血流介導(dǎo)的血管擴張功能在臨床中的應(yīng)用

崔亞萌 綜述 王小飛 審校

(天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津市一中心醫(yī)院，天津 300000)

動脈粥樣硬化起始于兒童時期，然后經(jīng)歷了漫長的發(fā)展過程而引起心腦血管病的發(fā)生甚至死亡，動脈粥樣硬化的啟動因子應(yīng)該是血管內(nèi)皮功能的損害，此時動脈血管在解剖學(xué)上還沒有明顯的改變。評價血管內(nèi)皮功能的方法很多，其中具有無創(chuàng)性、廉價、重復(fù)性高等特點。肱動脈血流介導(dǎo)性血管擴張(flow mediated dilation，F(xiàn)MD)功能是目前應(yīng)用較多的血管內(nèi)皮功能檢查方法。

1 血管和內(nèi)皮的生理功能

血管內(nèi)皮細胞通過分泌一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素、前列環(huán)素和血管緊張素原等血管活性物質(zhì)參與血小板激活、白細胞黏附、血栓形成和血管張力的調(diào)節(jié)等［1］。通過產(chǎn)生NO，血管內(nèi)皮細胞在維持血管系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)定方面起著核心的作用，使器官灌注和心排血量相匹配，因此內(nèi)皮細胞通過NO 介導(dǎo)的血管擴張作用已經(jīng)成為間接評價NO 生物活性實用的方法。健康的內(nèi)皮細胞所產(chǎn)生的NO 是抗動脈粥樣硬化的物質(zhì)，但是一旦內(nèi)皮細胞受到損害其抗動脈粥樣硬化作用就隨之消失［2］。結(jié)構(gòu)完整和功能正常的血管內(nèi)皮細胞是血管壁的天然屏障，健康完整的血管內(nèi)皮可以抵御外界有害物質(zhì)對血管的侵襲和破壞。循環(huán)中的炎性細胞、膽固醇等有害物質(zhì)在血管內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)正常時不能穿過血管內(nèi)皮細胞進入血管壁，但是這種屏障作用在內(nèi)皮功能或結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常時就被削弱甚至消失，此時循環(huán)中的炎性細胞、膽固醇等就可以通過損傷的內(nèi)皮細胞進入血管內(nèi)膜，從而開啟了動脈粥樣硬化的進程，脂質(zhì)在血管內(nèi)膜內(nèi)不斷地沉積，同時纖維細胞也侵潤至內(nèi)膜并在此增殖，動脈粥樣硬化斑塊不斷增大，進而引起血管管腔的狹窄，甚至出現(xiàn)斑塊的破裂、血栓形成和血管的完全閉塞，臨床上表現(xiàn)為急性冠狀動脈綜合征或急性腦梗死等。所以說內(nèi)膜損害是動脈粥樣硬化的啟動點，沒有血管內(nèi)膜的損害就沒有動脈粥樣硬化的發(fā)生，因此保護好血管內(nèi)皮，盡早發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮功能異常并采取措施予以干預(yù)至關(guān)重要，遠遠優(yōu)于動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展后再行干預(yù)，盡早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)血管內(nèi)皮功能的異常可以延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生，延緩或避免惡性心腦血管事件的發(fā)生。

動脈粥樣硬化的危險因素有很多，包括高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙、肥胖等，具有這些危險因素的人更容易發(fā)生動脈粥樣硬化，更容易出現(xiàn)心肌梗死、腦卒中的臨床事件，對部分危險因素的干預(yù)可以改善患者的臨床預(yù)后［3］。盡早發(fā)現(xiàn)血管生理功能的異常就可以盡早發(fā)現(xiàn)未來發(fā)生急性心血管病的高危人群［4］。通過血管內(nèi)超聲、動脈造影、冠狀動脈增強CT 和普通超聲等可以發(fā)現(xiàn)動脈解剖上的異常，比如動脈的狹窄、斑塊的體積和結(jié)構(gòu)、動脈內(nèi)膜-中膜厚度等，美國食品和藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)已批準部分動脈解剖上的異?？梢宰鳛榕R床試驗的替代終點［5］。改善血管的功能是否可以帶來臨床的獲益仍需進一步的臨床試驗來驗證，現(xiàn)有一些小樣本的研究初步證實了改善血管功能和改善臨床結(jié)局的關(guān)系［6］。動脈粥樣硬化是一個漫長的發(fā)展過程，在孩童時就已開始，經(jīng)過幾十年發(fā)展后才可能出現(xiàn)臨床事件，所以早期發(fā)現(xiàn)動脈的結(jié)構(gòu)病變，甚至早期發(fā)現(xiàn)動脈結(jié)構(gòu)變化前的血管功能的異常并給予及時的干預(yù)是非常重要的課題。

