原發(fā)性膽汁性肝硬化的心血管表現(xiàn)

汪漢 綜述

(成都市第三人民醫(yī)院心血管疾病研究所，四川 成都 610031)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種病因未明的慢性進(jìn)行性膽汁淤積肝臟疾病，屬自身免疫性肝病范疇，好發(fā)于年齡超過(guò)50 歲的中老年女性，可由于肝內(nèi)小葉間膽管肉芽腫導(dǎo)致小膽管破壞減少、膽汁淤積，最終出現(xiàn)肝臟纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭。高膽固醇血癥是PBC 一個(gè)常見(jiàn)的心血管表現(xiàn)，患者常伴隨高氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能失衡［1］，但有趣的是，PBC 患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)并未因此而增加［2］。原因何在?是否是PBC 患者其他的保護(hù)因素中和了高膽固醇血癥的作用?現(xiàn)試圖揭露PBC 與心血管疾病的關(guān)系。

1 流行病學(xué)

PBC 多見(jiàn)于中年女性，男女比例約為1∶8，有學(xué)者稱其發(fā)病為“極地赤道梯度”。從20 世紀(jì)80年代起，PBC 的患病率及發(fā)病率一直上升，據(jù)報(bào)道［3］，其患病率為6.7～940/百萬(wàn)，年發(fā)病率為0.7～49/百萬(wàn)。PBC 發(fā)病高的主要原因可能是由于越來(lái)越多的暴露因素或隨著老齡化風(fēng)險(xiǎn)人群越來(lái)越多，也可能是由于診斷水平的提高及社會(huì)醫(yī)療在進(jìn)步，存活的老年人群越來(lái)越多。

PBC 是一個(gè)相對(duì)少見(jiàn)的疾病，根據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)，其心腦血管疾病的患病率、發(fā)生率乃至病死率并不高于同時(shí)期同地區(qū)的一般人群。心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素，如糖尿病、代謝綜合征等也與一般人群大致相當(dāng)［4］。當(dāng)然，PBC 患者的血脂異常發(fā)生率很高，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，80% 的PBC 患者存在高膽固醇血癥［5］。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

PBC 的確切病因尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞/體液免疫均在其中有重要作用?？乖禺愋訲 細(xì)胞與自身抗原、病原體發(fā)生交叉反應(yīng)使T 細(xì)胞打破自身耐受，激活的CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞持續(xù)損傷膽小管，肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅱ類分子表達(dá)上調(diào)，使其對(duì)激活的T 淋巴細(xì)胞敏感性增強(qiáng)，加重了免疫介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。此外，超過(guò)90%的PBC 患者出現(xiàn)抗線粒體抗體陽(yáng)性，這也提示體液因素在PBC 發(fā)病中的作用［1］。

血脂紊亂是PBC 的一個(gè)重要特點(diǎn)，但截止目前，其機(jī)制如何尚不得而知，可能與以下幾個(gè)因素相關(guān)［4，6-14］。

脂蛋白的功能片段:Romics 等發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照人群相比，盡管低密度脂蛋白(LDL)明顯升高，脂蛋白a并未增加，而且，在PBC 的早期階段，高水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇2 片段也被發(fā)現(xiàn)。

載脂蛋白:PBC 患者血清較高水平的載脂蛋白A1可能與PBC 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)。

脂蛋白X:在各種膽汁淤積性疾病中，脂蛋白X明顯升高。脂蛋白X 是Seidel 于1969年發(fā)現(xiàn)的不包含載脂蛋白B 的球體蛋白。與LDL 增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)不同，脂蛋白X 有抗動(dòng)脈粥樣硬化及減少冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用。此外，大量的脂蛋白X 的存在可能干擾LDL、脂蛋白a 以及HDL 的測(cè)量結(jié)果，依據(jù)不同的測(cè)量方法，LDL 及脂蛋白a 的測(cè)量結(jié)果可能假性增高，而HDL 的測(cè)量結(jié)果偏高或偏低。這提示人們PBC患者中測(cè)量出的所謂“致動(dòng)脈粥樣硬化血脂”可能并不一定正確。

