生活方式與環(huán)境因素對女性生育力的影響

郭麗萍綜述，鐘 影審校

（成都市錦江區(qū)婦幼保健院生殖中心，四川610016）

生活方式與環(huán)境因素對女性生育力的影響

郭麗萍綜述，鐘 影審校

（成都市錦江區(qū)婦幼保健院生殖中心，四川610016）

生活方式； 營養(yǎng)過剩； 生育力； 女性； 環(huán)境因素； 綜述

近年來，體外受精（IVF）輔助生殖技術(shù)是解決不孕的主要技術(shù)手段，但其成功率相對較低。雖然過去30年里，IVF在輔助生殖領(lǐng)域已取得了較大進展，但研究者們一直都在探索獨立于女性年齡、移植胚胎質(zhì)量、配子質(zhì)量，以及激素刺激反應(yīng)性之外的其他影響IVF成功率的因素。本文就生活方式和環(huán)境因素與卵母細胞和胚胎發(fā)育潛力的關(guān)聯(lián)進行綜述。

1 生活方式與健康對生育力的影響

影響女性生育系統(tǒng)的因素很多，包括物理的、環(huán)境的、行為上的及社會經(jīng)濟方面的因素等。卵母細胞的數(shù)量和發(fā)育依賴于卵泡的微環(huán)境，而女性的健康和生活方式會改變這一環(huán)境。當女性處于疾病狀態(tài)、營養(yǎng)不良、營養(yǎng)過?；蚪佑|有毒物質(zhì)時，其發(fā)生生育問題的風險就會提高。因此，一個高質(zhì)量卵子的產(chǎn)生和成功的胚胎發(fā)育這一生育過程能夠被消極因素干擾和打斷。

1.1 營養(yǎng)不良 在人類生存過程中，營養(yǎng)是一個非常重要的因素。在食物中攝取必要的能量才能進行DNA的復(fù)制和蛋白質(zhì)的合成。因此，在胚胎種植前和妊娠時期，女性維持一個健康和平衡的飲食是非常重要的。另外，研究已證實，營養(yǎng)不良的婦女月經(jīng)周期不規(guī)則或根本就沒有月經(jīng)周期[1]。營養(yǎng)對月經(jīng)周期的抑制是可逆的，如女運動員的月經(jīng)周期在能量消耗降低后或體質(zhì)量增加后會回歸正常[2]。女性微量營養(yǎng)素的攝入，主要是作為甲基化供體的葉酸和維生素B12，其對于DNA和蛋白質(zhì)的修飾非常重要。這些微量營養(yǎng)素具有持續(xù)的作用，有助于降低發(fā)育后期神經(jīng)管畸形的發(fā)生率。

1.2 營養(yǎng)過剩及相關(guān)因素

1.2.1 肥胖 當身體營養(yǎng)過剩時，生育力會受到負面的影響。肥胖和生育力緊密相關(guān)，如不排卵、生育力低下或?qū)o助生育治療的反應(yīng)低下等。通過多種研究檢查肥胖婦女卵母細胞和胚胎的質(zhì)量得出結(jié)論，與正常體質(zhì)量指數(shù)的婦女相比，肥胖的婦女雖然其卵母細胞的質(zhì)量沒有受到影響，但胚胎的質(zhì)量和受精結(jié)果顯著降低[3]。

1.2.2 多囊卵巢綜合征（PCOS） 肥胖會與其他健康問題共同作用，從而導(dǎo)致生育力降低。病態(tài)的肥胖常與PCOS相關(guān)，由于排卵功能障礙消極地影響了胚胎的質(zhì)量及妊娠結(jié)果，造成相當比例的不孕癥，PCOS患者卵母細胞的基因表達譜與正常肥胖患者相比有一定的差異。此外，減數(shù)分裂的缺陷或早期胚胎發(fā)育缺陷也會減低卵母細胞的發(fā)育潛力[4]。微陣列芯片數(shù)據(jù)顯示，在PCOS卵母細胞大量基因的轉(zhuǎn)錄豐度已經(jīng)改變，與正常肥胖的PCOS患者相比，病態(tài)肥胖患者的胚胎在第3天具有較高比例的胚胎碎片，而且妊娠率也下降[5]。對于病態(tài)肥胖的PCOS患者進行IVF，減肥應(yīng)是提高成功率和改善胚胎質(zhì)量最重要的方式。對于肥胖患者，不僅卵母細胞的質(zhì)量會降低，而且竇卵泡的數(shù)量也會降低。

