腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)基因與高血壓患者發(fā)生心血管事件相關(guān)性研究進(jìn)展

朱瑋瑋 綜述 華琦 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科，北京 100053)

心血管疾病是目前很多國(guó)家的主要死亡原因之一。眾多流行病學(xué)研究正在關(guān)注增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。另外高血壓病是中國(guó)心血管疾病中發(fā)病率最高的疾病，血壓的持續(xù)升高在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。高血壓等心血管疾病受環(huán)境、基因等多因素影響。

血壓是動(dòng)態(tài)變化的，其受活動(dòng)、姿勢(shì)、精神壓力及藥物等影響。目前只能在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量血壓或者很短的一段時(shí)間監(jiān)測(cè)血壓變化，因此用血壓指標(biāo)討論長(zhǎng)期高血壓對(duì)心腦血管事件的影響是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)模⑶铱裳谏w隨時(shí)間變化的其他因素對(duì)血壓的影響。而高血壓患者基因是相對(duì)穩(wěn)定的，則通過監(jiān)測(cè)患者基因型，預(yù)測(cè)發(fā)生心血管事件概率意義重大。

幾項(xiàng)研究表明，肱踝指數(shù)、外周血管疾病是高血壓患者繼發(fā)心血管疾病強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素［1］。根據(jù)之前的研究推測(cè)，高血壓和冠心病可能存在一些共同的致病因素。高血壓是多因素疾病，其受多種基因因素以及肥胖、飲食中鹽攝入量、壓力等環(huán)境因素影響，其中腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(renin－angiotensinaldosterone system，RAAS)的過度激活是主要機(jī)制之一［2］。最近幾項(xiàng)著名的基因組學(xué)研究證實(shí)，一些基因與收縮壓、舒張壓甚至兩者均有關(guān)［3－4］。另有研究表明RAAS基因與心血管疾病、高血壓、左室肥厚和心肌梗死有關(guān)［5］。這些基因變異可能在整個(gè)生命活動(dòng)中起作用，從而可能增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

目前極少數(shù)的研究證實(shí)了個(gè)別基因在高血壓患者發(fā)生心血管疾病中的預(yù)測(cè)價(jià)值?，F(xiàn)綜述RAAS基因與高血壓患者發(fā)生心血管事件的相關(guān)研究。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因

RAAS在血壓調(diào)節(jié)中起重要作用。RAAS活化導(dǎo)致過量血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生，從而引起血管收縮、水鈉潴留，進(jìn)一步發(fā)生高血壓。與RASS相關(guān)的基因可能預(yù)測(cè)高血壓的發(fā)生。早先有關(guān)高血壓基因的研究主要針對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因I/D片段和血管緊張素原基因M235T多態(tài)性。人類ACE基因位于17q23，長(zhǎng)度為21 kb。研究發(fā)現(xiàn)，其16內(nèi)含子由于存在或丟失一個(gè)287 bp的DNA片段而呈現(xiàn)ACE基因I/D多態(tài)性。這種多態(tài)性分為僅有190 bp帶的純合子缺失型(DD型)、僅有490 bp帶的純合子插入型(Ⅱ型)、具有190 bp和490 bp的雜合子型(DI型)，ACE基因I/D多態(tài)性并不影響ACE的結(jié)構(gòu)，而是通過顯著地影響血漿和細(xì)胞的ACE水平在心血管疾病中發(fā)揮作用［6］。

RAAS是控制鹽攝入量飲食和利用利尿劑治療后，血壓仍控制欠佳的主要機(jī)制。通常認(rèn)為ACE等位基因D與血漿和組織升高的ACE水平有關(guān)［7］。幾項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了ACE基因I/D多態(tài)性與鹽敏感性高血壓有關(guān)［8］。Safar等［9］對(duì) 315 例男性和 154 例女性舒張期高血壓患者進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，應(yīng)用多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)對(duì)其ACE基因多態(tài)性監(jiān)測(cè)，探討年齡與脈壓差、舒張壓和收縮壓間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性患者中，ACE基因I/D多態(tài)性參與調(diào)節(jié)年齡相關(guān)的脈壓差升高及心血管病危險(xiǎn)因素。但尚缺少長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，期待一項(xiàng)長(zhǎng)期的隨訪研究來證實(shí)這一結(jié)論。

