LRIG基因家族與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展＊

胡火軍綜述，黃益玲審校

（1．三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科，湖北宜昌443003；2．三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，湖北宜昌443002）

LRIG基因是近年發(fā)現(xiàn)的一組新的基因家族，廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，該家族包括3個(gè)成員：LRIG1、LRIG2和LRIG3，編碼的產(chǎn)物是一組結(jié)構(gòu)類似的跨膜糖蛋白，由胞內(nèi)段、跨膜段和胞外段3部分組成。研究發(fā)現(xiàn)，組成跨膜糖蛋白的胞內(nèi)段、跨膜段與胞外段的LRIG家族之間相互包含有高度保守的氨基酸序列，提示LRIG家族蛋白之間具有某些相似的分子功能，但他們?cè)谛盘?hào)肽及內(nèi)在的氨基酸序列存在著顯著的差異。LRIG基因家族對(duì)維持組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能方面具有重要作用，并與多種腫瘤密切相關(guān)。3種LRIG蛋白在腫瘤細(xì)胞中所起的作用不盡相同，且具有雙重的調(diào)控作用，與細(xì)胞內(nèi)環(huán)境有關(guān)［1］。本文就近年LRIG基因家族與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LRIG1基因

LRIG1是當(dāng)前LRIG家族中研究較為深入的抑癌基因，最早發(fā)現(xiàn)于對(duì)老鼠腦細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究中，與鼠LIG－1及果蠅中Kekkon－1基因同源。LRIG1基因定位于人類染色體3p14．3位點(diǎn)，一個(gè)在人類許多腫瘤中常發(fā)生基因雜合性缺失的區(qū)域，包括一個(gè)完整的讀碼框架和3′端的非編碼區(qū)，由4 963個(gè)核苷酸組成，其編碼產(chǎn)物為細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，由1 093個(gè)氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)分為胞內(nèi)段、跨膜段和胞外段3部分。研究表明，LRIG1蛋白在人類各種組織中均有不同程度的表達(dá)，在腎臟、心臟、睪丸、胃、腦及骨骼肌等組織內(nèi)大量表達(dá)，而在腦組織尤其是膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較高。表達(dá)最高者為腦部，最低者為脾臟，二者水平相差240倍。

1．1 LRIG1基因在腫瘤組織中的表達(dá) 眾多研究顯示LRIG1在人類腫瘤組織中的表達(dá)水平各不相同。大部分腫瘤中LRIG1的表達(dá)水平低于正常組織，而某些腫瘤組織中LRIG1表達(dá)較正常組織高。LRIG1蛋白在肺癌細(xì)胞系、前列腺細(xì)胞系、結(jié)腸癌細(xì)胞系、皮膚鱗癌組織等多種腫瘤組織中的表達(dá)水平較正常組織下降［2］。但也有報(bào)道在部分腫瘤組織中存在LRIG1表達(dá)上調(diào)的情況，Taneniura等［3］在前列腺癌的研究中檢測(cè)到癌組織中的LRIG1表達(dá)水平高于正常組織。劉紅

潮等［4］將構(gòu)建的針對(duì)LRIG1基因的干擾片段及非特異性的對(duì)照片段，分別轉(zhuǎn)染入GL15細(xì)胞系，觀察到轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞中LRIG1基因表達(dá)明顯下調(diào)，且細(xì)胞增殖率明顯高于對(duì)照組，這表明抑制LRIG1的表達(dá)能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。還有研究顯示，LRIG1在腦膜瘤，垂體腺瘤HP75細(xì)胞系等腫瘤組織中均存在不同程度表達(dá)，其表達(dá)水平低于正常垂體組織或腦組織［5－6］。上述研究表明LRIG1對(duì)腦腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到了抑制作用，很可能是一種抑癌基因。在對(duì)其他系統(tǒng)的腫瘤如膀胱癌細(xì)胞［7］、乳腺癌細(xì)胞［8］的研究也同樣證實(shí)了LRIG1能通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，來發(fā)揮抑癌基因的抗癌作用。

