2型糖尿病胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009－5551（2015）10－1317－04

doi：10．3969／j．issn．1009－5551．2015．10．030

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81374027）

作者簡(jiǎn)介：田思敏（1990－），女，在讀碩士，研究方向：中醫(yī)藥防治糖尿病藥效與機(jī)制研究。

通信作者：趙保勝，男，副研究員，博士，研究方向：中藥藥效與物質(zhì)基礎(chǔ)研究，E－mail：zhaobs1973＠163．com。

目前，隨著人們的生活、飲食和工作習(xí)慣的改變及科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是電腦在工作與生活中的普及，使得人們逐步形成久坐的習(xí)慣，同時(shí)高熱量食物的無(wú)限制攝取，人們罹患肥胖、2型糖尿病等代謝紊亂性疾病的可能性大大增加，使肥胖病發(fā)率逐年攀升，中醫(yī)認(rèn)為“飲食自倍，脾胃乃傷”，多食肥甘厚膩易致脾胃濕困，多靜少動(dòng)，濕聚成痰，延誤治療，而生痰濕。因此在脾虛的基礎(chǔ)上，內(nèi)外濕邪合而為病，發(fā)為消渴 ［1］。

Joslin糖尿病中心對(duì)胰島素抵抗（IR）通俗的理解為：首先，胰島素是由胰島分泌能夠是人體攝取食物中的糖分，被細(xì)胞所使用，用于供能；多數(shù)情況下，人體會(huì)產(chǎn)生比一餐所吃的食物所需的胰島素量多，將轉(zhuǎn)化為能量；最后，人體細(xì)胞已經(jīng)對(duì)胰島素的這種作用有抵抗，所以胰島素過(guò)度分泌。胰島素抵抗一般涉及到以下3種原因：（1）不正常β細(xì)胞分泌產(chǎn)物；（2）源源不斷的胰島素拮抗劑；（3）靶向組織缺陷，造成2型糖尿病和肥胖的胰島素抵抗機(jī)制還有所不同 ［2］。已經(jīng)有研究推測(cè)，胰島素抵抗是肥胖和與肥胖有關(guān)的不良臨床癥狀的紐帶；一個(gè)人體質(zhì)量超出正常范圍越多，其胰島素抵抗的可能性越高，同時(shí)心血管疾病發(fā)生的機(jī)率也越大 ［3］。2型糖尿病實(shí)際上是一個(gè)組合性的問(wèn)題，研究者至今仍在確定其發(fā)病機(jī)制。代謝綜合征實(shí)際上是與心血管疾病和糖尿病有關(guān)的危險(xiǎn)因素的組合，同時(shí)，胰島素抵抗在這個(gè)綜合征中是一個(gè)關(guān)鍵的組成部分 ［4］。

1型糖尿病與2型糖尿病的區(qū)別在于，1型糖尿病是最常見(jiàn)的自身免疫系統(tǒng)疾病之一，主要病理變化為產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞受到破壞 ［5］；2型糖尿病通常與肥胖有關(guān)，同時(shí)長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和基因敏感性共同造成胰島素通路的損傷，屬于非自身免疫系統(tǒng)疾病 ［6］。目前而言，IR的形成原因大致可以總結(jié)為炎癥、激素因素、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和胰島素敏感組織里的營(yíng)養(yǎng)“超載”副產(chǎn)物的積累 ［3］。鑒于消渴證和糖尿病只是中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)同種疾病的不同提法，本文將從分子生物化學(xué)和中醫(yī)學(xué)的角度對(duì)2型糖尿病IR病理機(jī)制中的炎癥、激素因素和胰島素敏感性組織進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1　炎癥反應(yīng)與IR

長(zhǎng)期低度炎癥和免疫系統(tǒng)激活均會(huì)關(guān)聯(lián)到肥胖有關(guān)的IR和2型糖尿病，全身性炎癥標(biāo)記物更是成為2型糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素 ［7］。關(guān)于炎癥反應(yīng)與IR的關(guān)系是在高劑量使用阿司匹林時(shí)認(rèn)識(shí)到的，阿司匹林對(duì)高血糖、血脂異常和高胰島素癥有逆轉(zhuǎn)作用，體外培養(yǎng)細(xì)胞過(guò)表達(dá)的腎臟IkB激酶β （IKKβ）亦能夠減輕胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，但是IKKβ的抑制能夠逆轉(zhuǎn)IR ［8］。進(jìn)一步研究表明，NF－κB和IKKβ的過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致肝臟、肌肉的IR和糖尿病的發(fā)生，但是也有特例，如白介素－6（IL－6）就能夠恢復(fù)胰島素的敏感性 ［3，9］。研究顯示，通向核因子κb （NF－κb）、IKKβ的通路能夠在肥胖和高脂喂養(yǎng)動(dòng)物的胰島素反應(yīng)組織中被激活，這種激活作用與IR有關(guān) ［10］。IL－6在IR中發(fā)揮重要的作用，血漿中IL－6的升高與肥胖和糖尿病的發(fā)病機(jī)率呈正相關(guān)，同時(shí)IL－6在多種組織（如肝臟、肌肉、脂肪組織、大腦等）中對(duì)血糖代謝發(fā)揮著交互作用 ［11］。缺少腫瘤壞死因子－α（TNF－α）或其受體的肥胖小鼠對(duì)胰島素抵抗的發(fā)生有預(yù)防作用，在TNF－α中，促炎通路被激活，而引發(fā)了肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的IR ［12］。

