文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
文章編號(hào):1009-5551(2015)10-1317-04
doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.10.030
基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(81374027)
作者簡(jiǎn)介:田思敏(1990-),女,在讀碩士,研究方向:中醫(yī)藥防治糖尿病藥效與機(jī)制研究。
通信作者:趙保勝,男,副研究員,博士,研究方向:中藥藥效與物質(zhì)基礎(chǔ)研究,E-mail:zhaobs1973@163.com。
目前,隨著人們的生活、飲食和工作習(xí)慣的改變及科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,尤其是電腦在工作與生活中的普及,使得人們逐步形成久坐的習(xí)慣,同時(shí)高熱量食物的無(wú)限制攝取,人們罹患肥胖、2型糖尿病等代謝紊亂性疾病的可能性大大增加,使肥胖病發(fā)率逐年攀升,中醫(yī)認(rèn)為“飲食自倍,脾胃乃傷”,多食肥甘厚膩易致脾胃濕困,多靜少動(dòng),濕聚成痰,延誤治療,而生痰濕。因此在脾虛的基礎(chǔ)上,內(nèi)外濕邪合而為病,發(fā)為消渴 [1]。
Joslin糖尿病中心對(duì)胰島素抵抗(IR)通俗的理解為:首先,胰島素是由胰島分泌能夠是人體攝取食物中的糖分,被細(xì)胞所使用,用于供能;多數(shù)情況下,人體會(huì)產(chǎn)生比一餐所吃的食物所需的胰島素量多,將轉(zhuǎn)化為能量;最后,人體細(xì)胞已經(jīng)對(duì)胰島素的這種作用有抵抗,所以胰島素過(guò)度分泌。胰島素抵抗一般涉及到以下3種原因:(1)不正常β細(xì)胞分泌產(chǎn)物;(2)源源不斷的胰島素拮抗劑;(3)靶向組織缺陷,造成2型糖尿病和肥胖的胰島素抵抗機(jī)制還有所不同 [2]。已經(jīng)有研究推測(cè),胰島素抵抗是肥胖和與肥胖有關(guān)的不良臨床癥狀的紐帶;一個(gè)人體質(zhì)量超出正常范圍越多,其胰島素抵抗的可能性越高,同時(shí)心血管疾病發(fā)生的機(jī)率也越大 [3]。2型糖尿病實(shí)際上是一個(gè)組合性的問(wèn)題,研究者至今仍在確定其發(fā)病機(jī)制。代謝綜合征實(shí)際上是與心血管疾病和糖尿病有關(guān)的危險(xiǎn)因素的組合,同時(shí),胰島素抵抗在這個(gè)綜合征中是一個(gè)關(guān)鍵的組成部分 [4]。
1型糖尿病與2型糖尿病的區(qū)別在于,1型糖尿病是最常見(jiàn)的自身免疫系統(tǒng)疾病之一,主要病理變化為產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞受到破壞 [5];2型糖尿病通常與肥胖有關(guān),同時(shí)長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和基因敏感性共同造成胰島素通路的損傷,屬于非自身免疫系統(tǒng)疾病 [6]。目前而言,IR的形成原因大致可以總結(jié)為炎癥、激素因素、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和胰島素敏感組織里的營(yíng)養(yǎng)“超載”副產(chǎn)物的積累 [3]。鑒于消渴證和糖尿病只是中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)同種疾病的不同提法,本文將從分子生物化學(xué)和中醫(yī)學(xué)的角度對(duì)2型糖尿病IR病理機(jī)制中的炎癥、激素因素和胰島素敏感性組織進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。
1 炎癥反應(yīng)與IR
長(zhǎng)期低度炎癥和免疫系統(tǒng)激活均會(huì)關(guān)聯(lián)到肥胖有關(guān)的IR和2型糖尿病,全身性炎癥標(biāo)記物更是成為2型糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素 [7]。關(guān)于炎癥反應(yīng)與IR的關(guān)系是在高劑量使用阿司匹林時(shí)認(rèn)識(shí)到的,阿司匹林對(duì)高血糖、血脂異常和高胰島素癥有逆轉(zhuǎn)作用,體外培養(yǎng)細(xì)胞過(guò)表達(dá)的腎臟IkB激酶β (IKKβ)亦能夠減輕胰島素信號(hào)傳導(dǎo),但是IKKβ的抑制能夠逆轉(zhuǎn)IR [8]。進(jìn)一步研究表明,NF-κB和IKKβ的過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致肝臟、肌肉的IR和糖尿病的發(fā)生,但是也有特例,如白介素-6(IL-6)就能夠恢復(fù)胰島素的敏感性 [3,9]。