血管性認知障礙的藥物干預*

彭丹 綜述 蔡敏 審校

(重慶市中山醫(yī)院神經內科， 重慶 400013)

血管性認知障礙的藥物干預*

彭丹 綜述 蔡敏 審校

(重慶市中山醫(yī)院神經內科， 重慶 400013)

目的 隨著人口老齡化，心腦血管疾病生存率提高，血管性認知障礙發(fā)病及患病會在未來幾十年明顯增多。而且迄今為止沒有任何監(jiān)管機構批準的藥物來預防或治療血管性認知障礙。膽堿酯酶抑制劑和美金剛在血管性癡呆及血管性認知障礙的治療中顯示出良好前景，但對這些藥物的臨床試驗結果仍存在爭議，且對其安全性的擔憂及高昂費用阻礙這些藥物的廣泛臨床引用；降壓藥(血管緊張素轉換酶抑制劑ACEI)以及他汀類藥物的應用可阻止卒中后認知功能減退；目前為止，沒有充分證據支持阿司匹林在血管性認知障礙中的治療作用。對血管性認知障礙的藥物干預，仍需要更長時間的前瞻性縱向隨訪去驗證其有效性和安全性。本文就血管性認知功能障礙預防和治療的藥物及臨床研究進展綜述如下。

血管性認知障礙； 血管性癡呆； 藥物治療； 膽堿酯酶抑制劑； 美金剛； 血管緊張素轉換酶抑制劑； 他汀類藥物； 阿司匹林

血管性認知障礙(VCI)是指由腦血管病危險因素(如高血壓病、糖尿病和高脂血癥等)，顯性(如腦梗死和腦出血)或非顯性腦血管病(如白質疏松和慢性腦缺血)引起的從輕度認知損害到癡呆的一大類綜合征。加拿大健康和老齡化研究及加拿大VCI研究聯盟提出VCI分為3期：非癡呆性血管性認知障礙(VCIND)、血管性癡呆(VaD)和混合性癡呆[1]。隨著人口老齡化、心腦血管疾病生存率提高，血管性認知障礙發(fā)病及患病在未來幾十年會明顯增多。血管性癡呆大幅增加死亡率、致殘率以及老齡群體的醫(yī)療費用，嚴重影響其生活生存質量。因此，近年對VCI的治療和預防進行了大量研究。本文就血管性認知功能障礙預防治療的藥物及臨床研究進展綜述如下。

1 降壓藥

高血壓通過對腦內大中小血管的損害，引起腦血管的重構、腦血管調節(jié)功能的損害、腦灌注異常、特征性的Alzheimer’s disease (AD) 病理改變，如神經纖維原變性以及腦萎縮。目前認為，高血壓是所有VCI危險因素中最重要的因素，而單純性收縮期高血壓以及舒張期血壓升高在認知功能損害中起重要作用。縱向研究發(fā)現，中年期及老年期高血壓與晚年血管性癡呆有密切聯系。另外，降壓藥的使用可以減少癡呆的發(fā)生幾率。在Syst-Eur的臨床試驗中，應用鈣離子通道阻滯劑尼群地平以及聯合應用依那普利或氫氯塞嗪，可使單純性收縮期高血壓患者發(fā)生癡呆的概率降低50%[2，3]。在PROGRESS研究中，納入了6105名曾患有腦卒中或TIA的高血壓患者，服用培哚普利(聯合或不聯合吲達帕胺)并不能降低患癡呆的風險，但是可以使收縮壓/舒張壓降低12/5mmHg，相應地降低腦卒中復發(fā)率43%，繼而降低與腦卒中復發(fā)相關的認知下降或癡呆。另外，積極降低血壓可以阻止或延緩MRI腦白質區(qū)高信號的發(fā)展。在HOPE臨床試驗中得出同樣的結論，使用雷米普利可降低腦卒中發(fā)生率以及卒中相關的認知功能減退[5]。但是，另一項隨機對照(randomized controlled trial, RCT)研究顯示，80歲及80歲以上高血壓患者服用吲達帕胺(聯合或不聯合培哚普利)并不能減少認知功能減退以及患VaD的風險[5]。近期兩項RCTs研究顯示，應用血管緊張素2受體阻滯劑并不能改善高血壓患者及缺血性腦卒中患者的認知功能或癡呆[6，7]?；谝陨吓R床試驗的META分析，并沒有肯定也沒有否定降壓治療在癡呆防治中的作用，但認為越早控制血壓，患癡呆的風險就越低；對于腦卒中患者，降低血壓可減少發(fā)生卒中后癡呆的風險。然而血壓與腦功能之間的關系很復雜，高血壓在初始階段加速動脈硬化，改變腦血管自動調節(jié)，損害認知功能；一旦小血管病變形成，腦血管自動調節(jié)受損后，就需要維持一定高度的血壓才能保持足夠的腦血管灌注。有研究顯示，合并有高血壓的多發(fā)腦梗死性癡呆患者，收縮壓控制在135～150mmHg，其認知功能穩(wěn)定甚至有所改善；但值得注意的是，如果收縮期血壓低于135mmHg，認知功能反而惡化[9]。

