高磷血癥與慢性腎臟病血管鈣化研究進(jìn)展

覃春美，歐三桃

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

高磷血癥與慢性腎臟病血管鈣化研究進(jìn)展

覃春美，歐三桃

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

慢性腎臟病患者普遍存在高磷血癥，同時(shí)高磷血癥是慢性腎臟病患者血管鈣化發(fā)生和進(jìn)展的主要因素，并與心血管疾病發(fā)病率和病死率的增加密切相關(guān)。本文對(duì)高磷血癥與慢性腎臟病血管鈣化研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

慢性腎臟??；高磷血癥；血管；鈣化

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)在全球有很高的患病率和死亡率，我國(guó)CKD總患病率達(dá)10.8%[1]。CKD患者普遍存在高磷血癥，同時(shí)高磷血癥是CKD患者血管鈣化發(fā)生和進(jìn)展的主要因素，并與心血管疾病發(fā)病率和病死率的增加密切相關(guān)。高磷血癥導(dǎo)致一系列不良后果的機(jī)理尚不十分清楚，但有證據(jù)表明血磷作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子對(duì)血管鈣化有直接的影響。因此，揭示高磷血癥與CKD患者血管鈣化的關(guān)系尤為重要。

1 CKD血管鈣化的概述

血管鈣化廣泛發(fā)生于CKD患者中，Tomiyama等[2]觀察到50%的CKD患者在進(jìn)入透析之前即已出現(xiàn)血管鈣化。血管鈣化以往被認(rèn)為是鈣鹽在細(xì)胞內(nèi)外基質(zhì)的被動(dòng)沉積過程。然而最近研究發(fā)現(xiàn)血管鈣化是一個(gè)受多因素調(diào)控、與骨發(fā)生類似的、復(fù)雜的主動(dòng)調(diào)節(jié)過程，其中心環(huán)節(jié)是血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化。目前，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到CKD患者的血管鈣化存在2種不同的病理類型：內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化。血管內(nèi)膜鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)；中膜鈣化又稱為Monckeberg硬化，是CKD患者終末期血管鈣化的特點(diǎn)，可導(dǎo)致血管壁僵硬度增加、順應(yīng)性降低。表現(xiàn)為收縮壓升高、舒張壓降低，脈壓增寬，最終導(dǎo)致左心室肥大、冠狀動(dòng)脈灌注不足、心腦血管事件的發(fā)生，是導(dǎo)致終末期腎病患者死亡的預(yù)測(cè)因子[3]。中膜鈣化可獨(dú)立存在也可與內(nèi)膜鈣化同時(shí)存在，其內(nèi)彈力層出現(xiàn)線性沉積的羥基磷灰石晶體鈣，鈣化呈線型或管道型，與粥樣斑塊無關(guān)。

2 CKD血管鈣化的發(fā)病機(jī)理

盡管CKD患者血管鈣化與高磷血癥、過高的甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)、鈣磷代謝紊亂等因素密切相關(guān)，但其發(fā)生機(jī)理尚不十分清楚。目前認(rèn)為血管鈣化是一個(gè)與骨礦化作用相似的積極主動(dòng)調(diào)節(jié)過程，鈣磷代謝紊亂是觸發(fā)血管鈣化的主要因素，異位成骨是促進(jìn)血管鈣化形成的關(guān)鍵步驟。CKD患者血管鈣化的發(fā)生機(jī)理大致包括以下4個(gè)方面：(1)CKD患者血循中鈣化抑制物缺乏；(2)循環(huán)核體復(fù)合物的作用；(3)細(xì)胞凋亡；(4)各種誘導(dǎo)物(磷、氧化型低密度脂蛋白、炎癥因子等)的刺激使細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。