研究顯示,通向核因子κb (NF-κb)、IKKβ的通路能夠在肥胖和高脂喂養(yǎng)動(dòng)物的胰島素反應(yīng)組織中被激活,這種激活作用與IR有關(guān) [10]。IL-6在IR中發(fā)揮重要的作用,血漿中IL-6的升高與肥胖和糖尿病的發(fā)病機(jī)率呈正相關(guān),同時(shí)IL-6在多種組織(如肝臟、肌肉、脂肪組織、大腦等)中對(duì)血糖代謝發(fā)揮著交互作用 [11]。缺少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)或其受體的肥胖小鼠對(duì)胰島素抵抗的發(fā)生有預(yù)防作用,在TNF-α中,促炎通路被激活,而引發(fā)了肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的IR [12]。
關(guān)于炎癥反應(yīng)與糖尿病和胰島素的抵抗還在不斷探索中,Chen等 [13]研究發(fā)現(xiàn),骨髓細(xì)胞TRAF3在代謝炎癥反應(yīng)和糖尿病中是必需的,在營(yíng)養(yǎng)過(guò)度的情況下,骨髓細(xì)胞TRAF3從抗炎作用逐步過(guò)渡到促炎模式,在糖尿病進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,炎癥因子屬于“內(nèi)生之毒”,而消渴系“瘀熱阻絡(luò)”所致,而且實(shí)驗(yàn)研究表明清熱解毒藥物能夠改善IR,使抗炎因子水平升高,可見(jiàn)這兩者存在著一定的相通性 [14]。同時(shí),本課題組研究蒺藜、桑葉提取物降糖作用時(shí)發(fā)現(xiàn)其降糖機(jī)制與抗炎作用有關(guān) [15-16],這也從治療角度進(jìn)一步證實(shí)了炎癥參與糖尿病形成過(guò)程的病理機(jī)制。
2 脂肪因子與IR
脂肪細(xì)胞在IR形成過(guò)程中起到一定的調(diào)控作用,脂肪細(xì)胞能夠產(chǎn)生脂肪細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子具有儲(chǔ)存脂肪的作用,當(dāng)肥胖者過(guò)多的脂肪使其儲(chǔ)存功能達(dá)到飽和時(shí),脂肪會(huì)重新分布到其他器官和組織 [3],脂肪細(xì)胞異常分布引起營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、代謝超載等一系列變化,進(jìn)而引起內(nèi)臟器官的異常代謝。Kraus等 [17]研究表明,煙堿-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(NNMT)在糖尿病小鼠白色脂肪組織(WAT)和肝臟組織中表達(dá)增加,而抑制NNMT表達(dá)增加了NAD的陽(yáng)性表達(dá)水平,進(jìn)而促進(jìn)能量的代謝;進(jìn)一步的研究闡明,白色脂肪組織NNMT過(guò)表達(dá)在人的胰島素抵抗和2型糖尿病形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用,血清1-甲基煙堿與NNMT的表達(dá)增加和IR的程度密切相關(guān),對(duì)于發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性降低將會(huì)是一個(gè)潛在標(biāo)記物 [18]。NNMT作為治療2型糖尿病的一種新型靶點(diǎn),引起人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注,也為2型糖尿病的檢測(cè)和治療提供了新的方向和思路。
2.1 瘦素、脂聯(lián)素與IR 脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的瘦素和脂聯(lián)素具有抗糖尿病形成的作用,因?yàn)閮烧呖蓽p少甘油三酯(TG)合成,促進(jìn)β -氧化,增加肌肉、肝臟中胰島素的活性。瘦素有減輕IR的作用,這一作用也為中醫(yī)學(xué)辨證提供較為客觀的依據(jù)。Almira等 [19]用鏈脲佐菌素(STZ)誘發(fā)2型糖尿病大鼠模型,研究高脂肪飲食對(duì)血清中脂聯(lián)素和瘦素造成的影響,結(jié)果顯示高脂肪飲食能夠使瘦素升高,而脂聯(lián)素水平下降,這可能是因?yàn)橥ㄟ^(guò)增加瘦素分泌而使高脂肪飲食影響血糖控制。肖鐵剛等 [20]將瘦素的表達(dá)規(guī)律與中醫(yī)癥候診斷聯(lián)合運(yùn)用,收集235例代謝綜合征進(jìn)行中醫(yī)辨證,檢測(cè)瘦素等指標(biāo),并計(jì)算胰島素敏感指數(shù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)痰濁組的瘦素水平顯著增加,根據(jù)中醫(yī)學(xué)對(duì)痰濁的認(rèn)識(shí),認(rèn)為高瘦素血癥使“脂肪-胰島內(nèi)分泌軸”紊亂,進(jìn)而使IR加重,可能是代謝綜合征痰濁形成的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。
