反應(yīng)性充血指數(shù)評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能

余朝萍 劉天虎 綜述 王宏宇 審校

(1．郫縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 郫縣 611730;2．北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)中心，北京 100144)

近年來，心腦血管疾病的發(fā)病率、病死率升高，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康，尤其是中老年患者。臨床上，若能在發(fā)病早期或未發(fā)生階段即進(jìn)行干預(yù)，將大大降低其病死率。因此，如何有效預(yù)防心腦血管疾病是亟待解決的問題。當(dāng)前，血管內(nèi)皮功能是心腦血管領(lǐng)域研究的熱門話題，而正常的血管內(nèi)皮對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用，有效減緩心腦血管疾病的發(fā)生。研究表明，在未發(fā)病階段，即可檢測(cè)到患者內(nèi)皮功能損傷。因此，及早對(duì)伴發(fā)心血管危險(xiǎn)因素患者進(jìn)行內(nèi)皮功能檢測(cè)及采取干預(yù)措施，可明顯降低心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率［1］。近年來，利用Endo-PAT 設(shè)備可行無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能診斷，測(cè)定反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index，RHI)，從而反映患者的血管內(nèi)皮功能，對(duì)心腦血管疾病患者的治療具有重要意義?，F(xiàn)對(duì)近年來有關(guān)血管內(nèi)皮功能與RHI 關(guān)系的研究作出總結(jié)，為其在臨床上的更好應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 血管內(nèi)皮功能

人體的血管管壁由內(nèi)而外分為內(nèi)膜、中膜、外膜三層結(jié)構(gòu)。內(nèi)膜最薄，位于管壁的最內(nèi)層，由內(nèi)皮和內(nèi)皮下層組成，內(nèi)皮是貼于血管腔面的單層扁平細(xì)胞，具有重要的生理作用。內(nèi)皮細(xì)胞(EC)結(jié)構(gòu)和功能的完整對(duì)維持血管正常的生理活動(dòng)具有重要的意義，其受損直接導(dǎo)致血管相關(guān)疾病的發(fā)生。1973年，Ross等［2］提出“內(nèi)皮損傷反應(yīng)”假說，自此以后，血管內(nèi)皮功能成為心血管領(lǐng)域研究的熱門。大量研究證實(shí)，血管內(nèi)皮功能損傷與高血壓、冠心病、糖尿病等關(guān)系密切［3-4］。血管EC 維持血液在管腔內(nèi)的流動(dòng)及血管內(nèi)外物質(zhì)的交換［5］。最新研究發(fā)現(xiàn)，血管EC 還參與調(diào)節(jié)血管張力、炎性反應(yīng)、抑制血小板聚集、抗血栓及抗凝血等生理功能［6］。具體表現(xiàn)為:屏障作用，血管內(nèi)皮可以允許血液中的部分物質(zhì)進(jìn)入血管壁，對(duì)進(jìn)入物質(zhì)進(jìn)行選擇性接受。當(dāng)其結(jié)構(gòu)不完整時(shí)，其屏障作用會(huì)被削弱，血液中的脂類物質(zhì)易通過損傷的EC 進(jìn)入血管壁;調(diào)節(jié)血管張力時(shí)通過合成和分泌某些調(diào)節(jié)血管平滑肌收縮和舒張的因子來實(shí)現(xiàn)，其中收縮因子包括內(nèi)皮素、血栓素、血管緊張素等，舒張因子包括一氧化氮(NO)、前列環(huán)素、緩激肽以及乙酰輔酶A 等;EC還可釋放NO 和前列環(huán)素［7］，兩者不但可舒張血管，還可抑制血小板的聚集，因而有較強(qiáng)的抗血栓作用;參與炎性反應(yīng)的EC 與炎性細(xì)胞共同調(diào)節(jié)機(jī)體的炎性反應(yīng)。雖然有許多介質(zhì)在炎癥反應(yīng)不同階段參與調(diào)節(jié)，但EC 和白細(xì)胞是炎性反應(yīng)的主要扮演者，EC 主導(dǎo)炎性細(xì)胞向感染及組織損傷部位聚集，并釋放相應(yīng)的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，這些物質(zhì)可與白細(xì)胞進(jìn)行信息交流。