3 高磷血癥與CKD血管鈣化關(guān)系

高磷血癥是CKD患者的常見并發(fā)癥，高血磷可促進(jìn)PTH分泌，導(dǎo)致慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常，增加成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)的水平，促進(jìn)CKD患者血管鈣化，增加CKD患者心血管事件的發(fā)生率和病死率。體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高磷(>3.3 mmol/L)可以誘導(dǎo)VSMC特異性蛋白SMA22ɑ啟動(dòng)子區(qū)域甲基化、細(xì)胞核結(jié)合因子ɑl轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的增加、骨堿性磷酸酶升高，最終導(dǎo)致VSMC骨樣改變,從而促進(jìn)血管鈣化[4]。Mathew等[5]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高磷血癥可促進(jìn)血管內(nèi)膜表達(dá)具有鋅指結(jié)構(gòu)的成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子osterix，生成骨形成蛋白2(BMP-2)等，形成類成骨細(xì)胞，引起血管壁鈣化。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高磷飲食喂養(yǎng)可促進(jìn)CKD大鼠血管鈣化的發(fā)生[6]。Che等[7]在尿毒癥大鼠血管鈣化模型中發(fā)現(xiàn)磷結(jié)合劑能顯著抑制血管鈣化。一項(xiàng)包括了3 015個(gè)參與者、隨訪了15年的臨床試驗(yàn)報(bào)道,血清磷水平高于39 mg/L者15年后發(fā)生冠脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)要比血磷水平低于33 mg/L者高出52%[8]。Ix等[9]發(fā)現(xiàn)，在中度CKD患者中，當(dāng)血清磷水平高于40 mg/L時(shí)，測(cè)得高踝肱指數(shù)(外周動(dòng)脈硬化的標(biāo)志)的幾率是血清磷水平低于30 mg/L者的4倍。Giachelli等[10]也表明，高磷血癥可引起廣泛的動(dòng)脈中層鈣化，尿毒癥患者和嚴(yán)重腎功能不全及高磷喂養(yǎng)有鈣化傾向的DBA/2小鼠的動(dòng)脈中層鈣化程度和種類相似。此外，大量臨床和動(dòng)物研究顯示控制高磷血癥可減輕主動(dòng)脈等大動(dòng)脈的血管鈣化。

4 高磷致血管鈣化的可能機(jī)理

4.1 通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 相關(guān)研究表明，磷酸可以誘導(dǎo)晚期分化軟骨細(xì)胞的凋亡[11-12]。磷酸鹽在細(xì)胞凋亡中的作用似乎與軟骨細(xì)胞的成熟和細(xì)胞外基質(zhì)的礦化有關(guān)[12]。此外，磷酸也被證明可誘導(dǎo)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡，當(dāng)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞暴露在高磷酸鹽水平時(shí),細(xì)胞鈣化及凋亡的誘導(dǎo)是與磷酸鹽的水平呈劑量和時(shí)間依賴性的關(guān)系；在給予HMG-CoA還原酶抑制劑時(shí)，人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的鈣化可被阻礙[13]。細(xì)胞凋亡是CKD患者血管鈣化啟動(dòng)和發(fā)展的關(guān)鍵，因此，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡可能是高磷促進(jìn)血管鈣化的一個(gè)重要作用機(jī)理。

4.2 與Ⅲ型鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)子(Pit-1) 有關(guān) 磷從細(xì)胞外被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，主要受鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)子的調(diào)節(jié)。目前從哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜上已分離出3種類型鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子，Ⅰ型和Ⅱ型在腎臟和小腸上皮表達(dá)；Ⅲ型包括Pit-1和Pit-2，廣泛存在于腎臟、腸、肺、心臟、腦組織、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和VSMC等，其中，Pit-1在高磷促進(jìn)血管鈣化的機(jī)理中起關(guān)鍵的作用[10]。最近，過度表達(dá)Pit-1的轉(zhuǎn)基因鼠模型已經(jīng)成功被復(fù)制，Pit-1的過量表達(dá)可增加血清磷的水平、減少骨量、促進(jìn)蛋白尿的進(jìn)展、誘發(fā)足細(xì)胞的損傷，從而導(dǎo)致骨代謝受到影響和腎臟腎小球硬化的進(jìn)展[14-15]。Li等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在高磷血癥的尿毒癥大鼠模型中，鈣化的主動(dòng)脈Pit-1的表達(dá)增加，而且通過siRNA抑制Pit-1的活性后，VSMC表達(dá)成骨蛋白的能力明顯受到抑制。新近體外研究也顯示，鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑硫化氫呈劑量依賴性地抑制Pit-1的表達(dá)和VSMC對(duì)磷的攝取,從而抑制細(xì)胞鈣化[17]，進(jìn)一步證明Ⅲ型鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)子Pit-1在高磷促進(jìn)血管鈣化中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