2.2 內(nèi)脂素與IR 內(nèi)脂素是由內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子,有類(lèi)胰島素樣作用,在胰島素樣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用。目前研究認(rèn)為:內(nèi)脂素可能增加機(jī)體胰島素敏感性;其基因表達(dá)可能與肥胖和代謝綜合征無(wú)關(guān);可能與IR無(wú)關(guān)聯(lián) [21]。關(guān)于內(nèi)脂素研究的重點(diǎn),仍在尋找與IR和糖尿病的關(guān)系。王靜等 [22]對(duì)2型糖尿病患者和正常糖耐量健康志愿者血清內(nèi)脂素、游離脂肪酸(FFA)和相關(guān)的臨床指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定,分析發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者內(nèi)脂素和FFA水平顯著升高,且與IR有密切關(guān)系。Nourbakhsh等 [23]對(duì)31例健康志愿者和42例肥胖患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),血清內(nèi)脂素和IR有一定的關(guān)聯(lián)性,肥胖兒童的血清內(nèi)脂素水平和IR高于正常組兒童,同時(shí)內(nèi)脂素的水平與胰島素和HOMA-IR呈正相關(guān)。因此,內(nèi)脂素與IR確實(shí)存在著某種關(guān)聯(lián),而且其關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于瘦素和脂肪細(xì)胞,但是這種關(guān)聯(lián)背后的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究才能闡明。
2.3 抵抗素和IR 研究發(fā)現(xiàn),抵抗素是由脂肪細(xì)胞特異性分泌的富含半胱氨酸的蛋白質(zhì),能夠抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;抵抗素分布于脂肪組織、肝臟、胰島、骨骼肌等,但在人和鼠中的分布是不同
的 [24-25]。Stejskal等 [26]在測(cè)試2型糖尿病患者抵
抗素濃度時(shí)發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者與抵抗素、胰島素敏感標(biāo)志、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和瘦素都沒(méi)有顯著的相關(guān)性,同時(shí)2型糖尿病患者的抵抗素的濃度和普通人群沒(méi)有不同。但是,楊冰等 [27]選取100例2型糖尿病患者和150例正常健康人,測(cè)定其空腹血清抵抗素水平,并分析相關(guān)指標(biāo)之間的關(guān)系,結(jié)果顯示2型糖尿病患者的抵抗素人群明顯高于正常人群,血清抵抗素水平與空腹血糖、空腹胰島素及用IR水平呈正相關(guān),提示2型糖尿病發(fā)病與抵抗素水平增高和IR有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為痰濁是代謝綜合征的主要病理產(chǎn)物,魏愛(ài)生等 [28]對(duì)2型糖尿病痰熱互結(jié)證與抵抗素的相關(guān)性研究顯示,患者存在更明顯的高胰島素血癥,在痰濕的病理基礎(chǔ)上,抵抗素和胰島素的相互作用更大,拮抗作用更明顯。
3 胰島素敏感組織和IR
3.1 肝臟和IR 關(guān)于脂類(lèi)引起的肝臟IR理論,有觀點(diǎn)認(rèn)為丙二酰CoA脫羧作用(MCD)有助于糖尿病的治療。早期研究認(rèn)為,高脂和碳水化合物飲食能使大鼠肝臟中丙二酰CoA積累,最終導(dǎo)致肝臟脂肪變性,過(guò)剩的脂肪會(huì)轉(zhuǎn)移到與IR相關(guān)的組織上 [29]。肝葡萄糖合成(HGP)的胰島素介導(dǎo)作用的損傷在2型糖尿病的病理方面有著重要作用,研究表明,白色脂肪組織(WAT)衍生的肝臟乙酰CoA被認(rèn)定為由胰島素介導(dǎo)的HGP的重要調(diào)控者,同時(shí)也和炎癥引起的肝IR有關(guān) [30]。新發(fā)現(xiàn)的糖異生通路,由高血糖素癥引起Egr-1(早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因-1)/C/EBPa的基本激活作用會(huì)因?yàn)楦闻K糖異生作用的異常升高而導(dǎo)致IR,更為重要的是,早期干預(yù)肝臟Egr-1/C/EBPa抑制也許會(huì)減輕db/db小鼠中高血糖素癥誘發(fā)的IR [31]。肝的IR與糖異生作用有著密切的關(guān)系,IR相關(guān)新通路、新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)對(duì)2型糖尿病的治療提供了新的思路和方法。
