糞便鈣衛(wèi)蛋白在腸道疾病診斷中的意義

牛麗娜 李艷梅

一、糞便鈣衛(wèi)蛋白概述

鈣衛(wèi)蛋白（CP）[1]是一種主要來(lái)源于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的鈣-鋅結(jié)合蛋白質(zhì)，其表達(dá)具有組織或細(xì)胞特異性，組成成分包括5%的蛋白質(zhì)和60%的人類(lèi)嗜中性粒細(xì)胞溶質(zhì)蛋白質(zhì)，是嗜中性粒細(xì)胞的主要炎性反應(yīng)蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，CP屬于S100家族，是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為36×103的鈣-鋅結(jié)合蛋白，由 14×103的重鏈 （S100A9）和 8×103的輕鏈（S100A8）以共價(jià)鍵連接的異二聚體。CP具有耐熱性和水解性強(qiáng)的特點(diǎn)，廣泛存在于身體的各個(gè)部位，包括：血漿、尿液、糞便、唾液、腦脊液中。CP在室溫下可在大便中穩(wěn)定存活1周左右，不易被各種酶類(lèi)所破壞，還不受飲食的影響[2]。大量研究表明，CP具有多種生物學(xué)作用：①誘導(dǎo)自體吞噬和細(xì)胞凋亡；②參與細(xì)胞信號(hào)傳遞；③抗微生物活性；④抑制體外中性粒細(xì)胞的氧化代謝；⑤免疫調(diào)節(jié)作用；⑥誘導(dǎo)相當(dāng)數(shù)量白細(xì)胞基因的表達(dá)，且低濃度（1 ng/mL）可促進(jìn)正常人類(lèi)角質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)；⑦炎性反應(yīng)中調(diào)節(jié)蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，由于中性粒細(xì)胞的脫顆?？蓪?dǎo)致鈣衛(wèi)蛋白被釋放，是中性粒細(xì)胞更新的重要標(biāo)志物。而且，CP在糞便中極易被檢測(cè)，優(yōu)于以往的糞便標(biāo)記物[3]。因此，CP在炎癥性腸道疾病的診斷、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)、治療效果方面受到醫(yī)學(xué)家們的廣泛關(guān)注[4]。

炎癥性腸?。↖BD）、腸易激綜合征（IBS）、結(jié)腸癌（CRC）是三種常見(jiàn)的消化道疾病，其診斷主要是通過(guò)消化道內(nèi)鏡等檢查來(lái)實(shí)現(xiàn)的。但內(nèi)鏡檢查價(jià)格昂貴、過(guò)程繁瑣，患者依從性差；而FC檢測(cè)相對(duì)簡(jiǎn)便節(jié)約，具有較強(qiáng)的臨床實(shí)用性。2005年3月在伯明翰召開(kāi)的英國(guó)腸胃病學(xué)學(xué)會(huì)（BSG）年會(huì)，專(zhuān)題討論了IBD-鈣衛(wèi)蛋白-IBS，將鈣衛(wèi)蛋白作為一個(gè)新的有用的診斷參考指標(biāo)，用以區(qū)別IBD、IBS和CRC，評(píng)估IBD炎癥的活動(dòng)程度及黏膜治愈情況。目前，F(xiàn)C檢測(cè)逐漸受到人們的廣泛重視。大量研究表明[5]，F(xiàn)C可作為腸道炎癥的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，是區(qū)分IBD和非IBD的重要輔助診斷工具。

二、炎癥性腸病

炎癥性腸?。↖BD）是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）。近10年來(lái)，IBD就診的人數(shù)逐年上升，已成為我國(guó)常見(jiàn)的消化道疾病之一，主要是通過(guò)排除其他腸道炎癥的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床表現(xiàn)、腸鏡檢查、病理指標(biāo)等進(jìn)行初步診斷。目前，對(duì)于IBD，內(nèi)鏡檢查聯(lián)合病變活檢是反應(yīng)疾病活動(dòng)度的金標(biāo)準(zhǔn)[6]，但因腸鏡價(jià)格昂貴，患者痛苦大，且不便用于反復(fù)檢查，可能延誤診斷和治療[7-8]。近年來(lái)，國(guó)外很多研究發(fā)現(xiàn)FC在監(jiān)測(cè)IBD疾病進(jìn)程中有很重要的意義[9-11]。