臨床資料表明，超過50%的男性和超過64%的女性死于冠心病，且沒有前期癥狀，而死亡是他們的第一個(gè)癥狀，大約50%的心肌梗死患者無傳統(tǒng)高危因素，其中低密度脂蛋白正常的冠心病患者占77%，高密度脂蛋白正常的冠心病患者占45．4%，三酰甘油正常的冠心病患者占61．8%［8-9］，有報(bào)道指出，內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素中的“終極風(fēng)險(xiǎn)”。若內(nèi)皮功能得不到改善，則可繼續(xù)引發(fā)血栓、血管閉塞、斑塊破裂和斑塊脫落。內(nèi)皮功能障礙全程參與動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸，且可逆及可治愈。因此，血管內(nèi)皮功能的完整、正常對(duì)心血管疾病患者具有重要意義。Furchgott 等［10］1980年發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈的舒張依賴于血管EC，其舒張能力與血管EC 的功能狀態(tài)直接相關(guān)。此后隨著研究的深入，使用血管內(nèi)皮舒張能力來評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能逐漸在世界范圍內(nèi)被認(rèn)可。

2 RHI

舒張功能是內(nèi)皮功能的重要特征，近年來研究證實(shí)，血管內(nèi)皮舒張功能在內(nèi)皮功能里顯得尤為重要。1980年，F(xiàn)urchgott 等［10］發(fā)現(xiàn)EC 可合成和分泌內(nèi)皮衍生松弛因子，且證實(shí)其發(fā)揮作用的主要成分是NO。NO 是最重要的血管舒張因子，其誘導(dǎo)血管舒張的機(jī)制如下:NO 通過一系列的激活反應(yīng)可使血管擴(kuò)張。NO 除了強(qiáng)大的擴(kuò)張血管作用外，還有抑制血小板活性和抗血小板聚集的作用。在血小板活性減低、血小板不能有效聚集的情況下，EC 與白細(xì)胞之間的黏附就會(huì)減少，從而實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。且在應(yīng)用乙酸膽堿等NO 誘導(dǎo)劑的情況下，血管會(huì)反應(yīng)性地?cái)U(kuò)張;在應(yīng)用NO 合成抑制劑的情況下，血管對(duì)刺激的擴(kuò)張反應(yīng)減弱甚至消失，提示NO 異常與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。

目前檢測(cè)內(nèi)皮功能的主要手段為非侵入性血管超聲檢測(cè)血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，該方法因在測(cè)量中遇到的技術(shù)問題而使測(cè)量結(jié)果不同，因此前臂血流介導(dǎo)的血管舒張并非標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)手段。反應(yīng)性充血外周動(dòng)脈張力測(cè)定法是由Kuvin 等［11］研究者描述的一種無創(chuàng)、自動(dòng)和定量的數(shù)字化測(cè)量充血反應(yīng)的新方法。RHI 是Endo-PAT2000 無創(chuàng)內(nèi)皮功能檢測(cè)儀器讀出的反映血管內(nèi)皮功能的可靠指標(biāo)，代表了NO 介導(dǎo)的血管內(nèi)皮反應(yīng)。RHI 反映血管內(nèi)皮功能已通過FDA、CE 的認(rèn)證，其特異性為77%，敏感性為82%。血管內(nèi)皮功能紊亂與許多傳統(tǒng)或非傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，是一系列心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。一些研究證實(shí)Endo-PAT 指數(shù)RHI 與男性、吸煙、身體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇/高密度脂蛋白、糖尿病等多種心血管危險(xiǎn)因素之間存在明顯的負(fù)相關(guān)［12］。一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道RHI 和年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、收縮壓和舒張壓、總膽固醇/高密度脂蛋白比值、三酰甘油呈明顯負(fù)相關(guān)［13-14］，與高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)。Kuvin 等發(fā)現(xiàn)RHI 與心血管危險(xiǎn)因素的個(gè)數(shù)呈負(fù)相關(guān)。Kuvin 等的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RHI 與心血管危險(xiǎn)因素的個(gè)數(shù)存在顯著負(fù)相關(guān)，在高血壓、高脂血癥、吸煙及有冠心病家族史患者中，RHI 值明顯偏低。因此，在很多心血管疾病或是伴有心血管危險(xiǎn)因素時(shí)會(huì)存有血管內(nèi)皮功能的紊亂。同時(shí)，RHI 所反映的內(nèi)皮功能是用來預(yù)測(cè)高危心血管事件發(fā)生的可靠指標(biāo)。