生理節(jié)律在肝的IR中也發(fā)揮重要的作用。研究表明,食欲肽系統(tǒng)在其中發(fā)揮著重要的作用,隨著db/db小鼠衰老,食欲肽不足能夠提高肝臟內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激,造成肝臟胰島素信號(hào)受損、糖異生的活性異常,由此可見(jiàn)日常葡萄糖節(jié)律在食欲肽的控制下對(duì)維系ER穩(wěn)態(tài)和防止肝臟的IR有著重要作用 [32]。從中醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看,肝的IR不僅與日常節(jié)律有關(guān),還與其情志聯(lián)系密切,如有觀點(diǎn)認(rèn)為肝郁實(shí)熱、肝郁化火、虛氣滯留而產(chǎn)生糖尿病,同時(shí)糖尿病久治不愈、精神焦慮緊張使肝失疏泄;實(shí)驗(yàn)證明2型糖尿病肝郁模型大鼠代謝紊亂,與神經(jīng)內(nèi)分泌失衡導(dǎo)致IR有關(guān) [33]。
3.2 肌肉和IR 肌肉IR和線粒體功能失調(diào)有關(guān),這些應(yīng)激反應(yīng)激活絲氨酸激酶,能夠阻礙胰島素傳導(dǎo)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4),其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。有研究表明,老化的骨骼肌在IR中有病理性作用,骨骼肌的老化可能會(huì)促進(jìn)糖尿病的發(fā)展,反之胰島素敏感性的受損狀況會(huì)加重骨骼肌的功能惡化;抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FOXO 1)的表達(dá)能夠提高胰島素敏感性,這歸結(jié)于骨骼肌中葡萄糖的攝取、使用增加和肝臟內(nèi)糖異生減少,機(jī)制之一可能與SIRT1-PGC-1α-axis提高線粒體代謝有關(guān) [34]。在胎兒生長(zhǎng)階段,營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)增加患糖尿病和肥胖的風(fēng)險(xiǎn),產(chǎn)前的低蛋白飲食和產(chǎn)后的高脂肪飲食都會(huì)增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),主要通過(guò)長(zhǎng)壽蛋白3 (Sirt3)降低骨骼肌的氧化呼吸作用和減少琥珀酸脫氫酶(SDH)數(shù)量,這樣可能會(huì)使胰島素介導(dǎo)的糖代謝抵抗減少 [35]。有研究表明,在骨骼肌中,肌肉IR通常情況下不會(huì)影響收縮刺激的葡萄糖攝取,這可能與GTPaseRac 1介導(dǎo)的胰島素刺激的葡萄糖吸收有關(guān),也可能與GULT4移位有關(guān) [36]。
2型糖尿病及其IR病理機(jī)制復(fù)雜多樣,其發(fā)生與炎癥、脂肪因子及肝臟、肌肉、脂肪等糖代謝相關(guān)器官的功能狀態(tài)有關(guān)。炎癥引起IR主要是通過(guò)炎癥因子所在的相關(guān)通路的激活;脂肪因子與IR關(guān)系與脂質(zhì)代謝有關(guān);胰島素敏感組織與IR關(guān)系與各組織中葡萄糖代謝吸收有關(guān)。從中醫(yī)學(xué)而言,與上述3個(gè)方面相應(yīng)的分別是炎癥因子與“內(nèi)生之毒”、脂肪因子與“痰濁”、胰島素敏感組織與“肝郁實(shí)熱”。
隨著人們對(duì)2型糖尿病研究不斷深入,對(duì)其病理形成分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越成熟和完善,推測(cè)2型糖尿病的形成應(yīng)該不是某一個(gè)單一機(jī)制的結(jié)果,在更大程度上其可能是多機(jī)制相互影響、交叉作用的結(jié)果,其機(jī)制并非一平面結(jié)構(gòu),而是立體的多個(gè)機(jī)制共同影響的結(jié)果,因此在預(yù)防和治療上也不能針對(duì)某單一通路或靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù),而應(yīng)“多通路、多靶點(diǎn)”共同干預(yù),以達(dá)到改善或治療糖尿病IR的綜合效應(yīng)。在分子生物學(xué)領(lǐng)域不斷發(fā)現(xiàn)的新的病理機(jī)制對(duì)2型糖尿病、IR的預(yù)防和治療提供了新的思路和方法。同時(shí),中醫(yī)學(xué)作為替代醫(yī)學(xué),在2型糖尿病的臨床治療中越來(lái)越發(fā)揮著不可或缺的作用。中、西醫(yī)結(jié)合、中西醫(yī)并重治療糖尿病是中國(guó)醫(yī)學(xué)歷史發(fā)展的必然趨勢(shì),并為抗糖尿病新藥研究和開(kāi)發(fā)提供了更為廣闊的天地。
新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2015年10期