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C能特異性地在炎性細(xì)胞 （中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）中表達(dá)，可從中性粒細(xì)胞中脫落并進(jìn)入腸道遷移，通過(guò)抑制IL-10分泌，從而降低對(duì)單核-巨噬細(xì)胞的抑制作用。同時(shí)，IL-10抑制炎癥因子的能力相對(duì)減弱，導(dǎo)致促炎癥因子和趨化因子出現(xiàn)異常高表達(dá)的現(xiàn)象[12]。王坤等[13]在觀察UC大鼠體內(nèi)炎性細(xì)胞因子及FC的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組（MC）大鼠腸組織FC的表達(dá)較正常組（NC）明顯升高（P＜0.05），UC大鼠FC表達(dá)增強(qiáng)。這與國(guó)外許多研究相似[14-15]。同時(shí)，用FC作為一種非侵入性檢測(cè)方法，與CRP相比，在診斷IBD方面更為敏感[16]。劉文斌等[17]在研究FC檢測(cè)對(duì)UC活動(dòng)性的價(jià)值時(shí)表明，UC活動(dòng)期FC水平（515 μg/g）顯著高于緩解期（7.5 μg/g，P<0.01）和正常對(duì)照組（5.7 μg/g，P<0.01）；與超敏反應(yīng)蛋白（CRP）和血沉（ESR）相比，F(xiàn)C水平與內(nèi)鏡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)具有明顯相關(guān)性（r=0.876，P<0.01）。國(guó)外眾多研究表明[18-22]，F(xiàn)C可作為診斷IBD及評(píng)價(jià)UC活動(dòng)性的標(biāo)志物之一。Zamani H等[23]研究表明，對(duì)于Mayo疾病活動(dòng)指數(shù)>2的UC患者，F(xiàn)C＞21.4 ng/mL和疾病評(píng)分＞7聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其敏感性為46.8%，特異性為88%。此外，F(xiàn)C水平低于21.4 ng/mL與疾病評(píng)分＜3對(duì)于區(qū)分UC緩解期（Mayo疾病活動(dòng)指數(shù)＜2）有相當(dāng)高度的特異性（98%），但敏感性較低（31%）。因此，F(xiàn)C可作為一種非侵入性生物標(biāo)志物以區(qū)分IBD活動(dòng)期。

FC檢測(cè)已經(jīng)成為客觀評(píng)價(jià)患者慢性炎癥性腸道疾病的新手段，具有較高的腸道特異性，可較客觀地反映局部炎癥的變化。尤其是對(duì)于反復(fù)發(fā)作的患者，有利于實(shí)時(shí)監(jiān)控，并能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化[24]。García-Sánchez V 等[25]在 FC 指標(biāo)與IBD復(fù)發(fā)相關(guān)性的研究中指出，F(xiàn)C值與IBD病情分級(jí)呈正相關(guān)，F(xiàn)C值越高，IBD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高，當(dāng)FC>120 μg/g時(shí)，IBD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度為80%，特異度為60%。因此，中性粒細(xì)胞源性糞便標(biāo)志物FC在IBD疾病中具有重要價(jià)值，可較好地預(yù)測(cè)IBD復(fù)發(fā)及評(píng)估IBD活動(dòng)性[26]。而且，最新研究數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)C的檢測(cè)可用于小腸術(shù)后CD復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)，且明顯優(yōu)于CRP和克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（CDIA）。