1．2 LRIG1基因與腫瘤的預(yù)后 有資料顯示，LRIG1的表達(dá)水平可能與部分腫瘤的預(yù)后存在一定的關(guān)系。在對(duì)皮膚鱗癌的研究發(fā)現(xiàn)，LRIG1的表達(dá)水平與鱗癌的惡性程度呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)LRIG1表達(dá)水平低的鱗癌患者其預(yù)后較差。Wu等［9］檢測(cè)食管癌細(xì)胞中LRIG1和表皮生長因子受體（EGFR）的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與患者生存率和細(xì)胞化療敏感性存在一定的相關(guān)性。Krig等［10］發(fā)現(xiàn)在ERα表達(dá)陽性的乳腺癌患者中，LRIG1的表達(dá)與腫瘤的無復(fù)發(fā)生存率密切相關(guān)。Lindstrom等［11］研究認(rèn)為LRIG1可以作為評(píng)價(jià)早期宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。在對(duì)腦膠質(zhì)瘤的研究中也發(fā)現(xiàn)，LRIG1表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)，LRIG1蛋白表達(dá)越高，患者預(yù)后相對(duì)較差，提示LRIG1的表達(dá)水平可作為腦膠質(zhì)瘤預(yù)后預(yù)測(cè)的一個(gè)指標(biāo)。

1．3 LRIG1基因的作用機(jī)制 既往研究已證實(shí)，EGFR及其配體構(gòu)成的信號(hào)系統(tǒng)異常在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。LRIG1基因的結(jié)構(gòu)與果蠅表面糖蛋白Kekkon－1結(jié)構(gòu)高度相似，因此，現(xiàn)階段對(duì)LRIG1在腫瘤中作用機(jī)制的研究主要建立在對(duì)與其同源的Kekkon－1基礎(chǔ)上，主要探討LRIG1與EGFR之間的相互作用。Goldoni等［12］的研究結(jié)果顯示LRIG1能直接作用于胞膜上的EGFR，形成EGFR負(fù)反饋環(huán)而發(fā)揮作用。劉紅潮等［4］利用帶有針對(duì)LRIG1基因的干擾片段及非特異性對(duì)照片段分別轉(zhuǎn)染GL15細(xì)胞系，結(jié)果顯示LRIG1通過影響EGFR信號(hào)通路對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為進(jìn)行負(fù)性調(diào)控，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Gur等［13］的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步闡明了LRIG1通過與EGFR相互作用來抑制腫瘤細(xì)胞生長的機(jī)制：LRIG1作為內(nèi)源性的受體酪氨酸激酶ErbB家族的抑制劑，可以與ErbB受體發(fā)生相結(jié)合，一方面可通過其胞外的LRR域與EGFR的胞外部分直接結(jié)合，阻礙EGFR信號(hào)通路的傳導(dǎo)；另一方面LRIG1能上調(diào)局部C－Cbl的表達(dá)，C－Cbl的上調(diào)能加速EGFR的降解，負(fù)性調(diào)控EGFR活性，從而影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。近來有研究報(bào)道乳腺癌中LRIG1與ErbB2基因的表達(dá)存在相關(guān)性［14］，提示LRIG1除與EGFR形成負(fù)反饋環(huán)外，還與ErbB家族成員ErbB2存在相互作用。還有報(bào)道顯示LRIG1還與Met受體、Ret受體酪氨酸激酶等之間存在著相互作用［15－16］。因此，對(duì)于大多數(shù)腫瘤尤其是腦膠質(zhì)瘤而言，LRIG1是一種抑癌基因，其過負(fù)性調(diào)控EGFR的活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡而起到抗癌作用［17］。

2 LRIG2基因

2004年Holmulnd等利用DNA探針和實(shí)時(shí)RT－PCR技術(shù)從人腦cDNA文庫中篩選出一段與LRIG1同源的cDNA，并命名為LRIG2。LRIG2基因定位于人染色體1p13，由19個(gè)外顯子組成，全長約50kb，該區(qū)域也是多種腫瘤基因缺失的好發(fā)部位。研究發(fā)現(xiàn)LRIG2 1號(hào)染色體短臂與19號(hào)染色體長臂的同時(shí)缺失是人類少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤常見的染色體異常，因此可以初步推斷LRIG2可能與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生有著密切聯(lián)系。LRIG2基因編碼的產(chǎn)物也是一種跨膜糖蛋白，含有1 065個(gè)氨基酸，其氨基酸序列的47%與LRIG1相同，也是由胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段3個(gè)部分組成。