2 阿司匹林

阿司匹林可以抑制環(huán)氧化物酶的活性，而環(huán)氧化物酶可以將血紅蛋白中的氧轉換為超氧化物自由基；且在環(huán)氧化物酶作用下，花生四烯酸可轉化為強大的血小板釋放及聚集的誘導劑-血栓素A2(TXA2)；血小板又是血循環(huán)中β-淀粉樣蛋白的主要來源。因此，阿司匹林可以通過抗血小板聚集、減少血液循環(huán)中的β-淀粉樣蛋白形成、阻止超氧化物自由基及血小板活化因子的釋放，從而預防或延緩認知功能的減退[9]。然而多項RCTs結果并不支持阿司匹林在VCI防治中的作用。在阿司匹林與無癥狀動脈粥樣硬化(AAA)試驗中，納入了3350名50～75歲動脈硬化患者，隨機分為兩組，分別長期服用腸溶阿司匹林100mg/d和安慰劑，隨訪5年，阿司匹林組及安慰劑組兩組比較并沒有發(fā)現認知能力的差異[10]。另外，ProFESS臨床試驗顯示，缺血性腦卒中患者無論是接受阿司匹林25mg+雙嘧達莫緩釋劑200mg/bid，還是氯吡格雷75mg/d，在平均2.4年觀察期內，與安慰劑組比較，其各項認知功能評定均沒有顯著差異[11]。因此，目前為止，沒有充分證據支持阿司匹林在血管性認知障礙中的治療作用。而且老年人服用阿司匹林具有更高的大出血(包括出血性腦卒中)風險，在一項加拿大的觀察研究中還發(fā)現，>80歲的老年人長期服用阿司匹林，反而增加患VaD的風險[12]。

3 他汀類藥物

流行病學研究表明，血清中總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)增高，或高密度脂蛋白水平降低者，其患VaD風險增大。在長達7年的縱向研究中，發(fā)現低密度脂蛋白水平與卒中后癡呆風險呈正相關[13]。他汀類藥物在降低血清膽固醇及低密度脂蛋白的同時，能夠有效預防缺血性腦卒中的發(fā)生或復發(fā)。多項他汀一級或二級預防心腦血管疾病的前瞻性研究、薈萃分析，以及SPARCL試驗[14]證實，他汀能顯著降低缺血性腦卒中的風險和病死率，且不會使出血性腦卒中的風險增高。研究發(fā)現，在排除其他可能影響因素的情況下，與未經治療的高脂血癥患者及接受其他降脂藥物治療的患者相比，接受他汀類藥物治療者發(fā)生癡呆的風險顯著降低；在不同性別以及不同年齡亞組中，他汀類藥物均能降低癡呆風險；且各種他汀類藥物的效果相似[15]。研究認為，他汀類藥物可通過降低腦卒中風險、抑制載脂蛋白E表達、減少β淀粉樣蛋白形成、調節(jié)腦內膽固醇代謝、增強膽堿能神經元功能等機制，起到防治VCI的作用[16]。然而一項納入20536例患者的隨機、對照臨床試驗中，對有心血管病史或具有心腦血管病危險因素的人群進行為期5年的觀察治療，辛伐他汀并不能阻止認知功能減退或降低癡呆的發(fā)生率[17]。同樣，一項前瞻性研究(PROSPER)顯示，在3年的隨訪期內，相對安慰劑組，普伐他汀并不能阻止老齡高風險人群的認知功能下降[18]。雖然他汀類藥物可以通過腦卒中的一級或二級預防降低血管性認知障礙的風險，但獨立于腦卒中外，對于高水平低密度脂蛋白的治療是否有益于VCI的防治仍需要進一步證實。