三、腸易激綜合征

腸易激綜合征（IBS）是一組持續(xù)或間歇性發(fā)作，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變和（或）大便性狀改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，且無(wú)胃腸道結(jié)構(gòu)和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。醫(yī)生需要通過(guò)臨床癥狀和腸鏡等輔助檢查，排除器質(zhì)性疾病后方可診斷。但這在一定程度上增加了患者的痛苦和醫(yī)療費(fèi)用。臨床資料表明[27]，許多行內(nèi)鏡檢查的患者，實(shí)際并未有器質(zhì)性病變，在部分腹部不適的患者初期診治中并沒(méi)有必要行內(nèi)鏡檢查。因此，迫切需要一項(xiàng)非侵入性的、敏感性相對(duì)較高的檢查方法來(lái)協(xié)助診斷IBS。

國(guó)外研究表明[28-29]，來(lái)源于單核細(xì)胞的FC沿著腸道漏出，可以在糞便中檢測(cè)出來(lái)，可以成功地區(qū)分患IBD和具有IBD癥狀的IBS。Menees SB等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CRP≤0.5 μg/g或 FC≤40 μg/g時(shí)，可基本上排除具有IBD癥狀的IBS患者。Chang MH等研究發(fā)現(xiàn)[31]，IBD患者中的 FC 水平[（694.8 ± 685）μg/g]顯著高于 IBS 患者[（85.8 ±136.1）μg/g]。ROC曲線下面積分析表明，IBD患者的FC水平（0.931 ± 0.029；95%CI 0.874-0.987）顯著高于 CRP（0.865± 0.041；95%CI 0.785-0.946）和血沉（0.869 ± 0.042；95%CI 0.786-0.952）。國(guó)內(nèi)亦有相似報(bào)道，劉沛等研究發(fā)現(xiàn)[32]，IBD患者FC平均水平為489.1 μg/g，顯著高于IBS患者FC水平26.8 μg/g（P<0.001）和健康對(duì)照組 FC 水平 25.3 μg/g（P<0.001）。IBS患者FC水平與健康對(duì)照組相比無(wú)顯著差異（P=0.535）。當(dāng)FC臨界值為60 μg/g時(shí)，F(xiàn)C診斷器質(zhì)性腸道疾病的敏感性100%，特異性88%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值88.7%，陰性預(yù)測(cè)值100%。因此，糞鈣衛(wèi)蛋白作為一個(gè)敏感無(wú)創(chuàng)的檢查，可用于鑒別功能性和器質(zhì)性腸道疾病。由上可見(jiàn)，F(xiàn)C在鑒別診斷IBD和IBS中，可能成為一種新的生物學(xué)標(biāo)志物。

除了以癥狀和內(nèi)鏡檢查為標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)C檢測(cè)提高了我們?cè)\斷IBS的信心。我國(guó)楊曉鷗等的研究表明[33]，以68.7 μg/L為診斷臨界點(diǎn)時(shí)，F(xiàn)C檢測(cè)鑒別IBD和IBS的敏感性為84%，特異性為88.89%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與國(guó)外相關(guān)研究相似[34]。與此同時(shí)，F(xiàn)C檢測(cè)對(duì)于初步鑒別感染性腹瀉和IBD腹瀉方面也具有重大意義，白烏日娜等[35]研究表明，感染性腹瀉組 FC 檢測(cè)值（515.21 μg/g）顯著高于 IBS 組（35.02 μg/g）和正常對(duì)照組（25.18 μg/g），后兩者無(wú)顯著性差異（P>0.005）。而且，以FC值100 μg/g為臨界值時(shí)，判斷感染性腹瀉的檢測(cè)敏感性為85.4%，特異性為90.0%，準(zhǔn)確性為87.2%。這主要是由于FC主要在腸道炎性細(xì)胞中表達(dá)，而在IBS中無(wú)明顯炎性反應(yīng)，鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)水平低。因此在對(duì)待腹痛、腹瀉、排便習(xí)慣改變的患者難以確診時(shí)，可以先通過(guò)FC檢測(cè)來(lái)決定是否行腸鏡檢查，如果FC水平高于臨界值的患者需要進(jìn)一步行腸鏡檢查。這樣，不但降低了FC濃度低的IBS患者行內(nèi)鏡檢查的次數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)，而且也節(jié)省了醫(yī)療費(fèi)用，減少了患者的痛苦。因此，F(xiàn)C可作為一種有效的檢驗(yàn)工具，用以區(qū)分炎癥性腸病和功能性腸病[36]。