2．1 LRIG2基因在腫瘤組織中的表達(dá) 研究資料顯示，LRIG2蛋白在腦、胃、肺、皮膚、膀胱前列腺等組織內(nèi)均有表達(dá)，膀胱組織內(nèi)表達(dá)量最低，皮膚中表達(dá)量最高，二者相差約4 000倍。柴立民等［18］對(duì)小鼠LRIG2基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)LRIG2在胸腺、脾臟等免疫器官中呈現(xiàn)強(qiáng)表達(dá)，在心臟和肺臟中的表達(dá)呈散在性，在腎臟的腎小球部位表達(dá)較多，小腸中未發(fā)現(xiàn)LRIG2的表達(dá)，推測(cè)其可能在腫瘤免疫應(yīng)答進(jìn)程中發(fā)揮重要的效能。肖群根等［19］將LRIG2基因經(jīng)慢病毒法分別轉(zhuǎn)染膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LRIG2能促進(jìn)U251細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞G2／M期阻滯，增殖指數(shù)增加，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。Wang等［20］在體外使用 RNA干擾技術(shù)，下調(diào)LRIG2表達(dá)水平，可以導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞GL15生長受到抑制，促進(jìn)細(xì)胞的侵襲能力和黏附能力。這些研究結(jié)果表明LRIG2蛋白的作用不同于LRIG1，LRIG2在轉(zhuǎn)錄水平的高表達(dá)，可以抑制細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和腫瘤的惡變，并與腫瘤的侵襲性密切相關(guān)。

LRIG2蛋白的表達(dá)水平與有些腫瘤患者的生存率也存在一定相關(guān)性，但與LRIG1的表現(xiàn)截然不同。Hedman等［21］對(duì)早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的研究顯示，LRIG2的高表達(dá)常提示患者的生存率較差，對(duì)于同時(shí)存在LRIG2高表達(dá)和LRIG1低表達(dá)的患者，其10年生存率僅為26%。因此，將LRIG2和LRIG1蛋白的表達(dá)水平相結(jié)合進(jìn)行分析可以更加有效地預(yù)測(cè)宮頸癌的預(yù)后。Holmlund等［22］分析LRIG2蛋白在63例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)LRIG2的表達(dá)水平與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存率具有相關(guān)性，LRIG2的表達(dá)率越高，預(yù)示著患者生存率越低，LRIG2可作為患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2．2 LRIG2基因的作用機(jī)制 LRIG2和LRIG1功能的差異與二者對(duì)EGFR作用機(jī)制不同有關(guān)，其主要原因可能是由胞內(nèi)段氨基酸序列的不同所致。王寶峰等［23］在對(duì)GL15細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中觀察到，RNA干擾LRIG2表達(dá)后，不僅將GL15細(xì)胞阻滯在G0／G1期，減緩細(xì)胞增殖，而且還增加了細(xì)胞自發(fā)凋亡率，可能與下調(diào)LRIG2后促進(jìn)EGFR降解和抑制EGFR磷酸化有關(guān)。有研究在膠質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，LRIG2與EGFR結(jié)合后導(dǎo)致受體的激活，繼而促進(jìn)細(xì)胞的增殖和抑制凋亡。Wang等［20］在對(duì)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞GL15的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LRIG2的表達(dá)下調(diào)時(shí)，EGFR會(huì)因?yàn)镋GFR降解增多和磷酸化降低而出現(xiàn)表達(dá)下降，表現(xiàn)為GL15細(xì)胞的增殖活性升高，細(xì)胞凋亡下降，表明LRIG2很可能是一種促腫瘤基因。目前LRIG2的研究尚不多，可能存在未被發(fā)現(xiàn)的除EGFR外LRIG2可調(diào)控的酪氨酸激酶受體，LRIG2通過激活這類受體而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

3 LRIG3基因

LRIG3基因編碼的也是一條單鏈跨膜糖蛋白，由胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段3部分組成，與LRIGl及LRIG2蛋白相比，氨基酸序列的同源性分別為46．8%和54．0%。LRIG3的mRNA由4 074個(gè)堿基組成，染色體定位于12q13．2，該位點(diǎn)與腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的亞型分型有關(guān)，提示該基因可能與腦膠質(zhì)瘤密切相關(guān)。