預(yù)測(cè)心血管疾病在未來10年仍有上升趨勢(shì)，到2020年將成為全球主要死亡原因。雖然生活方式在冠心病發(fā)生中起重要作用，但大量冠心病有關(guān)基因和基因組學(xué)方面的研究發(fā)現(xiàn)了冠心病易感基因。Cambien等［10］的研究首先發(fā)現(xiàn)了ACE基因DD基因型與冠心病發(fā)生密切相關(guān)，雖然這一結(jié)論并未達(dá)成共識(shí)，但是越來越多的研究結(jié)果說明了ACE基因的I/D多態(tài)性與冠心病的關(guān)系，即其為冠心病的主要致病基因。Niemiec等［11］連續(xù)入選了172例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者，對(duì)其進(jìn)行ACE基因I/D多態(tài)性監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)ACE基因等位基因I/D多態(tài)性影響冠心病的嚴(yán)重程度，并且等位基因D可促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。Zintzaras等［12］對(duì)188項(xiàng)有關(guān)冠心病和基因方面的臨床研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果提示，ACE基因I/D 多態(tài)性與冠心病有關(guān)。另外，Vaisi－Raygani等［13］入選了323例初次經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的冠心病患者，根據(jù)發(fā)病年齡分為早發(fā)冠心病組(＜55歲)和遲發(fā)冠心病組(≥55歲)，對(duì)所有患者進(jìn)行ACE等位基因(I/D)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，ACE等位基因D是早發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

由上可知，ACE基因多態(tài)性在高血壓和心血管疾病發(fā)病中均起重要作用，但少見ACE基因多態(tài)性預(yù)測(cè)高血壓患者發(fā)生心血管事件的長(zhǎng)期隨訪研究。

2 血管緊張素Ⅱ1型受體基因

血管緊張素Ⅱ主要通過血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R)發(fā)揮生理效應(yīng)，故AT1R基因是研究高血壓和冠狀動(dòng)脈硬化的重要候選基因(candidate gene)。AT1R基因定位于3號(hào)染色體長(zhǎng)臂21－25 區(qū)［14］，全長(zhǎng)1 kb，其多態(tài)性位于5’區(qū)，共有5個(gè)位點(diǎn)具有多態(tài)性，分別是 T537/C、A1062/G、A1166C，為3’端非編碼區(qū)第1166位點(diǎn)腺嘌呤(A)突變?yōu)榘奏?C)而產(chǎn)生多態(tài)性，產(chǎn)生3種基因型:未突變純合子AA、突變雜合子AC及突變純合子CC。

原發(fā)性高血壓與AT1R等RAAS基因突變有關(guān)。另外，廣泛研究表明AT1R、血管緊張素原基因M135T和ACE基因I/D與原發(fā)性高血壓有關(guān)［15］。AT1R基因在血管收縮、平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞肥大等心血管疾病方面起重要作用。另外可能因?yàn)槿朔N不同，AT1R基因在高血壓發(fā)病方面也會(huì)不同，有關(guān)高加索人、伊朗人以及亞裔人群的研究均表明AT1R基因與高血壓相關(guān)［16－17］，但其他尼日利亞、哈薩克族、日本、南印第安人群的研究均未發(fā)現(xiàn)AT1R基因與高血壓有關(guān)［18－19］。一項(xiàng)研究表明，AT1R基因與散發(fā)高血壓人群的舒張壓有關(guān)［20］。另外在離體實(shí)驗(yàn)中觀察到散發(fā)高血壓大鼠腦干部位 AT1R 基因過度表達(dá)［21］。Chandra 等［22］入選了250例高血壓患者，250例非高血壓患者，對(duì)其進(jìn)行AT1R基因多態(tài)性監(jiān)測(cè)，分析發(fā)現(xiàn)CC基因型較AC和AA基因型發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高2.4倍。

RAAS不僅在高血壓疾病中起重要作用，還可促進(jìn)冠心病的發(fā)生。國(guó)外相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)A116C多態(tài)性與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)［23］。相關(guān)的研究也報(bào)道了在不同的種族中AT1R基因A1166C多態(tài)性與冠心病相關(guān)［24］。

AT1R基因在高血壓和冠心病發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，目前尚未見有關(guān)研究分析AT1R基因與高血壓患者發(fā)生冠心病的相關(guān)性。