膽紅素:高膽紅素血癥與冠心病發(fā)病負(fù)相關(guān)，膽紅素水平越高，發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)就越小，研究發(fā)現(xiàn)膽紅素是一個(gè)獨(dú)立的冠心病保護(hù)因素。而PBC 患者存在較高水平的膽紅素，特別是直接膽紅素水平明顯升高。根據(jù)部分研究，膽紅素保護(hù)個(gè)體較少罹患冠心病的機(jī)制為:膽紅素本身存在抗氧化作用，可以防止LDL 膽固醇的氧化修飾;膽紅素的升高常伴隨細(xì)胞微粒體血紅蛋白加氧酶升高，后者有一定抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，此外，膽紅素的升高也常伴隨脂質(zhì)過(guò)氧化物降低，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展;膽紅素可促進(jìn)血漿中膽固醇的排泄。

脂聯(lián)素:脂聯(lián)素可能作為一種動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因子在起作用。研究發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素水平與三酰甘油及膽固醇水平負(fù)相關(guān)，給予脂聯(lián)素治療可明顯降低血液三酰甘油及膽固醇水平，但可增加HDL 水平。在PBC 患者中，脂聯(lián)素水平明顯升高，并且與PBC 患者肝硬化病理分級(jí)正相關(guān)。

內(nèi)臟脂肪:Alempijevic 等在一項(xiàng)配對(duì)的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照相比較，PBC 患者的內(nèi)臟脂肪厚度及面積有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;考慮到內(nèi)臟脂肪對(duì)于代謝綜合征及心血管疾病中的作用，這也許可以提示PBC 患者心血管發(fā)病率并無(wú)想象中那么高。

3 心血管疾病危險(xiǎn)因素及相關(guān)特點(diǎn)

PBC 可合并多種心血管紊亂，以下情況需引起重視。

血脂紊亂:PBC 患者血脂紊亂非常常見(jiàn)，早期的變化如高膽固醇血癥(LDL、非LDL、HDL)、高三酰甘油血癥，逐漸演變?yōu)長(zhǎng)DL 及脂蛋白X 明顯升高，HDL下降，隨著肝臟病情的進(jìn)展，其血脂水平逐漸下降［15］。然而，Longo 等［16］對(duì)400 例PBC 患者進(jìn)行了6年多的隨訪，發(fā)現(xiàn)高脂血癥并未增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，這些患者發(fā)生冠心病、腦梗死等動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)與正常人相比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其他的一些研究也得出了類似的結(jié)果［17-18］。

肺動(dòng)脈高壓:PBC 合并肺動(dòng)脈高壓很常見(jiàn)［19］。沈敏等［20］對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院2001～2004年住院的80 例PBC 患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn):約10%的PBC患者合并肺動(dòng)脈高壓，其中中～重度患者并不少見(jiàn)，且PBC 合并肺動(dòng)脈高壓與門脈高壓癥相關(guān)，其出現(xiàn)常提示預(yù)后不良，之后，他們進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的研究得出了類似的結(jié)果［21］。

糖尿病:PBC 合并糖尿病也并不少見(jiàn)。劉美玲［22］總結(jié)重慶醫(yī)科大學(xué)2000～2011年住院的PBC 患者，發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的比率達(dá)19.6%，但表現(xiàn)不典型，且糖尿病患者合并水腫的比例大于非糖尿病患者。國(guó)外也有類似的報(bào)道［23］。此外，PBC 患者也可能合并代謝綜合征，盡管患者血脂水平較高，肝臟損傷明顯，但總的發(fā)生率并不高于一般對(duì)照人群［4］。最近，F(xiàn)loreani等［24］隨訪PBC 患者平均123 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)其中32.1%的患者發(fā)展為代謝綜合征，不幸的是，這些發(fā)展為代謝綜合征的患者有著更高的心血管疾病事件。

心率變異性:部分研究發(fā)現(xiàn)PBC 患者中存在異常的心率變異性，可能與PBC 患者的心源性猝死相關(guān)，但也有研究不支持這個(gè)觀點(diǎn)，認(rèn)為心率變異性只是反映肝臟受損的一個(gè)間接指標(biāo)，也有可能與慢性疲勞及認(rèn)知功能受損相關(guān)［25］。最近，Jones 等［26］發(fā)現(xiàn)心率變異性并不是PBC 患者異常的病理表現(xiàn)，可能與機(jī)體減輕心肌受損的代償相關(guān)。