4.3 與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)有關(guān) FGF-23主要由骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌,研究表明FGF-23是CKD患者調(diào)控血清磷水平和調(diào)節(jié)維生素D代謝的關(guān)鍵蛋白[18]。Yilmaz等[19]發(fā)現(xiàn)FGF-23的升高可發(fā)生在CKD患者早期，在鈣磷代謝紊亂之前就有可能出現(xiàn)。Nasrallah等[20]運(yùn)用電子計(jì)算機(jī)化斷層X線攝影法,研究了血透患者外周血管鈣化與FGF-23的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FGF-23與外周血管鈣化有獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)系。敲除FGF-23基因的小鼠表現(xiàn)為血磷明顯升高和軟組織異位鈣化，經(jīng)基因治療后，磷代謝紊亂糾正，軟組織鈣化減輕[21]。

4.4 與Klotho蛋白的表達(dá)有關(guān) Klotho蛋白是一種參與磷酸鹽代謝的Ⅰ型跨膜蛋白，主要在腎組織表達(dá)，同時(shí)它也可被分泌到血液、尿液和腦脊液中發(fā)揮作用。在動(dòng)物研究和CKD患者中,證實(shí)了Klotho水平的減少將導(dǎo)致磷的排泄障礙、血磷水平的升高[22]。有研究結(jié)果顯示，在CKD早期(CKD1期或2期)尿Klotho水平即開始下降，并隨eGFR的下降呈進(jìn)行性下降，在Klotho基因敲除的動(dòng)物模型以及CKD患者中，均表現(xiàn)出廣泛的血管鈣化，而導(dǎo)入Klotho基因后，可以有效抑制血管鈣化[23]。因此認(rèn)為高磷促進(jìn)CKD患者血管鈣化可能與Klotho蛋白的表達(dá)有關(guān)。

Klotho蛋白與 CKD鈣磷代謝中的關(guān)鍵因子FGF-23的關(guān)系密切,Klotho蛋白是FGF-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子,FGF-23通過Klotho蛋白的介導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)作用[24]。此外，Klotho蛋白與Pit-1也有密切關(guān)系，研究表明上調(diào)CKD小鼠體內(nèi)Klotho的水平可以抑制Pit-1的活性和mRNA水平的表達(dá)，抑制血管鈣化[23]。Klotho蛋白、Pit-1、FGF-23三者之間的相互關(guān)系，以及它們與高磷及CKD血管鈣化的關(guān)系有必要進(jìn)一步研究，以助于我們破解CKD血管鈣化之謎。

總之，血管鈣化廣泛發(fā)生于CKD患者中，與心血管疾病的病死率密切相關(guān)。血管鈣化一旦發(fā)生，很難逆轉(zhuǎn)，因此重在防控。雖然目前CKD患者血管鈣化加速的機(jī)理尚未完全明確，但隨著研究的深入，近年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高磷血癥參與的促進(jìn)CKD患者血管鈣化發(fā)生及發(fā)展的一系列機(jī)理，例如Pit-1、FGF-23、Klotho等。我們有必要對(duì)這些機(jī)理進(jìn)行深入的研究并進(jìn)而尋找新的治療靶點(diǎn)，改善患者的預(yù)后。

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覃春美，346734233@qq.com

R692

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.01.004

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150104.1548.001.html

2014-05-06)