關(guān)于炎癥反應(yīng)與糖尿病和胰島素的抵抗還在不斷探索中，Chen等 ［13］研究發(fā)現(xiàn)，骨髓細(xì)胞TRAF3在代謝炎癥反應(yīng)和糖尿病中是必需的，在營(yíng)養(yǎng)過(guò)度的情況下，骨髓細(xì)胞TRAF3從抗炎作用逐步過(guò)渡到促炎模式，在糖尿病進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，炎癥因子屬于“內(nèi)生之毒”，而消渴系“瘀熱阻絡(luò)”所致，而且實(shí)驗(yàn)研究表明清熱解毒藥物能夠改善IR，使抗炎因子水平升高，可見(jiàn)這兩者存在著一定的相通性 ［14］。同時(shí)，本課題組研究蒺藜、桑葉提取物降糖作用時(shí)發(fā)現(xiàn)其降糖機(jī)制與抗炎作用有關(guān) ［15－16］，這也從治療角度進(jìn)一步證實(shí)了炎癥參與糖尿病形成過(guò)程的病理機(jī)制。

2　脂肪因子與IR

脂肪細(xì)胞在IR形成過(guò)程中起到一定的調(diào)控作用，脂肪細(xì)胞能夠產(chǎn)生脂肪細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子具有儲(chǔ)存脂肪的作用，當(dāng)肥胖者過(guò)多的脂肪使其儲(chǔ)存功能達(dá)到飽和時(shí)，脂肪會(huì)重新分布到其他器官和組織 ［3］，脂肪細(xì)胞異常分布引起營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、代謝超載等一系列變化，進(jìn)而引起內(nèi)臟器官的異常代謝。Kraus等 ［17］研究表明，煙堿－N－甲基轉(zhuǎn)移酶（NNMT）在糖尿病小鼠白色脂肪組織（WAT）和肝臟組織中表達(dá)增加，而抑制NNMT表達(dá)增加了NAD的陽(yáng)性表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)能量的代謝；進(jìn)一步的研究闡明，白色脂肪組織NNMT過(guò)表達(dá)在人的胰島素抵抗和2型糖尿病形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，血清1－甲基煙堿與NNMT的表達(dá)增加和IR的程度密切相關(guān)，對(duì)于發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性降低將會(huì)是一個(gè)潛在標(biāo)記物 ［18］。NNMT作為治療2型糖尿病的一種新型靶點(diǎn)，引起人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注，也為2型糖尿病的檢測(cè)和治療提供了新的方向和思路。

2．1 瘦素、脂聯(lián)素與IR 脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的瘦素和脂聯(lián)素具有抗糖尿病形成的作用，因?yàn)閮烧呖蓽p少甘油三酯（TG）合成，促進(jìn)β －氧化，增加肌肉、肝臟中胰島素的活性。瘦素有減輕IR的作用，這一作用也為中醫(yī)學(xué)辨證提供較為客觀的依據(jù)。Almira等 ［19］用鏈脲佐菌素（STZ）誘發(fā)2型糖尿病大鼠模型，研究高脂肪飲食對(duì)血清中脂聯(lián)素和瘦素造成的影響，結(jié)果顯示高脂肪飲食能夠使瘦素升高，而脂聯(lián)素水平下降，這可能是因?yàn)橥ㄟ^(guò)增加瘦素分泌而使高脂肪飲食影響血糖控制。肖鐵剛等 ［20］將瘦素的表達(dá)規(guī)律與中醫(yī)癥候診斷聯(lián)合運(yùn)用，收集235例代謝綜合征進(jìn)行中醫(yī)辨證，檢測(cè)瘦素等指標(biāo)，并計(jì)算胰島素敏感指數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)痰濁組的瘦素水平顯著增加，根據(jù)中醫(yī)學(xué)對(duì)痰濁的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為高瘦素血癥使“脂肪－胰島內(nèi)分泌軸”紊亂，進(jìn)而使IR加重，可能是代謝綜合征痰濁形成的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。

