硫酸鈣在骨損傷修復(fù)中的研究進(jìn)展*

郭明剛 綜述 李偉 審校

(川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院 骨科, 四川 南充 637000)

硫酸鈣在骨損傷修復(fù)中的研究進(jìn)展*

郭明剛 綜述 李偉 審校

(川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院 骨科, 四川 南充 637000)

骨損傷是較為常見的骨科疾病。骨損傷的修復(fù)是目前臨床研究的難點(diǎn)與熱點(diǎn)，獲得理想的骨修復(fù)材料成為該領(lǐng)域的重點(diǎn)研究方向。硫酸鈣是一種具有廣闊應(yīng)用前景的替代材料，具有良好組織相容性、成骨活性、生物力學(xué)強(qiáng)度等特點(diǎn)。本文就硫酸鈣的生物學(xué)特性以及在臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展做一綜述，以期為硫酸鈣的臨床應(yīng)用、科學(xué)研究提供參考。

骨損傷； 硫酸鈣； 生物學(xué)材料； 臨床應(yīng)用

骨損傷主要是指由于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、骨腫瘤等因素而引起的大塊骨吸收與缺損。目前，骨損傷已經(jīng)成為外科醫(yī)生的一大挑戰(zhàn)，也是臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)等學(xué)科研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。自體骨移植被認(rèn)為是骨損傷修復(fù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于自體移植的供體來(lái)源具有明顯的局限性，還可能引起取骨部位疼痛、感染等并發(fā)癥，限制了自體骨在臨床上的應(yīng)用[1]。自上世紀(jì)80年代以來(lái)，人們開始研究人工骨材料，從而使得骨修復(fù)生物材料學(xué)蓬勃發(fā)展[2]。人們期望能夠獲得一種具有良好組織相容性、成骨活性、生物力學(xué)強(qiáng)度及與自體骨相近的替代材料[3]。硫酸鈣作為一種在臨床上廣泛應(yīng)用的人工骨支架材料，它具有良好的生物相容性與降解性能、來(lái)源充足、滅菌方便等特點(diǎn)，被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床骨缺損的治療。本文就硫酸鈣的生物學(xué)特性、應(yīng)用現(xiàn)狀、應(yīng)用前景及在骨損傷修復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 生物學(xué)特性

1.1 硫酸鈣的生物相容性 由于工藝制備水平的限制，早期的硫酸鈣以β相半水硫酸鈣為主。由于它的晶體結(jié)合比較松散且不規(guī)則，抗壓強(qiáng)度比較有限，而且植入體內(nèi)后降解不均勻，并且會(huì)導(dǎo)致輕微的炎癥反應(yīng)，修復(fù)骨缺損能力相對(duì)較弱，限制了硫酸鈣在臨床的應(yīng)用。隨著工藝制備水平的改進(jìn)，近年來(lái)，已經(jīng)成功制得以α相為基礎(chǔ)的高純度且結(jié)構(gòu)均一的硫酸鈣。這種硫酸鈣具備良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)能力。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣植入后對(duì)宿主周圍組織無(wú)炎癥刺激及異物刺激反應(yīng)，無(wú)細(xì)胞毒性反應(yīng)[4，5]。1996年，美國(guó)Wright公司研制、生產(chǎn)的硫酸鈣骨水泥率先通過(guò)美國(guó)FDA，目前已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用，并且達(dá)到了預(yù)期的治療效果。

1.2 硫酸鈣在機(jī)體內(nèi)的降解性能 生物材料的降解性能對(duì)生物力學(xué)與骨傳導(dǎo)有重要的影響作用，其降解的可控性是生物材料臨床應(yīng)用的一個(gè)重要限制因素[5，6]。有研究表明，硫酸鈣在機(jī)體內(nèi)可以被完全降解、吸收，而且不會(huì)對(duì)血液中的鈣水平產(chǎn)生明顯的影響[7]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣的降解速率在一定范圍內(nèi)是可預(yù)測(cè)的、可預(yù)期調(diào)控的，而控制分子晶體結(jié)構(gòu)、大小及形態(tài)是其關(guān)鍵作用[8，9]。硫酸鈣骨移植替代材料植入體內(nèi)后，主要通過(guò)體液介導(dǎo)的溶解和細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬吸收兩種途徑而完全降解。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[6]，在成骨細(xì)胞附著于硫酸鈣成骨的同時(shí)，破骨細(xì)胞逐步吞噬材料，形成細(xì)胞降解，伴隨著硫酸鈣的不斷降解，材料周圍不斷有新骨形成。體內(nèi)研究表明，3個(gè)月左右，硫酸鈣支架材料會(huì)逐步降解，被新骨替代，而且不會(huì)引起明顯炎癥反應(yīng)。不過(guò)，最近發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣降解會(huì)形成弱酸環(huán)境，具有一定的刺激性，可能會(huì)對(duì)骨缺損的修復(fù)產(chǎn)生不利影響[10]。硫酸鈣降解過(guò)快，則會(huì)使材料的生物支架作用丟失，骨傳導(dǎo)活性下降，填充區(qū)纖維組織形成，不利于骨基質(zhì)礦化，影響新骨重塑[11，12]。針對(duì)這一不足，有學(xué)者把殼聚糖與硫酸鈣復(fù)合并負(fù)載rhBMP-2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)合材料的降解速度與新骨形成相匹配，能良好的促進(jìn)新骨形成[13]。