1.2.3 胰島素抵抗 肥胖患者胰島素抵抗是另一個對卵母細胞和胚胎發(fā)育造成影響的因素。Robker等[6]研究了卵母細胞、胚胎和肥胖的關(guān)系，結(jié)果表明，婦女的肥胖改變了卵母細胞的發(fā)育潛能，影響了早期胚胎的發(fā)育；進一步的研究表明，肥胖患者的卵泡環(huán)境發(fā)生了不利改變，特別是代謝產(chǎn)物、C反應(yīng)蛋白及雄激素受體水平的升高，與這些患者的生育力低下緊密相關(guān)。肥胖的婦女也可以通過適度的減肥、中等強度的鍛煉及調(diào)控胰島素水平等來提高其生育力。肥胖也會影響血流，從而影響卵泡的發(fā)育結(jié)果。卵泡的血流量減小，卵泡的溫度和周圍組織就會受到不利的影響。此外，低的卵泡血流量和血氧飽和度將會降低卵泡液的黏度，而這種黏度對卵子進入輸卵管是非常重要的。

1.2.4 激素異常 膽固醇和其他一些脂質(zhì)對某些激素的生成是非常重要的，包括性激素。雖然脂肪在這方面致病的證據(jù)較少，但也有學(xué)者認為，異常高的脂質(zhì)濃度與卵母細胞的成熟和卵泡環(huán)境的質(zhì)量呈負相關(guān)，因為其抑制了生發(fā)泡的破裂，從而阻止了卵母細胞的成熟進程。在卵母細胞成熟的早期階段，高的脂質(zhì)濃度扮演了能量資源的角色，但在卵母細胞成熟的過程中卻降低了。高濃度的脂質(zhì)體隨后抑制了卵母細胞從卵泡的釋放[7]。卵母細胞的生長和發(fā)育均依賴于卵泡的營養(yǎng)能量。

1.2.5 活性氧自由基（ROS） 最近的研究表明，在妊娠期間或之前太多的營養(yǎng)攝入會通過上調(diào)線粒體活性的方式影響早期胚胎的發(fā)育[8]。更有趣的是，對于肥胖的女性，其卵母細胞中線粒體的分布會發(fā)生明顯的變化，而正常女性其線粒體則均一地分布于整個細胞質(zhì)中。而肥胖女性卵子胞質(zhì)的外部區(qū)域和核的周圍可觀察到一個密集的線粒體群，這種現(xiàn)象也得到了其他方面研究的支持，該研究認為omega-3多不飽和脂肪酸會對鼠早期的卵母細胞和胚胎的發(fā)育產(chǎn)生不利的影響[8-9]。與沒有暴露于脂肪酸的鼠卵母細胞相比，那些在妊娠前暴露于高濃度的omega-3多不飽和脂肪酸的卵子會產(chǎn)生高于正常濃度2倍的ROS，而且會使線粒體的分布轉(zhuǎn)移到卵子的皮質(zhì)區(qū)域[9]。ROS已被認為對卵子有毒害作用[10]。與對照組相比，體外暴露于高濃度omega-3多不飽和脂肪酸的鼠卵子，其胚胎更有可能在2細胞階段發(fā)生阻滯或在其他卵裂階段發(fā)生阻滯[9]。在40%的肥胖婦女輸卵管中發(fā)現(xiàn)胚胎的碎片化現(xiàn)象嚴重，以至于無法發(fā)育到囊胚階段[8]?？傊邼舛鹊闹|(zhì)，作為產(chǎn)婦肥胖或營養(yǎng)過多攝入的結(jié)果，與線粒體的改變、過度的氧化還原狀態(tài)及過氧化相關(guān)，最終，這些改變會導(dǎo)致胚胎的種植潛力下降及后續(xù)妊娠率降低。