2．2 內(nèi)脂素與IR 內(nèi)脂素是由內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子，有類(lèi)胰島素樣作用，在胰島素樣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用。目前研究認(rèn)為：內(nèi)脂素可能增加機(jī)體胰島素敏感性；其基因表達(dá)可能與肥胖和代謝綜合征無(wú)關(guān)；可能與IR無(wú)關(guān)聯(lián) ［21］。關(guān)于內(nèi)脂素研究的重點(diǎn)，仍在尋找與IR和糖尿病的關(guān)系。王靜等 ［22］對(duì)2型糖尿病患者和正常糖耐量健康志愿者血清內(nèi)脂素、游離脂肪酸（FFA）和相關(guān)的臨床指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，分析發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者內(nèi)脂素和FFA水平顯著升高，且與IR有密切關(guān)系。Nourbakhsh等 ［23］對(duì)31例健康志愿者和42例肥胖患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素和IR有一定的關(guān)聯(lián)性，肥胖兒童的血清內(nèi)脂素水平和IR高于正常組兒童，同時(shí)內(nèi)脂素的水平與胰島素和HOMA－IR呈正相關(guān)。因此，內(nèi)脂素與IR確實(shí)存在著某種關(guān)聯(lián)，而且其關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于瘦素和脂肪細(xì)胞，但是這種關(guān)聯(lián)背后的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究才能闡明。

2．3 抵抗素和IR 研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素是由脂肪細(xì)胞特異性分泌的富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)，能夠抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；抵抗素分布于脂肪組織、肝臟、胰島、骨骼肌等，但在人和鼠中的分布是不同

的 ［24－25］。Stejskal等 ［26］在測(cè)試2型糖尿病患者抵

抗素濃度時(shí)發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者與抵抗素、胰島素敏感標(biāo)志、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和瘦素都沒(méi)有顯著的相關(guān)性，同時(shí)2型糖尿病患者的抵抗素的濃度和普通人群沒(méi)有不同。但是，楊冰等 ［27］選取100例2型糖尿病患者和150例正常健康人，測(cè)定其空腹血清抵抗素水平，并分析相關(guān)指標(biāo)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示2型糖尿病患者的抵抗素人群明顯高于正常人群，血清抵抗素水平與空腹血糖、空腹胰島素及用IR水平呈正相關(guān)，提示2型糖尿病發(fā)病與抵抗素水平增高和IR有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為痰濁是代謝綜合征的主要病理產(chǎn)物，魏愛(ài)生等 ［28］對(duì)2型糖尿病痰熱互結(jié)證與抵抗素的相關(guān)性研究顯示，患者存在更明顯的高胰島素血癥，在痰濕的病理基礎(chǔ)上，抵抗素和胰島素的相互作用更大，拮抗作用更明顯。

3　胰島素敏感組織和IR

3．1 肝臟和IR 關(guān)于脂類(lèi)引起的肝臟IR理論，有觀點(diǎn)認(rèn)為丙二酰CoA脫羧作用（MCD）有助于糖尿病的治療。早期研究認(rèn)為，高脂和碳水化合物飲食能使大鼠肝臟中丙二酰CoA積累，最終導(dǎo)致肝臟脂肪變性，過(guò)剩的脂肪會(huì)轉(zhuǎn)移到與IR相關(guān)的組織上 ［29］。肝葡萄糖合成（HGP）的胰島素介導(dǎo)作用的損傷在2型糖尿病的病理方面有著重要作用，研究表明，白色脂肪組織（WAT）衍生的肝臟乙酰CoA被認(rèn)定為由胰島素介導(dǎo)的HGP的重要調(diào)控者，同時(shí)也和炎癥引起的肝IR有關(guān) ［30］。新發(fā)現(xiàn)的糖異生通路，由高血糖素癥引起Egr－1（早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因－1）／C／EBPa的基本激活作用會(huì)因?yàn)楦闻K糖異生作用的異常升高而導(dǎo)致IR，更為重要的是，早期干預(yù)肝臟Egr－1／C／EBPa抑制也許會(huì)減輕db／db小鼠中高血糖素癥誘發(fā)的IR ［31］。肝的IR與糖異生作用有著密切的關(guān)系，IR相關(guān)新通路、新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)對(duì)2型糖尿病的治療提供了新的思路和方法。