4 膽堿酯酶抑制劑

4.1 多奈哌齊 研究表明，VaD患者存在乙酰膽堿通路的破壞，致使腦內乙酰膽堿含量減少。故提高膽堿能水平可以改善患者的認知功能。多項雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗顯示，多奈哌齊對VaD的認知功能、行為癥狀和日常生活能力均有改善作用[19～21]。每日5mg和10mg多奈哌齊對大多數認知功能及行為生活能力評測量表評分均有提高，但是5mg組并不能提高臨床癡呆評分(Clinical Dementia Rating:CDR)和阿爾茲海默功能評定和改善量表(ADFACS：Alzheimeri’s disease functional assessment and change scale)評分，而10mg組可顯著提高ADFACS評分；日常生活能力評分(ADL)在5mg組有所提高，在10mg組卻沒有得到相應結果。另外值得關注的是，VaD患者如出現海馬萎縮，其認知功能下降明顯，接受多奈哌齊治療后，其認知功能相對穩(wěn)定；對那些沒有海馬萎縮的VaD患者，多奈哌齊則可顯著改善其認知功能[21]。2007年一項納入了多種膽堿酯酶抑制劑和美金剛等藥物治療VaD的Meta分析，其結果提示，多奈哌齊可以提高阿爾茲海默功能評定和改善量表(Alzheimeri’s disease functional assessment and change scale)評分，而其他藥物不能有效改善血管性癡呆患者的行為癥狀及日常能力[22]。

因入選以上臨床試驗的VaD 患者其病理改變各不相同，尤其VaD各種亞型膽堿能神經元缺失程度也不同，而且也并沒有排除這些入選VaD患者可能更傾向于診斷為AD。那么膽堿酯酶抑制劑很可能僅對AD相關的神經病理改變，或VaD某些亞型受益。另外，大多數入選的患者同時并存其他疾病，如心血管疾病、糖尿病等，因此不能完全排除控制VaD危險因素的藥物作用影響了對多奈哌齊療效的評價。2008年，另一項納入了168例平均年齡55歲的皮質下血管性認知功能損害(CADASIL)的雙盲、隨機對照臨床試驗顯示，18周的多奈哌齊治療能顯著提高評價執(zhí)行功能的連線試驗A和B、執(zhí)行功能檢查25評分，但對血管性癡呆評估量表(V-ADAS-cog)得分沒有改善作用[23]?，F有的證據不足以支持多奈哌齊廣泛應用于VD的治療，需更進一步的試驗確定膽堿酯酶對VD患者哪些亞組可能受益。而且相對于安慰劑組，多奈哌齊組死亡風險顯著提高(1.7%vs 0.0%)，因此對多奈哌齊在臨床應用中的安全性及耐受性也需進一步探討。

4.2 加蘭他敏 加蘭他敏是一個可逆、選擇性和競爭性膽堿酯酶抑制劑，具有抑制乙酰膽堿酯酶和調節(jié)煙堿乙酰膽堿受體的雙重作用。已有多項臨床研究證實，該藥能改善VaD患者的認知功能、日常生活能力和行為癥狀，減輕照料者負擔。一項RCT研究顯示[24]，對有腦血管病同時臨床診斷為癡呆的患者進行研究，接受24mg/d加蘭他敏的治療組在6個月后，與安慰劑對照組相比，其認知功能和行為癥狀有所改善，與在AD組、AD合并CVD組的觀察結果相似。另一項臨床研究發(fā)現，加蘭他敏對VD患者的認知功能，包括執(zhí)行功能有益，但不能改善日常生活能力[25]?；诙囗桼CT研究，加蘭他敏在血管性認知功能障礙治療中的有效性仍具有爭議，同時因接受加蘭他敏治療的患者出現胃腸道不良反應(惡心、嘔吐)幾率高，導致其耐受性下降[26]。

4.3 卡巴拉汀 卡巴拉汀是乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑，關于其在VCI治療中的研究相對較少，有為期22個月的臨床研究表明，卡巴拉汀對VCI患者的認知功能有一定改善作用[27]，在VantagE研究中發(fā)現，卡巴拉汀可以提高認知功能評分，但對日常生活能力及神經精神癥狀沒有改善作用；研究還發(fā)現卡巴拉汀對75歲以上患者的認知功能改善相對顯著，其安全耐受性也相對較好，對于年輕患者療效相對較差，而出現的不良反應(如血壓升高、卒中、死亡)風險較高[28]。一項針對非癡呆型血管性認知功能障礙(VCIND)的RCT研究發(fā)現，卡巴拉汀對改善VCIND患者(50例)的執(zhí)行功能有益[29]。Cochrane分析認為，目前缺乏設計合理、結果清晰的針對卡巴拉汀的RCTs研究，因此對于卡巴拉汀在VCI治療中的肯定證據仍不充分[30]。