1.3 硫酸鈣的成骨性能 在局部誘導(dǎo)新骨生成、促進(jìn)材料在生物體骨缺損處進(jìn)行替代修復(fù)是理想的人工骨材料必備的條件。目前，硫酸鈣的成骨機(jī)制還沒有被完全闡明。一般認(rèn)為，硫酸鈣促進(jìn)成骨主要是由于其具有良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性，這有利于成骨細(xì)胞長(zhǎng)入材料內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)了骨缺損的修復(fù)。硫酸鈣材料降解過(guò)程會(huì)形成局部的高鈣環(huán)境，能夠誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，協(xié)同弱酸環(huán)境誘導(dǎo)成骨因子的釋放[14]，并且能夠促進(jìn)與成骨細(xì)胞功能相關(guān)的多重mRNA及BMP1、BMP7、骨細(xì)胞受體(FGFR1)等因子的表達(dá)[15]。研究表明，硫酸鈣支架材料具有良好的骨誘導(dǎo)活性，它能夠誘導(dǎo)血管生成，增強(qiáng)局部營(yíng)養(yǎng)能力，并且能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行分化成骨細(xì)胞，促進(jìn)了局部人工骨材料的血管化和成骨能力[15，16]。

2 硫酸鈣修復(fù)骨缺損的臨床應(yīng)用

2.1 硫酸鈣在修復(fù)四肢骨缺損的臨床應(yīng)用 臨床研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣或硫酸鈣復(fù)合物植入缺損部位后能夠完全降解，并且在其降解過(guò)程中，能夠同時(shí)誘導(dǎo)新骨的形成。作為良好的填充材料，硫酸鈣植入由創(chuàng)傷、腫瘤等疾病引起的骨缺損部位，不會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并且術(shù)后不易復(fù)發(fā)[17]。目前的觀點(diǎn)是，硫酸鈣是一種安全、有效的骨移植替代材料，它能夠有效的阻止周圍軟組織快速長(zhǎng)入，為骨組織的再生提供時(shí)間以及良好的環(huán)境。

2.2 硫酸鈣骨水泥在長(zhǎng)骨骨缺損方面的應(yīng)用 目前，硫酸鈣骨水泥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于創(chuàng)傷、骨腫瘤病灶清除術(shù)、骨髓炎清除術(shù)等造成的干骺端松質(zhì)骨缺損。研究表明硫酸鈣骨水泥能夠有效修復(fù)橈骨遠(yuǎn)端粉碎性骨折，在6周時(shí)間內(nèi)，骨碎片即可達(dá)到牢固結(jié)合。當(dāng)少量硫酸鈣骨水泥進(jìn)入關(guān)節(jié)腔后，并未發(fā)現(xiàn)異位骨化等并發(fā)癥[18]。臨床發(fā)現(xiàn)使用注射型硫酸鈣骨水泥，對(duì)跟骨骨折、脛骨平臺(tái)骨折、骨腫瘤病灶清除術(shù)等導(dǎo)致的骨缺損空腔等進(jìn)行治療，均取得滿意效果[19，20]。

2.3 硫酸鈣作為藥物載體治療感染性骨缺損 感染性骨缺損、骨髓炎是骨科臨床經(jīng)常遇到的難題[21]，因其容易反復(fù)發(fā)作，久治不愈，骨質(zhì)反復(fù)遭到破壞，并形成死骨，往往需經(jīng)歷多次的外科手術(shù)。硫酸鈣可用作抗生素的載體，能夠定點(diǎn)用藥，在局部形成較高的藥物濃度，有效的抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，全身副作用小。硫酸鈣材料在體內(nèi)可以完全吸收、降解，能夠有效的填充清創(chuàng)后的骨缺損死腔，具有良好的生物相容性、力學(xué)強(qiáng)度、骨傳導(dǎo)能力、成骨能力[22]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)利用硫酸鈣材料負(fù)載萬(wàn)古霉素治療外傷造成的32例感染性骨髓炎(包括脛骨、股骨、跟骨等)，所有病例均達(dá)到骨性愈合[23]。硫酸鈣負(fù)載抗生素不僅能治療長(zhǎng)干骨骨髓炎，對(duì)頑固耐藥菌株所致椎體、椎間隙感染也有良好療效[22]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，使用硫酸鈣負(fù)載替考拉寧治療耐甲氧西林的金球菌導(dǎo)致的慢性骨髓炎，不僅取得良好的治療效果，并且具有促進(jìn)缺損骨質(zhì)再生的作用[24]。因此，使用硫酸鈣作為抗生素藥物的載體，不僅能夠控制感染，還具有促進(jìn)骨缺損修復(fù)的作用。