生理節(jié)律在肝的IR中也發(fā)揮重要的作用。研究表明，食欲肽系統(tǒng)在其中發(fā)揮著重要的作用，隨著db／db小鼠衰老，食欲肽不足能夠提高肝臟內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激，造成肝臟胰島素信號(hào)受損、糖異生的活性異常，由此可見(jiàn)日常葡萄糖節(jié)律在食欲肽的控制下對(duì)維系ER穩(wěn)態(tài)和防止肝臟的IR有著重要作用 ［32］。從中醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，肝的IR不僅與日常節(jié)律有關(guān)，還與其情志聯(lián)系密切，如有觀點(diǎn)認(rèn)為肝郁實(shí)熱、肝郁化火、虛氣滯留而產(chǎn)生糖尿病，同時(shí)糖尿病久治不愈、精神焦慮緊張使肝失疏泄；實(shí)驗(yàn)證明2型糖尿病肝郁模型大鼠代謝紊亂，與神經(jīng)內(nèi)分泌失衡導(dǎo)致IR有關(guān) ［33］。

3．2 肌肉和IR 肌肉IR和線粒體功能失調(diào)有關(guān)，這些應(yīng)激反應(yīng)激活絲氨酸激酶，能夠阻礙胰島素傳導(dǎo)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（GLUT4），其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。有研究表明，老化的骨骼肌在IR中有病理性作用，骨骼肌的老化可能會(huì)促進(jìn)糖尿病的發(fā)展，反之胰島素敏感性的受損狀況會(huì)加重骨骼肌的功能惡化；抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXO 1）的表達(dá)能夠提高胰島素敏感性，這歸結(jié)于骨骼肌中葡萄糖的攝取、使用增加和肝臟內(nèi)糖異生減少，機(jī)制之一可能與SIRT1－PGC－1α－axis提高線粒體代謝有關(guān) ［34］。在胎兒生長(zhǎng)階段，營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)增加患糖尿病和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)前的低蛋白飲食和產(chǎn)后的高脂肪飲食都會(huì)增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，主要通過(guò)長(zhǎng)壽蛋白3 （Sirt3）降低骨骼肌的氧化呼吸作用和減少琥珀酸脫氫酶（SDH）數(shù)量，這樣可能會(huì)使胰島素介導(dǎo)的糖代謝抵抗減少 ［35］。有研究表明，在骨骼肌中，肌肉IR通常情況下不會(huì)影響收縮刺激的葡萄糖攝取，這可能與GTPaseRac 1介導(dǎo)的胰島素刺激的葡萄糖吸收有關(guān)，也可能與GULT4移位有關(guān) ［36］。

2型糖尿病及其IR病理機(jī)制復(fù)雜多樣，其發(fā)生與炎癥、脂肪因子及肝臟、肌肉、脂肪等糖代謝相關(guān)器官的功能狀態(tài)有關(guān)。炎癥引起IR主要是通過(guò)炎癥因子所在的相關(guān)通路的激活；脂肪因子與IR關(guān)系與脂質(zhì)代謝有關(guān)；胰島素敏感組織與IR關(guān)系與各組織中葡萄糖代謝吸收有關(guān)。從中醫(yī)學(xué)而言，與上述3個(gè)方面相應(yīng)的分別是炎癥因子與“內(nèi)生之毒”、脂肪因子與“痰濁”、胰島素敏感組織與“肝郁實(shí)熱”。

隨著人們對(duì)2型糖尿病研究不斷深入，對(duì)其病理形成分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越成熟和完善，推測(cè)2型糖尿病的形成應(yīng)該不是某一個(gè)單一機(jī)制的結(jié)果，在更大程度上其可能是多機(jī)制相互影響、交叉作用的結(jié)果，其機(jī)制并非一平面結(jié)構(gòu)，而是立體的多個(gè)機(jī)制共同影響的結(jié)果，因此在預(yù)防和治療上也不能針對(duì)某單一通路或靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，而應(yīng)“多通路、多靶點(diǎn)”共同干預(yù)，以達(dá)到改善或治療糖尿病IR的綜合效應(yīng)。在分子生物學(xué)領(lǐng)域不斷發(fā)現(xiàn)的新的病理機(jī)制對(duì)2型糖尿病、IR的預(yù)防和治療提供了新的思路和方法。同時(shí)，中醫(yī)學(xué)作為替代醫(yī)學(xué)，在2型糖尿病的臨床治療中越來(lái)越發(fā)揮著不可或缺的作用。中、西醫(yī)結(jié)合、中西醫(yī)并重治療糖尿病是中國(guó)醫(yī)學(xué)歷史發(fā)展的必然趨勢(shì)，并為抗糖尿病新藥研究和開(kāi)發(fā)提供了更為廣闊的天地。