2 環(huán)境因素對生育力的影響

2.1 高強度運動 運動具有很多的健康益處，然而慢性高強度訓(xùn)練對6%～79%的女運動員來說已經(jīng)和慢性生殖異常相關(guān)，包括初潮的延遲、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)及月經(jīng)過少等[11]。這種生殖異常主要是由于女運動員消耗的能量比蓄積的能量多，從而使能量缺乏造成的，其次也可能是由于卵泡發(fā)育異常、排卵和黃體功能不全造成，對于成功的妊娠，這些都是必需的。

2.2 吸煙 吸煙會嚴重影響卵泡及卵母細胞的成熟。香煙及煙草煙霧是由4 000多種化學(xué)物質(zhì)組成，包括有毒物質(zhì)及致癌物質(zhì)，煙草煙霧不僅會造成心臟疾病和癌癥，也會對女性的生殖系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，包括類固醇生產(chǎn)過程、卵泡生成及排卵等[12]。暴露于煙草煙霧中的卵母細胞其質(zhì)量、成熟及隨后的胚胎質(zhì)量也會受到不利的影響。煙霧中的尼古丁會改變紡錘體的形成及使卵母細胞阻滯于減數(shù)分裂的第Ⅰ期，最終導(dǎo)致染色體的不分離或非整倍體胚胎的比例大大升高。吸煙也會造成卵巢的血供降低，影響卵子發(fā)育[12]。煙霧中的化學(xué)物質(zhì)會抑制類固醇激素的產(chǎn)量，降低雌激素的活性，從而降低卵泡中雌二醇的水平，影響卵子的質(zhì)量及其成熟[3]。

此外，煙霧還會加速卵泡的損耗及減少卵巢的儲備，使更年期提前1～4年[12]。吸煙也會降低卵丘卵母細胞復(fù)合體的擴張，更易發(fā)生卵巢功能早衰。同時，吸煙也會對輸卵管和子宮產(chǎn)生不利影響，影響子宮內(nèi)膜的容受性，增加透明帶的厚度及抑制卵泡的生長，改變發(fā)育過程中胚胎基因的表達，提高不孕癥的危險性[12]。

2.3 環(huán)境污染、增塑劑和重金屬 女性的配子會受到外源性物質(zhì)的干擾，從而改變其正常的生長發(fā)育過程。環(huán)境污染、增塑劑和重金屬與女性的生育系統(tǒng)密切相關(guān)。不論是直接的職業(yè)暴露還是間接的，人們總是被暴露在無處不在的各種各樣的環(huán)境因子中。該方面的研究進展緩慢，而且數(shù)據(jù)也不統(tǒng)一。環(huán)境因素與生殖之間的關(guān)系證據(jù)也不多。但現(xiàn)代社會產(chǎn)生的大量環(huán)境因子對人類早期卵子和胚胎發(fā)育的影響并不會因決定性證據(jù)的缺少而被否定。

2.3.1 農(nóng)藥和重金屬 農(nóng)藥是被用在農(nóng)業(yè)上用以防治病蟲害及野草，從而保護人類不受各種疾病的侵害。殺蟲劑及其污染物對女性生殖系統(tǒng)的影響研究較少，但殺蟲劑已被證實對女性的生殖系統(tǒng)有害，其干擾了女性調(diào)控排卵周期的性激素的分泌[13]。這些化學(xué)物質(zhì)通過干擾激素的合成、釋放及儲存，轉(zhuǎn)運、清除、受體的識別和結(jié)合、甲狀腺功能及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能等能夠促進生殖系統(tǒng)健康功能機制中的一種或多種而干擾生殖過程[13]。研究發(fā)現(xiàn)，重金屬會造成后代低出生體質(zhì)量的風險、早產(chǎn)及神經(jīng)管缺陷的發(fā)生[14]。