5 NMDA受體拮抗劑

學習和記憶與谷氨酸及N-甲基-D-門冬氨酸受體(NMDAR)密切相關。NMDAR是谷氨酸的配基和電壓雙門控離子通道，主要分布在突觸后膜。它在中樞神經系統具有特殊的雙面性，生理上與學習記憶的形成密切相關，其中NMDAR-2B亞單位與此功能最為密切，而在缺血缺氧等病理情況下又可以介導興奮毒性作用導致的神經元損傷、脫失甚至學習記憶障礙，且NMDAR過度興奮時，其NMDAR-2B數目越多，神經元對神經毒的易感性亦愈強。因此，VaD的發(fā)生發(fā)展與NMDAR的雙向作用密切相關，美金剛作為低親和力，非競爭性的NMDAR拮抗劑，能抑制缺氧時突觸前興奮性氨基酸的釋放，以減輕大腦在缺血、缺氧時對神經細胞的損害作用，達到保護腦細胞作用。兩項大型RCT研究表明，美金剛(20mg/d)可使VaD患者的認知功能有明顯益處，但在改善日常生活能力及整體評價方面沒有發(fā)現顯著統計學意義[31，32]。相對膽堿酯酶抑制劑，美金剛安全而且耐受性好，但還不能證實在所有認知轉歸和臨床總體評價中有效。

6 其他藥物

一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，尼膜同90～180mg/d，服用12～24周，對皮層下血管性癡呆有效，而且降低了心腦血管事件[33]。薈萃分析也已證實尼膜同對皮層下血管性癡呆的有效性和安全性[34]。尼膜同(尼莫地平)是鈣離子拮抗劑，可對抗鈣內流到細胞內，其可能通過增加腦血流量、消除細胞內鈣超載、抑制脂質過氧化、清除自由基，來改善血管性認知功能減退。臨床研究提示石杉堿甲、吡拉西坦、奧拉西坦、銀杏葉制劑、胞磷膽堿對VCI有一定療效，但大多為小樣本研究，結果也存在分歧與爭議，需要更大樣本的隨機對照試驗證實。

7 小結與展望

基于目前臨床研究所提供證據，乙酰膽堿酯酶抑制劑及NMDA受體抑制劑在血管性癡呆及血管性認知障礙的治療中顯示出良好前景，其中多奈哌齊證據最充分有力，加蘭他敏在混合性癡呆治療中療效相對較好，而美金剛及卡巴拉汀在VaD中的療效仍未肯定。輕度認知功能障礙預后判斷不明，由于AD和VaD有共同危險因素，可自愈，可維持現狀，可進一步發(fā)展為血管性癡呆，也可發(fā)展為AD。治療上除進一步一級預防外，參照AD-MCI治療。多奈哌齊在血管源性MCI中的作用得到中外文獻肯定，但缺乏高質量的隨機對照試驗。

雖然前期大多數關于血管性癡呆藥物治療的臨床試驗結果令人失望，而且到目前為止沒有任何監(jiān)管機構批準的藥物來預防或治療血管性癡呆。但這是一個悖論，因為腦血管病危險因素和腦血管病本身是血管性認知功能障礙的主要病因，且是可高度預防的。與變性疾病引起的認知減退不同，如果早期識別、控制危險因素并采取干預措施，可防止或延緩VCIND進展為癡呆。其中血管性危險因素可能從40歲左右已開始導致血管性損害，在引起癡呆前已導致不同程度的認知減退，因此對血管危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等的認識和干預也是防治VaD的重要措施。降壓藥(血管緊張素轉換酶抑制劑ACEI)以及他汀類藥物的應用可阻止卒中后認知功能減退。目前為止，沒有充分證據支持阿司匹林在血管性認知障礙中的治療作用。對血管性認知障礙的藥物干預，仍需要更長時間的前瞻性縱向隨訪去驗證其有效性和安全性。

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Pharmacological treatment of vascular cognitive impairment

PENG Danreviewing, CAI Minchecking

(DepartmentofNeurology,ChongqingZhongshanHospital,Chongqing400013,China)

The prevalence of vascular cognitive impairment (VCI) is likely to increase as the population ages and cardiovascular disease survival improves. There are no pharmacological agents with a regulatory approval for its prevention or treatment. Although cholinesterase inhibitors and memantine have small cognitive improvements in patients with VCI, these drugs do not improve global clinical outcomes and have adverse effects and costs. Antihypertensive therapy with ACE inhibitor and statins may prevent the major subtype of VCI known as poststroke cognitive decline. To date, there is no evidence that aspirin has positive treatment function in VCI. More clinical trial evidences are needed to determine the benefits and risks of pharmacologic therapies to prevent and treat VCI.

Vascular cognitive impairment; vascular dementia; Pharmacological treatment; Cholinesterase inhibitors; Memantine; ACE inhibitor; Statins; Asprin

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學科研面上項目(2012-2-193)

R 743； R 971

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.051

2014-06-16； 編輯： 母存培)