2.4 硫酸鈣可用于填充椎體骨缺損 經(jīng)皮椎體成形術(shù)是治療椎體骨質(zhì)疏松、壓縮骨折及椎體溶骨性腫瘤等脊柱疾病的一種微創(chuàng)治療方法。目前，臨床上主要采用甲基甲丙烯酸鹽(PMMP)進(jìn)行經(jīng)皮椎體成形術(shù)，但該材料有明顯的缺陷。首先，PMMP無(wú)法在體內(nèi)完全降解與吸收，且存留的材料具有毒性；第二，PMMP在體內(nèi)的放熱溫度較高，對(duì)周圍組織有一定的損傷。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣固化時(shí)放熱溫度相對(duì)較低，可減少對(duì)神經(jīng)根和周圍組織的熱損傷，而且硫酸鈣在體內(nèi)能夠完全降解吸收，即使發(fā)生外滲也能被組織吸收，可以避免滲漏后形成靜脈栓塞等并發(fā)癥。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，使用硫酸鈣植入骨缺損椎體后，椎體的抗壓強(qiáng)度與剛度和PMMP植入相當(dāng)，并指出硫酸鈣可取代PMMP[25]。不過(guò)，也有研究顯示，硫酸鈣在治療由骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的椎體壓縮骨折時(shí)，其治療效果不佳，這可能是由于椎體骨質(zhì)疏松會(huì)降低硫酸鈣的骨傳導(dǎo)，因此，使用硫酸鈣治療該類骨折時(shí)需慎重考慮[26]。

3 小結(jié)與啟示

硫酸鈣作為一種傳統(tǒng)的骨科材料，不僅僅被用作石膏來(lái)固定骨折，同時(shí)被當(dāng)作骨移植替代材料來(lái)修復(fù)各種骨缺損。硫酸鈣具有諸多理想的骨移植替代材料的特點(diǎn):①能在體內(nèi)被完全吸收。②具有良好的生物相容性與可成形性。③可作為新骨生長(zhǎng)的支架，能夠填補(bǔ)骨缺損以及防止周圍軟組織快速長(zhǎng)入。④能夠激活成骨細(xì)胞活性， 誘導(dǎo)成骨。⑤能夠作為藥物的緩、控釋載體。⑥滅菌方便、自然界中蘊(yùn)含量豐富等。因此，硫酸鈣是具有廣闊應(yīng)用前景的、可作為骨移植的替代材料。當(dāng)然，硫酸鈣還存在生物力學(xué)性能欠佳、降解速度稍快，不能單獨(dú)作為支架材料用于骨缺損修復(fù)等缺點(diǎn)。如何辯證地看待硫酸鈣的優(yōu)勢(shì)和不足，并將其應(yīng)用于各種臨床骨損傷適應(yīng)癥中[27,28]，將會(huì)成為一個(gè)持續(xù)的研究熱點(diǎn)。

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國(guó)標(biāo)對(duì)論文引用期刊與專著“參考文獻(xiàn)”著錄規(guī)則的要求與示例

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(本刊編輯部)

Research progress of calcium sulfate in the repair of bone injury

GUO Ming-gangreviewingLI Weichecking

(DepartmentofOrthopedicSurgery,NanchongCentralHospital,NorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan)

Bone defects are common bone diseases. Treatments of bone defects are challenging research area which has aroused great interests among biomaterial researchers to design and fabricate ideal artificial implants. With the characteristics of good biocompatibility, osteogenic activity, biomechanical strength, calcium sulfate has a bright future for the application of alternative materials. This paper reviews the biological properties of calcium sulfate and the research progress of clinical applications, aiming to provide the references to the clinical application and scientific research of calcium sulfate.

Bone defects; Calcium sulfate; Biological material; Clinical application

四川省教育廳重點(diǎn)科研項(xiàng)目(14ZA0185)

李偉，教授，《西部醫(yī)學(xué)》編委，E-mail:subjudice@126.com

R 68

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.07.051

2014-12-18； 編輯： 陳舟貴)