]. Int Urogynecol J,2013,24(7):1065-1072.

[7]Liu HT, Lin H, Kuo HC. Increased serum nerve growth factor levels in patients with overactive bladder syndrome refractory to antimuscarinic therapy[J]. Neurourol Urodyn, 2011,30(8):1525-1529.

[8]Pinto R, Frias B, Allen S,etalSequestration of brain derived nerve factor by intravenous delivery of TrkB-Ig2 reduces bladder overactivity and noxious input in animals with chronic cystitis[J]. Neuroscience,2010,166(3):907-916.

[9]Wang LW, Han XM, Chen CH,etal. Urinary brain-derived neurotrophic factor: a potential biomarker for objective diagnosis of overactive bladder[J]. Int Urol Nephrol, 2014,46(2):341-347.

[10] Zhang F, Mally AD, Ogagan PD,etal. Inhibition of bladder overactivity by a combination of tibial neuromodulation and tramadol treatment in cats[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2012, 302(12):F1576-1582.

[11] Lee KS, Na YG, Dean-McKinney T,etal.Alterations in voiding frequency and cystometry in the clomipramine induced model of endogenous depression and reversal with fluoxetine[J]. J Urol, 2003,170(5):2067-2071.

[12] Steers WD, Herschorn S, Kreder KJ,etal. Duloxetine OAB Study Group. Duloxetine compared with placebo for treating women with symptoms of overactive bladder[J]. BJU Int, 2007,100(2):337-345.

[13] Di Rezze S, Frasca V, Inghilleri M,etal. Duloxetine for the treatment of overactive bladder syndrome in multiple sclerosis: a pilot study[J]. Clin Neuropharmacol, 2012,35(5):231-234.

[14] Andersson KE. Prospective pharmacologic therapies for the overactive bladder[J]. Ther Adv Urol, 2009,1(2):71-83.

[15] Khullar V, Amarenco G, Angulo JC,etal. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β(3)-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial[J]. Eur Urol, 2013,63(2):283-295.

[16] Lazzeri M, Calò G, Spinelli M,etal. Daily intravesical instillation of 1 mg nociceptin/ orphanin FQ for the control of neurogenic detrusor overactivity: a multicenter, placebo controlled, randomized exploratory study[J]. J Urol, 2006,176(5):2098-2102.

[17] Nitti VW, Chapple CR, Walters C,etal. Safety and tolerability of the β3-adrenoceptor agonist mirabegron, for the treatment of overactive bladder: results of a prospective pooled analysis of three 12-week randomised Phase III trials and of a 1-year randomised Phase III trial[J]. Int J Clin Pract, 2014,68(8):972-985.

Progress of the diagnosis and drug treatment of overactive bladder

FANG Qiang，CHEN Zhi-wen

(InstituteofUrinarySurgery,SouthwestHospital,TheThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038)

Overactive bladder (OAB) is the most common urological diseases, seriously affecting the quality of life of patients. The prevalence of OAB in the general population is very high. Recently, interest has gathered in urodynamic study and urinary biomarkers to assess OAB, potentially playing a role in the diagnosis, disease progression and monitoring response to treatment. In addition, some new drugs for OAB are being development. In this paper，the progress of the diagnosis and drug treatment of overactive bladder was reviewed.

Overactive bladder； Diagnosis； Treatment

國(guó)家自然科學(xué)基金(81070604)

R 694+.5

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.002

2014-11-03； 編輯： 張文秀)