2 檢測血管內(nèi)皮功能的方法

檢測血管內(nèi)皮功能有許多種方法，最理想的方法應(yīng)該具備的特點有:無創(chuàng)性、可重復(fù)性、易于操作和檢測廉價等。有創(chuàng)的內(nèi)皮功能檢查方法有動脈內(nèi)輸注血管活性物質(zhì)如乙酰膽堿或內(nèi)皮素等后應(yīng)用血管內(nèi)超聲或應(yīng)變?nèi)莘e描記術(shù)觀察和記錄血管內(nèi)徑和體積的變化。無創(chuàng)方法有超聲測量肱動脈FMD、血流介導(dǎo)的核磁共振成像、脈搏波分析、脈搏波形分析和反映微血管功能的血流介導(dǎo)的脈搏波幅彈力圖等，與其他方法相比，超聲測量肱動脈FMD 是目前應(yīng)用最廣泛的無創(chuàng)性測量血管內(nèi)皮功能的方法。

及早發(fā)現(xiàn)血管功能異常并及時干預(yù)在防止過早啟動動脈粥樣硬化進程、預(yù)防心腦血管的發(fā)生和發(fā)展中有至關(guān)重要的作用。FMD 是評價血管內(nèi)皮功能十分重要的方法，肱動脈FMD 為有或無動脈粥樣硬化危險因素的人群提供了一種無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能的檢查手段，它可以幫助人們在出現(xiàn)臨床癥狀之前發(fā)現(xiàn)血管功能的異常并加以干預(yù)，從而減少將來發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險［7］。肱動脈FMD 用于測量血管內(nèi)皮功能已經(jīng)20 余年［8］，其原理是測量在受到切應(yīng)力的作用下肱動脈直徑暫時的變化，即將可充氣的袖帶固定在前臂(超聲探頭的遠端)充氣至超過收縮壓5 min，然后放掉袖帶中的氣體，放氣后肱動脈內(nèi)突然增加的血流對血管壁產(chǎn)生切應(yīng)力，此切應(yīng)力將激活血管內(nèi)皮細胞NO 的生成從而釋放NO，NO 滲透至血管平滑肌細胞引起平滑肌細胞的松弛從而使血管擴張。FMD 值是用超聲測量血流增加后肱動脈直徑較基礎(chǔ)直徑增加的百分比。2002年肱動脈內(nèi)皮功能評價方法指南［9］和2006年Donald 等［10］所提供的有關(guān)FMD 方法學(xué)的描述使FMD 的測量更加規(guī)范化和標準化，從而利于各項研究數(shù)據(jù)的比較和重復(fù)測量。在FMD 的測量中有4 個關(guān)鍵點需要標準化，它們是超聲探頭和袖帶的相對位置、袖帶阻斷血流時間、血管圖形的獲得和環(huán)境因素的控制。最初FMD 檢測時袖帶放置在超聲探頭的遠端［8］，即袖帶纏繞在前臂，肱動脈的影像由放置在肘窩上部的超聲探頭獲得，之后另外一種測量方法出現(xiàn)了，即袖帶在探頭的近端，此方法測得的肱動脈的擴張更明顯，但后一種方法不清楚是測量哪方面的內(nèi)皮功能［11］，將探頭置于袖帶以遠端所測得的血管擴張不但包含了NO 釋放所導(dǎo)致的血管擴張還疊加了缺血導(dǎo)致的血管擴張(非NO 依賴性)［12］。因此，如果我們想要評估NO 的生物活性，袖帶應(yīng)當放置在探頭的遠端。但是晚近對于FMD 單純反映NO 介導(dǎo)的血管擴張也有人提出異議［13-14］。FMD 出現(xiàn)以來，使用過不同的袖帶阻斷血流時間，至今大家公認的血流阻斷時間是5 min。5 min 可以使血管達到最佳的充血反應(yīng)和最佳的血管擴張，＞5 min(比如15 min)的血流阻斷后的血管擴張就不單純是NO 依賴性的血管擴張了［15］。獲得高質(zhì)量穩(wěn)定血管圖像現(xiàn)在有了較好的方法，電子立體定位裝置，它使得FMD 值更可靠、有更好的重復(fù)性。血管擴張后的直徑應(yīng)在舒張末期測量，這樣才能得到舒張后最大血管直徑，而不應(yīng)設(shè)定一個固定的時間來測量血管直徑，如時間設(shè)定在袖帶放氣后60 s 測量血管直徑，將有70%的受檢者不能捕捉到血管擴張的最大值［16］。控制環(huán)境因素是在FMD 測量中取得可靠性結(jié)果的重要條件?？梢杂绊慒MD 測量結(jié)果的環(huán)境因素有室溫、一天中的測量時間、是否食用了高脂飲食或咖啡因、是否合并有炎癥或感染和月經(jīng)周期等［17］。FMD 受季節(jié)影響也很大，在溫暖的季節(jié)較寒冷的季節(jié)FMD 數(shù)值更高［18］。在健康的年輕人中完成的一項研究發(fā)現(xiàn)平時沒有規(guī)律運動的女性在運動后FMD 降低［19］。另外飲茶、維生素D3對FMD 也有影響［20-21］。