2.3.2 雙酚A（BPA）、鄰苯二甲酸鹽及其他增塑劑

BPA、鄰苯二甲酸鹽及其他增塑劑作為塑料、塑脂、飲料容器及各種各樣消耗產(chǎn)品的添加劑的組成成分是無處不在的。在雌性動物模型上，這種雌激素破壞者的作用已明確[15]。BPA會影響卵子生成早期的減數(shù)分裂過程，如染色體復(fù)合和聯(lián)會過程，造成染色體異常的卵子增加[15-16]。在小鼠模型中還會造成子宮內(nèi)膜異位、平滑肌瘤及非典型性增生[17]。即使是低劑量或短期暴露于BPA中的小鼠卵母細胞其生長和成熟均受到影響，非整倍體的危險性增高[16]。

3 培養(yǎng)液對合子或胚胎完整性的影響

種植前胚胎最易受環(huán)境因素的影響，對出生前和出生后的生長發(fā)育產(chǎn)生影響。有研究表明，移植體外培養(yǎng)的鼠胚胎與體內(nèi)胚胎相比其胎兒生長降低[18]。在人類中，與正常妊娠單胎相比，試管嬰兒單胎的早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、圍生期死亡數(shù)比例均升高[19]。最近有研究表明，體外培養(yǎng)產(chǎn)生的鼠后代其行為會發(fā)生改變[20]。與體內(nèi)相比，體外的培養(yǎng)環(huán)境會產(chǎn)生高濃度的氧自由基。在IVF中，高氧濃度會導(dǎo)致基因表達改變，最終損害卵母細胞和胚胎的發(fā)育[21]。此外，較體內(nèi)更多的精子數(shù)量和培養(yǎng)時間的延長，會產(chǎn)生太多的活性氧自由基，最終影響胚胎的發(fā)育。另一項研究表明，如果鼠胚胎的培養(yǎng)基中缺乏細胞因子，會導(dǎo)致胎兒的生長變緩，出生后卻快速生長，造成成年體質(zhì)量的快速增加和腹部脂肪聚集[22]。這與在妊娠期間營養(yǎng)不良患者后代的發(fā)育情形很相似。體外的環(huán)境還會影響早期胚胎發(fā)育的表觀事件，配子生成和早期發(fā)育對于獲得和維持基因組印跡是決定性的[23]。有研究表明，體外的條件會引起異常的表觀修飾，隨后會影響基因的表達和胎兒發(fā)育[24]。近年來，輔助生殖技術(shù)（ART）對種植前胚胎的表觀影響越來越引起更多學(xué)者的關(guān)注，激素刺激、卵母細胞回收、IVF、卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）、配子微操作，種植前遺傳學(xué)診斷或掃描及卵母細胞的體外成熟都與基因表達模式有牽連或有長期的影響。在對700多個IVF和自然妊娠的孩子的基因進行比較發(fā)現(xiàn)，DNA的甲基化呈現(xiàn)顯著的差異，環(huán)境和IVF本身或許是造成這種改變的原因[25]。

總之，生活方式和環(huán)境因素對女性生育力的影響錯綜復(fù)雜，影響女性生殖系統(tǒng)健康的物質(zhì)種類繁多，生殖系統(tǒng)的感染及疾病都會影響卵母細胞的生產(chǎn)過程及隨后胚胎的發(fā)育潛力，從而影響人類的生殖繁衍。然而，目前來說這方面的證據(jù)還不夠充分，具體機制的了解也很有限，許多其他因素對女性生育力的影響還不是很清楚，需要進行進一步的跟蹤研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.021

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1009-5519（2015）18-2784-03

2015-03-12

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郭麗萍（1980-），女，四川成都人，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科學(xué)與生殖醫(yī)學(xué)臨床工作；E-mail：guolipingbb@163.com。

鐘影（E-mail：357534310@qq.com）。