3 內(nèi)皮功能的檢測(cè)方法

隨著越來越多的學(xué)者對(duì)心血管疾病的深入研究，血管內(nèi)皮功能與疾病的關(guān)系受到更多的關(guān)注。若能在早期即對(duì)內(nèi)皮功能損傷進(jìn)行干預(yù)，可大大降低冠心病、糖尿病等疾病的發(fā)病率。目前內(nèi)皮功能檢測(cè)已作為日本高血壓指南關(guān)于高血壓危險(xiǎn)分層的指標(biāo)，中國(guó)2012年心血管疾病防治指南與共識(shí)也已經(jīng)推薦該檢測(cè)項(xiàng)目［15］。檢測(cè)方法主要分為:生物標(biāo)記物檢測(cè)，即通過檢測(cè)能間接反映內(nèi)皮功能的相關(guān)因子，如NO、內(nèi)皮素等指標(biāo)間接反映內(nèi)皮功能;有創(chuàng)性檢測(cè)，選用冠狀動(dòng)脈，并向冠狀動(dòng)脈注入乙酰膽堿，觀察這一過程所誘發(fā)的血管內(nèi)徑的擴(kuò)張情況，被譽(yù)為早期評(píng)估內(nèi)皮功能的“金指標(biāo)”，但該操作會(huì)對(duì)內(nèi)皮功能造成損害且操作難度大、時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用高，故目前已很少應(yīng)用;無創(chuàng)性檢測(cè)，包括正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)、熒光透視成像、磁共振技術(shù)、外周脈搏波形分析等，如肱動(dòng)脈超聲法通過檢測(cè)束帶阻塞前后、血管徑對(duì)反應(yīng)性充血的變化來判斷［16］。但此類檢測(cè)方法較復(fù)雜且價(jià)格昂貴，且依賴操作人員、醫(yī)師的判斷，動(dòng)態(tài)變化范圍小，目前很少應(yīng)用于臨床。

由于傳統(tǒng)檢測(cè)方法存在難以規(guī)避的缺陷，因此在血管內(nèi)皮功能檢測(cè)領(lǐng)域，勢(shì)必會(huì)出現(xiàn)更為科學(xué)、先進(jìn)和簡(jiǎn)便的檢測(cè)方式。Endo-PAT 無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能診斷系統(tǒng)是FDA 認(rèn)證的唯一無創(chuàng)檢測(cè)血管內(nèi)皮功能的設(shè)備，通過外周動(dòng)脈張力測(cè)定法(PAT)使用血流動(dòng)力學(xué)的方法，以及高精度測(cè)量指尖血管床容積的變化PAT 指套-體積描記生物傳感器是利用指端血管類型豐富的特點(diǎn)，且為全身交感-腎上腺素軸活性最高的部位，血管容積變化潛力最大［17］。另外，Endo-PAT 整個(gè)檢測(cè)過程只需15 min。優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)、自動(dòng)化、不依賴操作者、結(jié)果精確、可重復(fù)性高、自動(dòng)即時(shí)生成檢測(cè)報(bào)告，且報(bào)告中包括:RHI 及阻斷前后信號(hào)幅度的比值。正常情況下RHI ＞1．67，內(nèi)皮功能障礙時(shí)RHI≤1．67。美國(guó)Mayo 診所Bonetti 等對(duì)血管造影法和Endo-PAT評(píng)估冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)Endo-PAT 指數(shù)1．67 作為臨界值界定診斷內(nèi)皮功能是否異常，其敏感度為82%，特異度為77%。Endo-PAT 通過了FDA 關(guān)于其測(cè)定內(nèi)皮功能有效性的認(rèn)證，并由此逐漸在世界范圍得到廣泛應(yīng)用。Endo-PAT 也是目前唯一通過FDA 認(rèn)證的內(nèi)皮功能無創(chuàng)診斷設(shè)備。2003年Framingham 開始應(yīng)用Endo-PAT 測(cè)定內(nèi)皮功能進(jìn)行相關(guān)研究，總?cè)藬?shù)已超過5 000 人［18］。