3．1 LRIG3基因在腫瘤組織中的表達(dá) LRIG3在人體絕大多數(shù)組織中均有表達(dá)，最高者為胃，最低者為睪丸。在多種腫瘤中LRIG3mRNA和蛋白水平均有下調(diào)，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。袁曉奕等［25］對(duì)膀胱尿路上皮癌的研究發(fā)現(xiàn)，LRIG3蛋白及mRNA在膀胱癌中的陽性表達(dá)率明顯低于正常膀胱組織，其表達(dá)水平與膀胱癌細(xì)胞的分化程度及臨床分期有顯著性關(guān)系，分化程度越高、臨床分期越早，LRIG3蛋白的陽性表達(dá)率也越高，表明LRIG3基因在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中可能具有抑癌基因的作用。郭歷琛等［26］的研究發(fā)現(xiàn)LRIG3蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)水平較正常宮頸組織降低，并與EGFR的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)LRIG3與宮頸癌的分級(jí)，浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明LRIG3可作為宮頸癌早期診斷及預(yù)后評(píng)估的一項(xiàng)新指標(biāo)。楊洪寬等［27］將過表達(dá)的LRIG3質(zhì)粒經(jīng)慢病毒法感染膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251和U87后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組U251和U87細(xì)胞的侵襲能力明顯降低，細(xì)胞凋亡率增高，表明LRIG3基因過表達(dá)可以通過阻滯細(xì)胞周期來降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲能力，防止腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)在對(duì)星形細(xì)胞瘤的研究也發(fā)現(xiàn)，LRIG3表達(dá)越高，腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)及腫瘤分級(jí)越低，患者的生存率也越高，可以作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。因此，LRIG3作為一種新的抑癌基因，可能是基因治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤重要的靶基因［28］。

3．2 LRIG3基因的作用機(jī)制 由于LRIG3與LRIG1蛋白之間具有高度同源性，推測(cè)LRIG3也可能是通過ErbB受體酪氨酸激酶介導(dǎo)調(diào)控生長因子信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)來發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，LRIG3蛋白的表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤的惡性程度和EGFR的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為在膠質(zhì)瘤中，二者是相互抑制的，其機(jī)制可能是LRIG3基因通過下調(diào)EGFR受體介導(dǎo)的信號(hào)發(fā)揮作用。尤超等［29］發(fā)現(xiàn)LRIG3蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌中的陽性表達(dá)率低于食管正常組織，而EGFR蛋白在癌細(xì)胞中的陽性表達(dá)率高于食管正常組織，LRIG3和EGFR蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)呈負(fù)關(guān)聯(lián)，提示LRIG3在鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)的下調(diào)可能導(dǎo)致EGFR活化，從而促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展。楊洪寬等［27］通過慢病毒感染膠質(zhì)瘤細(xì)胞系，使其過度表達(dá)LRIG3基因，研究結(jié)果表明LRIG3基因表達(dá)的上調(diào)能阻斷或抑制 MAPK／ERK和PI3K／Akt通路中ERK和Akt的磷酸化表達(dá)，從而降低細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲性，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡。因此，LRIG3可以作為一個(gè)新的腫瘤抑制物，有望成為某些腫瘤分子治療的靶點(diǎn)。

4 展 望

以EGFR為分子靶點(diǎn)的腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療是目前研究的熱點(diǎn)。作為一類新的可以有效調(diào)控EGFR信號(hào)通路的重要因子，不同的LRIG家族成員在腫瘤細(xì)胞中具有不同的功能。LRIG1、LRIG3表達(dá)上調(diào)能負(fù)性調(diào)節(jié)生長因子信號(hào)，可能是新的腫瘤瘤抑制因子；與之相反，LRIG2表達(dá)上調(diào)則促進(jìn)某些腫瘤如腦膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移?？傊S著對(duì)LRIG家族成員與腫瘤關(guān)系的進(jìn)一步研究，LRIG基因?qū)⒂型蔀槟[瘤診斷、預(yù)后評(píng)估的新指標(biāo)和臨床治療的新靶點(diǎn)。

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