心力衰竭:心力衰竭是所有心血管疾病的最終結(jié)局。那么，PBC 患者是否存在更多的心力衰竭呢?Jones 等［26］運(yùn)用心肌核磁共振評(píng)估了PBC 患者的心臟功能，與正常對(duì)照組及其他肝病的患者相比較，PBC患者心臟收縮功能確實(shí)受損，但其心臟形態(tài)卻無(wú)不同。另外，當(dāng)合并其他自身免疫性疾病，如限制性系統(tǒng)性硬化時(shí)，PBC 患者可能會(huì)出現(xiàn)急性左心衰竭，原因不明［27］;PBC 患者合并多發(fā)性肌炎也可能同時(shí)出現(xiàn)心力衰竭，可能與PBC 同時(shí)出現(xiàn)的心肌炎有關(guān)，經(jīng)大劑量的糖皮質(zhì)激素治療后，心力衰竭明顯好轉(zhuǎn)［28］。

心包疾病:心包炎及心包積液是PBC 患者罕見(jiàn)的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，必須警惕大量心包壓塞的可能［29］。

4 診斷要點(diǎn)

2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)提出PBC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)與2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)相似［30］;然而，常規(guī)的血脂檢查對(duì)于PBC 患者也是必須的，建議完善甲狀腺功能及抗體的全套檢查，雖然本病不增加心腦血管病死率，但是本病并發(fā)的心血管疾病也并不罕見(jiàn)，所以常規(guī)的心血管危險(xiǎn)因素的篩查、心電圖、心臟彩超也需要推薦。

5 治療

PBC 無(wú)特效治療，主要是對(duì)癥及支持治療。熊去氧膽酸、糖皮質(zhì)激素及甲氨蝶呤等抗風(fēng)濕藥物可能有一定作用;若患者進(jìn)展到肝硬化期，治療原則同肝硬化，必要時(shí)可行肝臟移植治療。

針對(duì)PBC 患者血脂水平升高而使用他汀類藥物可能是有效的，一項(xiàng)隨機(jī)交叉研究［31］發(fā)現(xiàn):在30 d內(nèi)，經(jīng)辛伐他汀治療后，PBC 患者膽固醇水平可明顯下降，而熊去氧膽酸在1年后才發(fā)現(xiàn)血脂水平下降;而且，辛伐他汀還可調(diào)節(jié)PBC 患者的相關(guān)免疫指標(biāo)。2007年Stojakovic 等［32］運(yùn)用阿托伐他汀治療對(duì)熊去氧膽酸生物效果不明顯的部分PBC 患者，發(fā)現(xiàn)盡管阿托伐他汀能明顯降低膽固醇水平，但對(duì)于膽汁淤積同樣無(wú)改善;Stanca 等［33］的研究也有相同的發(fā)現(xiàn)，Cash等［34］在2013年進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本的單盲隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，阿托伐他汀能抗氧化應(yīng)激、調(diào)脂及改善內(nèi)皮功能，對(duì)于PBC 患者安全有效?？傊M管多數(shù)研究認(rèn)為PBC 患者血脂異常對(duì)于其心血管風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)影響，但仍有部分研究發(fā)現(xiàn)使用他汀干預(yù)PBC 患者的高膽固醇血癥可改善PBC 循環(huán)方面疾病的病死率［35-36］，而且這種干預(yù)有效而安全［37］。

非諾貝特也被用來(lái)治療對(duì)熊去氧膽酸無(wú)效的PBC 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相關(guān)免疫指標(biāo)及抗線粒體抗體滴度均有所改善，提示這類藥物可能對(duì)于PBC 患者也有一定療效［38］。最近，Liberopoulos 等［39］發(fā)現(xiàn)聯(lián)用非諾貝特及熊去氧膽酸對(duì)于治療單用熊去氧膽酸反應(yīng)不佳的PBC 患者，血脂及膽汁淤積情況改善明顯，這可能也是PBC 治療的一個(gè)新方向。進(jìn)一步的研究［40］發(fā)現(xiàn)苯扎貝特(非諾貝特的同類型藥物)是一種過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體及孕烷受體的雙通道藥物，具有潛在的抗膽固醇效果，對(duì)于單用熊去氧膽酸反應(yīng)不佳的PBC 患者能改善膽汁淤積的相關(guān)指標(biāo)。

6 總結(jié)

PBC 患者存在明顯的致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂紊亂，但這種血脂紊亂常與疾病的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān);考慮血脂的致動(dòng)脈粥樣硬化作用時(shí)，不但要考慮量變，更要考慮質(zhì)變;致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常并不一定絕對(duì)增加PBC 患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于特定的疾病，必須全面考慮相關(guān)危險(xiǎn)及保護(hù)因素。

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