4 總結(jié)和展望

研究證實(shí)，隨著高血壓相關(guān)的心、腦血管并發(fā)癥的出現(xiàn)，RHI 值減小，可見心腦血管并發(fā)癥的出現(xiàn)與RHI 呈顯著獨(dú)立負(fù)相關(guān)，提示內(nèi)皮損傷伴有更多的高血壓血管事件的發(fā)生。同樣，Endo-PAT 指數(shù)RHI 對(duì)診斷高危的缺血性心臟病患者具有實(shí)用價(jià)值。因此，RHI 是用來預(yù)測(cè)高危心血管事件發(fā)生的可靠指標(biāo)。

PAT 技術(shù)是一種非操作者依賴的技術(shù)，培訓(xùn)依賴小，容易標(biāo)準(zhǔn)化和推廣。目前許多技術(shù)由于操作過于復(fù)雜，更多地依賴醫(yī)生的水平，導(dǎo)致不能推廣;二是重復(fù)性不好，只有把技術(shù)簡(jiǎn)化，才能使更多的醫(yī)生容易掌握，而且檢測(cè)的數(shù)據(jù)可靠，縱向可重復(fù)，橫向可比較。必將在以下應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)揮重要作用:對(duì)疾病的診斷及預(yù)測(cè)提供重要幫助;對(duì)患者的心血管危險(xiǎn)進(jìn)行分層［19］，血管內(nèi)皮功能評(píng)估指數(shù)能夠預(yù)測(cè)未來心血管的發(fā)病情況;內(nèi)皮功能評(píng)估指數(shù)能夠?qū)π牧λソ呋颊哌M(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí);對(duì)疾病進(jìn)行危險(xiǎn)度分層能夠提供心血管危險(xiǎn)分層的信息。同時(shí)內(nèi)皮功能評(píng)價(jià)可確定兒童糖尿病患者是否需要盡早開始藥物治療，降低長(zhǎng)期心血管事件的風(fēng)險(xiǎn);進(jìn)行回顧性研究冠心病的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)［20-22］;使用Endo-PAT 還可進(jìn)行新型改善血管功能藥物的研究開發(fā)。

［1］董謙，李淑娟，丁玲玲，等．外周動(dòng)脈張力測(cè)定技術(shù)評(píng)價(jià)急性腦梗死患者反應(yīng)性充血指數(shù)及其與危險(xiǎn)因素的關(guān)系［J］．中國(guó)腦血管病雜志，2013，10(12):645-648．

［2］Ross M，Kimon S，Georgios T，et al．Time rate of blood pressure variation:a new factor associated with coronary atherosclerosis［J］．J Hypertens，2011，29:1109-1114．

［3］王宏宇，張維忠，龔蘭生．高血壓患者動(dòng)脈緩沖功能和內(nèi)皮調(diào)節(jié)功能臨床研究［J］．心肺血管病雜志，2000，19(1):48-52．