3 醛固酮合成酶基因

醛固酮是人體內(nèi)最重要的鹽皮質(zhì)激素，也是RAAS的重要組成部分，其作用主要為調(diào)節(jié)體內(nèi)水鹽代謝。醛固酮合成酶負(fù)責(zé)催化醛固酮生物合成中的最后一步反應(yīng)，其有 11β－羥化酶、18－羥化酶和 18－氧化酶的活性，屬于細(xì)胞色素P450酶家族。人類的醛固酮合成酶基因定位于8q24.3，有7000個(gè)堿基，包括8個(gè)內(nèi)含子和 9 個(gè)外顯子［25］。Hampf等［26］發(fā)現(xiàn)該基因的啟動(dòng)子區(qū)域存在13種多態(tài)性。其中－344C/T基因多態(tài)性是位于啟動(dòng)子區(qū)域的－344C/T處，恰好是類固醇生成轉(zhuǎn)錄因子－1的結(jié)合部位，存在C和T兩種等位基因［27］。

CYP11B2基因的 －344T/C突變位于 CYP11B2基因類固醇生成轉(zhuǎn)錄因子－1結(jié)合區(qū)，該變異影響醛固酮的合成分泌，醛固酮的過度分泌可使體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡失調(diào)，水、鈉潴留，血容量增加，血壓升高。

最近臨床研究發(fā)現(xiàn)醛固酮與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及不良事件有關(guān)［28］。常見心血管疾病患者醛固酮水平升高，并且其與缺血性心血管疾病有關(guān)，但相關(guān)的分子機(jī)制尚不明確。另外研究表明CYP11B2多態(tài)性與心血管疾病、左室肥厚、左室內(nèi)徑、特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭和心肌梗死有關(guān)［29］。

4 展望

綜上所述，RAAS、ACE、AT1R、醛固酮合成酶基因在高血壓和心血管疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。但尚未見前瞻性隨訪研究討論上述基因在高血壓患者發(fā)生心血管疾病中的預(yù)測(cè)價(jià)值。期待一項(xiàng)新的長(zhǎng)期隨訪研究探討上述基因在高血壓人群發(fā)生心血管疾病中的作用，從而在預(yù)防心血管疾病發(fā)生方面提供新的理念。

［1］Abbott R，Petrovitch H，Rodriguez B，et al.Ankle/brachial blood pressure in men ＞ 70 years of age and the risk of coronary heart disease［J］.Am J Cardiol，2000，86:280－284.

［2］H?fner S，Baumert J，Emeny RT，et al.Hypertension and depressed symptomatology:a cluster related to the activation of the renin－angiotensin－aldosterone system(RAAS).Findings from population based KORA F4 study［J］.Psychoneuroendocrinology，2013，38(10):2065－2074.

［3］Johnson AD，Newton－Cheh C，Chasman DI，et al.Association of hypertension drug target genes with blood pressure and hypertension in 86，588 individuals［J］.Hypertension，2011，57:903－910.

［4］Ehret GB，Munroe PB，Rice KM，et al.Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk［J］.Nature，2011，478:103－109.

［5］Schut AF，Bleumink GS，Stricker BH，et al.Angiotensin coverting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of heart failure in hypertensive subjects［J］.Eur Heart J，2004，25:2143－2148.

［6］Niu T，Chen X，Xu X.Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and cardiovascular disease:therapeutic implications［J］.Drugs，2002，62(7):977－993.

［7］van der Kleij F，de Jong PE，Henning RH，et al.Enhanced responses of blood pressure，renal function and aldosterone to angiotensinⅠ in DD genotype are blunted by low sodium intake［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13:1025－1033.

［8］Giner V，Poch E，Bragulat E，et al.Renin－angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension［J］.Hypertension，2000，35:512－517.

［9］Safar ME，Lajemi M，Rudnichi A，et al.Angiotensin－converting enzyme D/I gene polymorphism and age－related changes in pulse pressure in subjects with hypertension［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24(4):782－786.

［10］Cambien F，Evans A.Angiotensin Ⅰ converting enzyme gene polymorphism and coronary heart disease［J］.Eur Heart J，1995，16(Suppl K):13－22.