四、結(jié)直腸癌

近年來(lái)，隨著人口老齡化及飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率不斷上升，已成為我國(guó)癌癥的第五死因。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于結(jié)直腸癌患者的存活至關(guān)重要。目前，我國(guó)篩查結(jié)直腸癌最常用的非侵入性檢查方法主要是便潛血試驗(yàn)和血清癌胚抗原（CEA），但敏感性卻不盡人意。因此，需要一種更為敏感的標(biāo)志物用于結(jié)直腸癌的篩查。

秦寶山等[37]研究表明，F(xiàn)C在大腸癌組織中陽(yáng)性率為75.61%，其表達(dá)顯著高于正常黏膜組織、大腸腺瘤組織（4.87%、3.57%，P<0.05）。而且，F(xiàn)C 在癌組織中的表達(dá)與性別、腫瘤部位、分化程度、病理組織類(lèi)型無(wú)關(guān)。岳林等[38]臨床研究表明，正常對(duì)照組FC濃度的中位數(shù)是5.3 μg/g，結(jié)直腸癌患者的FC濃度的中位數(shù)是121 μg/g（P<0.0001）；FC檢測(cè)結(jié)直腸癌的敏感性為88.51%。在Dukes不同分期的患者中，F(xiàn)C的陽(yáng)性率沒(méi)有明顯差異；不同部位的結(jié)直腸癌與FC檢測(cè)的陽(yáng)性率也無(wú)顯著差異。也有研究表明FC及CEA聯(lián)合檢測(cè)大腸癌可提高其敏感性（97.3%）[39]。

諸多研究發(fā)現(xiàn)FC檢測(cè)對(duì)于結(jié)直腸癌的診斷具有較高的臨床實(shí)用性。但是，郝杰等進(jìn)行的臨床研究表明[40]，在直腸癌高危人群中，F(xiàn)C檢測(cè)的敏感性低，且與對(duì)照組、病例組的FC均值沒(méi)有顯著差異，不適合做結(jié)直腸癌篩查的指標(biāo)。而且，由于FC屬于炎癥性標(biāo)記物，在炎癥性腸病等疾病中存在高表達(dá)現(xiàn)象，可導(dǎo)致篩查結(jié)直腸癌出現(xiàn)假陽(yáng)性。所以，目前對(duì)結(jié)直腸癌的診斷主要還是通過(guò)腸鏡檢查及病理學(xué)檢驗(yàn)。如何提高FC檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的敏感性和特異性還需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，F(xiàn)C檢測(cè)對(duì)于腸道疾病的診斷、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)、治療效果等方面具有重大臨床意義。已經(jīng)被比較多的應(yīng)用于IBD的診斷中，在IBS、CRC方面的研究還較少。但是，Calafat M等[41]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C檢測(cè)雖然是用來(lái)評(píng)估UC活動(dòng)性最好的無(wú)創(chuàng)性方法，然而，取樣的時(shí)間是個(gè)問(wèn)題。在對(duì)56個(gè)患者進(jìn)行定時(shí)糞便標(biāo)本FC檢測(cè)時(shí)，一天內(nèi)FC值相差很大，且與 FC 中位數(shù) 3 887 mg/kg（69～9 946 mg/kg）相比，平均變異系數(shù)為40%（5%～114%）。FC值在活動(dòng)期UC患者中各時(shí)間段上有很大的不同。而且，由于FC是一種炎癥性標(biāo)記物，在許多炎癥情況下，如胃腸炎、食管炎、食管息肉[42]等疾病中均有升高，而且易受飲酒、藥物（質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥等）的影響，F(xiàn)C檢測(cè)結(jié)果存在一定假陽(yáng)性和假陰性。這與國(guó)外研究相似[43]。故單一的FC測(cè)定不應(yīng)作為治療策略的基礎(chǔ)。怎樣提高FC檢測(cè)在腸道疾病中的準(zhǔn)確性及取樣最佳時(shí)間還有待進(jìn)一步的研究。

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