3 FMD 的臨床價值

Celermajer 等［22］的研究表明FMD 是心血管病的危險因素，但是心血管危險因素的篩選是一個非常復(fù)雜的問題，具有相近危險因素的人體動脈粥樣硬化斑塊負荷可能有非常大的差異，而且暴露于危險因素之下和出現(xiàn)心血管病之間有較大的時間延遲。FMD 不僅是發(fā)生臨床疾病前的危險因素，而且有研究表明FMD 具有與運動試驗相同的對冠狀動脈狹窄的診斷價值［23］。FMD 的大小可以反映動脈粥樣硬化的程度，甚至可以作為心血管事件的替代終點［24］。也有研究表明FMD 是心肌梗死患者未來發(fā)生心臟事件的獨立預(yù)測因子［25］。一項在印度人群中進行的研究發(fā)現(xiàn)勃起功能障礙的患者FMD 受損，而且FMD 是獨立于其他勃起功能障礙危險因素的，此研究表明血管內(nèi)皮功能異常是勃起功能障礙潛在的病理生理改變［26］。慢性腎功能不全和終末期腎病的患者有較低的FMD值，應(yīng)用他汀類藥物后不但能改善患者的血脂譜還可以改善患者的內(nèi)皮功能，提高FMD 值［27-28］。2 型糖尿病患者應(yīng)用二肽基肽酶Ⅳ抑制劑雖然改善了患者的血糖，但FMD 所反映的血管內(nèi)皮功能受到損害［29］。血脂異常的人群中應(yīng)用四氫異構(gòu)化α 酸和煙酸不僅可以降低膽固醇，同時還可以提高FMD 的水平［30］。有研究顯示，2 型糖尿病患者參加一項為期6 個月的運動計劃，6 個月后他們的體質(zhì)量減輕，血糖控制改善，但FMD 沒有明顯的變化［31］，目前不同人群運動后對FMD 的影響的研究還不多，需要有更多、更大規(guī)模的研究來印證。高血壓患者服用降壓藥物可以改善血管內(nèi)皮功能，表現(xiàn)為服用降壓藥物后FMD 的升高，另外腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑提高FMD、改善內(nèi)皮功能的作用強于其他降壓藥物［32］。不但大血管病變的患者血管內(nèi)皮功能受到損害、FMD 降低，微血管病變的患者血管內(nèi)皮功能同樣會受到損害，一項針對心臟X綜合征患者進行的研究表明，具有心臟微血管病變的心臟X 綜合征患者，以FMD 為代表的血管內(nèi)皮功能有明顯的下降［33］。

總之，血管內(nèi)皮功能的異常是早于動脈粥樣硬化等引起血管結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的病變，內(nèi)皮功能的損害是動脈粥樣硬化啟動的關(guān)鍵因素，早期發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能的異常并加以干預(yù)，在預(yù)防心腦血管的發(fā)生和發(fā)展中都有著至關(guān)重要的作用，肱動脈FMD 是評價血管內(nèi)皮功能較好的手段，至今，F(xiàn)MD 的應(yīng)用越來越廣泛，我們也期待更多有關(guān)FMD 研究結(jié)果的出現(xiàn)。

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