［11］Niemiec P，Zak I，Wita K.The D allele of angiotensin Ⅰ－converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism is associated with the severity of atherosclerosis［J］.Clin Chem Lab Med，2008，46(4):446－452.

［12］Zintzaras E，Raman G，Kitsios G，et al.Angiotensin－converting enzyme insertion/deletion gene polymorphic variant as a marker of coronary artery disease:a meta－analysis［J］.Arch Intern Med，2008，168(10):1077－1089.

［13］Vaisi－Raygani A，Ghaneialvar H，Rahimi Z，et al.The angiotensin converting enzyme D allele is an independent risk factor for early onset coronary artery disease［J］.Clin Biochem，2010，43(15):1189－1194.

［14］Katsuya T，Higaki J，Ogiham T.Geneloci and polymorphisms of angiotensin Ⅱreceptor［J］.Nippon Rinsho，1999，57:1020－1027.

［15］Srivastava K，Chandra S，Bhatia J，et al.Association of angiotensinogen(M235T)gene polymorphism with blood pressure lowering response to angiotensin converting enzyme inhibitor(Enalapril)［J］.J Pharm Pharm Sci，2012，15(3):399－406.

［16］Farrag W，Eid M，El－Shazly S，et al.Angiotensin Ⅱ type 1 receptor gene polymorphism and telomere shortening in essential hypertension［J］.Mol Cell Biochem，2011，351(1－2):13－18.

［17］Niu W，Qi Y.Association of the angiotensinⅡ type 1 receptor gene+1166 A＞ C polymorphism with hypertension risk:evidence from a meta－analysis of 16474 subjects［J］.Hypertens Res，2010，33(11):1137－1143.

［18］Kooffreh ME，Anumudu CI，Duke R，et al.AngiotensinⅡ type 1 receptor A1166C gene polymorphism and essential hypertension in Calabar and Uyo cities，Nigeria［J］.Indian J Hum Genet，2013，19(2):213－218.

［19］Ramu P，Umamaheswaran G，Shewade DG，et al.Candidategene polymorphisms of renin angiotensin system and essential hypertension in a South Indian Tamilian population［J］.Int J Hum Genet，2011，11:31－40.

［20］Reja V，Goodchild AK，Phillips JK，et al.Upregulation of angiotensin AT1 receptor and intracellular kinase gene expression in hypertensive rats［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2006，33:690－695.

［21］Raizada MK，Sumners C，Lu D.AngiotensinⅡ type 1 receptor mRNA levels in the brains of normotensive and spontaneously hypertensive rats［J］.J Neurochem，1993，60:194－1952.

［22］Chandra S，Narang R，Sreenivas V，et al.Association of angiotensin Ⅱ type 1 receptor(A1166C)gene polymorphism and its increased expression in essential hypertension:a case－control study［J］.PLoS One，2014，9(7):e101502.

［23］Buraczynska M，Pijanowski Z，Spasiewicz D，et al.Renin－angiotensin system gene polymorphisms:assessment of the risk of coronary heart disease［J］.Kardiol Pol，2003，58(1):1－9.

［24］Spieringv W，Kroon AA，F(xiàn)uss－Lejeune MM，et al.AngiotensinⅡsensitivity is associated with the angiotensinⅡtype 1 receptor A(1166)C polymorphism in essential hypertensives on a high sodium［J］.Hypertension，2000，36:411－416.

［25］Mornet E，Dupont J，Vitek A，et al.Characterization of two genes encoding human steroid 11 beta－h(huán)ydroxylase(P－450(11)beta)［J］.J Biol Chem，1989，264(35):20961－20967.

［26］Hampf M，Widimsky J，Bernhardt R.Aldosterone synthase gene in patients suffering from hyperaldosteronism［J］.Endocr Res，1998，24(3－4):877－880.

［27］White PC，Slutsker L.Haplotype analysis of CYP11B2［J］.Endocr Res，1995，21(1－2):437－442

［28］Hillaert MA，Lentjes EG，Beygu IF，et al.Measuring and targeting aldosterone and renin in atherosclerosis—a review of clinical data［J］.Am Heart J，2011，162:585－596.

［29］Schut AF，Bleumink GS，Stricker BH，et al.Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of heart failure in hypertensive subjects［J］.Eur Heart J，2004，25:2143－2148.