［4］蘆娜，王宏宇．內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物［J］．心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31(9):666-669。

［5］Hamburg NM，Keyes MJ，Larson MG，et al．Cross-sectional relations of digital vascular function to cardiovascular risk factors in the Framingham Heart Study［J］．Circulation，2008，117(19):2467-2474．

［6］Angel G，Luis GO，Jose I，et al．Relationship of 24-h blood pressure variability with vascular structure and function in hypertensive patients［J］．Blood Press Monit，2013，18:101-106．

［7］朱旅云，胡麗葉，王廣宇，等．單純肥胖者與代謝綜合征患者血管內(nèi)皮功能的比較［J］．中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2007，11(12):2240-2242．

［8］Castro JP，El-Atat FA，MacFarlane SI．Cardiometabolic syndrome:pathophysiology and treatment［J］．Curr Hypertens Rep，2003，5:393-401．

［9］Mcneill AM，Rosamond WD，Girman CJ，et al．The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities study［J］．Diabetes Care，2005，28:385-390．

［10］Furchgott O，Patel AR，Sliney KA，et al．Assessment of peripheral vascular endothelial function with finger arterial pulse wave amplitude［J］．Am Heart J，2003，146(1):168-174．

［11］Kuvin RC，Ayala DE，Mojon A，et al．Morning surge，dipping，and sleep-time blood pressure as prognostic markers of cardiovascular risk［J］．Hypertension，2013，61(1):e3．

［12］吳海燕，彭勤中，陳繼，等．高血壓患者左室重構(gòu)和舒張功能變化與血管內(nèi)皮功能關(guān)系的超聲檢測(cè)［J］．臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2008，10(3):161-164．

［13］Wang C，Zhang J，Liu X，et al．Reversed dipper blood-pressure pattern is closely related to severe renal and cardiovascular damage in patients with chronic kidney disease［J］．PLoS One，2013，8(2):e55419．

［14］Karpettas N，Nasothimiou E，Kollias A，et al．Ambulatory and home blood pressure monitoring in children and adolescents:diagnosis of hypertension and assessment of target-organ damage［J］．Hypertens Res，2013，36:285-292．

［15］黃葵，勇強(qiáng)，李治安，等．高血壓病人中血管內(nèi)皮功能與左室重量指數(shù)的關(guān)系［J］．中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2004，20(2):253-255．

［16］Zis P，Vemmos K，Spengos K，et al．Ambulatory blood pressure monitoring in acute stroke:pathophysiology of the time rate of blood pressure variation and association with the 1-year outcome［J］．Blood Press Monit，2013，18:94-100．

［17］Matsuzawa Y，Sugiyama S，Sugamura K，et al．Digital assessment of endothelial function and ischemic heart disease in women［J］．J Am Coll Cardiol，2010，55:1688-1696．

［18］Mallamaci F，Minutolo R，Leonardis D，et al．Long-term visit-to-visit office blood pressure variability increases the risk of adverse cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease［J］．Kidney Int，2013，55(2):18-21．

［19］Bonetti JE，Lombardi C，Bilo G．Assessment and management of blood-pressure variability［J］．Nat Rev Cardiol，2013，10(3):143-155．

［20］Shimbo D，Shea S．Associations of aortic distensibility and arterial elasticity with long-term visit-to-visit blood pressure variability:The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)［J］．Am J Hypertens，2013，11(1):121-123．

［21］Gupta AK，Comelissen G，Greenway FL，et al．Abnormalities in circadian blood pressure variability and endothelial function:pragmatic markers for adverse cardiometabolic profiles in asymptomatic obese adults［J］．Cardiovasc Diabetol，2010，9:58．

［22］Stanworth RD，Kapoor D，Channer KS，et al．Testosterone levels correlate positively with HDL cholesterol levels in men with type 2 diabetes［J］．Endocr Abstr，2007，14:628．