內(nèi)皮素與動(dòng)脈粥樣硬化

汪晨?jī)?，南曉東，裴淑艷，馬艷慶

(1. 西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 甘肅蘭州730030; 2. 武警甘肅總隊(duì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,甘肅蘭州730050)

內(nèi)皮素與動(dòng)脈粥樣硬化

汪晨?jī)?，南曉東2，裴淑艷1，馬艷慶1

(1. 西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 甘肅蘭州730030; 2. 武警甘肅總隊(duì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,甘肅蘭州730050)

近年來(lái)的研究表明內(nèi)皮素能參與多種疾病的病理生理過(guò)程，尤其對(duì)心血管疾病(如：動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高血脂、心律失常等)起重要作用.文章僅就內(nèi)皮素在動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, As)中的作用作綜述.

內(nèi)皮素；動(dòng)脈粥樣硬化；細(xì)胞因子

1 內(nèi)皮素與內(nèi)皮素受體

內(nèi)皮素(endothelin, ET)是1988年日本學(xué)者Yanagisawa等從豬的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分離純化出來(lái)的血管活性肽[1]，ET-1 是纖維母細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和其他細(xì)胞的有絲分裂原，具有十分廣泛的生物活性，是目前已知最強(qiáng)和持續(xù)時(shí)間最久的縮血管物質(zhì)之一，并具有促血管平滑肌細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)體內(nèi)有關(guān)活性物質(zhì)釋放的作用.

1.1 內(nèi)皮素的生物學(xué)特點(diǎn)

經(jīng)過(guò)近20年的研究，人們已逐步明晰內(nèi)皮素家族主要包括ET-1、ET-2和ET-3三種異形肽[2]. 它們的結(jié)構(gòu)和功能有很多相似之處，都由21個(gè)氨基酸組成，分子內(nèi)皆含有2個(gè)二硫鍵和C末端6個(gè)保守氨基酸殘基，是維持ET活性最為重要的因素. 而三種ET的基因定位、組織表達(dá)特異性、與受體的結(jié)合及生物活性等不盡相同，ET-1的生物活性最強(qiáng)，主要在內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞(SMCs)中有較多表達(dá)，在其他組織(如腦、腎、肺和子宮等)也有少量表達(dá)[3]；ET-2的生物活性居中，表達(dá)以腎臟和小腸居多，來(lái)源細(xì)胞尚不清；ET-3的生物活性最弱，主要在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá). 在功能方面，三種ET都具有較強(qiáng)而持久的縮血管作用，它們收縮強(qiáng)度依次為ET-1 ≥ET-2 > ET-3[2].

1.2 ET-1的生物合成、來(lái)源及分布

目前認(rèn)為，ET的生物合成首先是ET基因被激活并在核內(nèi)轉(zhuǎn)錄生成核不均RNA(HnRNA)，經(jīng)剪切后合成為相應(yīng)的ET前體原mRNA(ppET-1mRNA).隨后ppET-1mRNA進(jìn)入胞漿，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)翻譯、合成為ppET-1，再經(jīng)一種內(nèi)肽酶水解釋放出無(wú)活性的內(nèi)皮素前體(bigET)，最后通過(guò)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶(endothelin-converting enzyme, ECE)(可能是一種獨(dú)特的金屬蛋白酶)水解色氨酸-纈氨酸之間肽鍵，并釋放具有生物活性的ET. ECE是ET合成過(guò)程中的限速酶，ECE抑制劑可以阻止ET的合成，減少ET對(duì)身體的不利影響[4]. ET在體內(nèi)的降解很快，ET-1 mRNA半衰期為15～20 min，血漿半衰期為4～7 min，ET的主要是清除部位是肺和腎. 許多因素如血栓素、血管緊張素Ⅱ、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、缺氧及機(jī)械張力等均可增加ET的合成和釋放，而一些具有擴(kuò)血管作用的血管活性物質(zhì)和前列腺素、心鈉素、肝素等可減少ET的產(chǎn)生.

1.3 ET受體

ET只有與靶細(xì)胞膜上的內(nèi)皮素受體(endothelin receptor, ETR)結(jié)合后才能發(fā)揮生物效應(yīng). 現(xiàn)已證實(shí)，ETAR、ETBR及ETCR為已知的三種ETR亞型，前兩者主要分布在人體內(nèi)，ETCR主要分布于非哺乳動(dòng)物體內(nèi). ETAR對(duì)各種內(nèi)皮素的親和力不同，ETAR與ET-1的親和力最高，其次為ET-2，最弱為ET-3，ETBR與ET三個(gè)成員有相等的親和力，ETCR對(duì)ET-3及ET-1有較強(qiáng)的親和力[5]. ETR在不同組織的分布比例及作用亦有不同，ETAR主要存在于心血管系統(tǒng)如血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦血管細(xì)胞，介導(dǎo)血管收縮、平滑肌增殖和心鈉素的分泌等；ETBR又可分為B1和B2亞型.ETB1R主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，與血管舒張劑(如：內(nèi)皮舒張衍生因子、一氧化氮、前列環(huán)素I2等)的釋放相耦聯(lián)；ETB2R主要表達(dá)于VSMCs，與血管收縮機(jī)制相耦聯(lián). ETCR是ET-3的選擇性受體，主要分布在神經(jīng)元細(xì)胞，直接起神經(jīng)介質(zhì)的作用. 研究表明，ETR的表達(dá)可受多種因素的調(diào)節(jié)，缺氧、各種組織生長(zhǎng)因子、cAMP、雌激素可上調(diào)ETAR，而利鈉素、AngII可上調(diào)ETBR. 反之，ET、AngII和某種組織生長(zhǎng)因子可下調(diào)ETAR，而cAMP、兒茶酚胺可下調(diào)ETBR[6].

2 內(nèi)皮素在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

近年來(lái)大量研究表明， As是一種以血管內(nèi)皮損傷為始動(dòng)環(huán)節(jié)的慢性炎癥反應(yīng)性疾病. 動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞SMCs與活性氧族(reactive oxygen species, ROS)及氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)發(fā)生反應(yīng)，以及大量炎癥因子激活，構(gòu)成As最顯著的病理特征. ET-1作為一種內(nèi)源性常效、強(qiáng)效的血管收縮劑，不僅能引起持久的縮血管作用，還具有氧化修飾低密度脂蛋白，趨化白細(xì)胞、單核細(xì)胞以及促SMCs表型轉(zhuǎn)化和遷移、增殖的作用，提示ET-1可能介導(dǎo)了As的炎癥性損傷過(guò)程，與As的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān).

2.1 內(nèi)皮素與血管收縮

ET-1結(jié)合其受體，通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)的磷脂酶C(PLC)，生成ROS信號(hào)分子如：二酰基甘油(diacylglycerol, DG)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)，繼之生成四磷酸肌醇(IP4). DG可活化PKC，改變離子通道的通透性，激活電壓依賴(lài)性鈣通道，激活磷脂酶A(PLA)，Na+/H+交換，關(guān)閉ATP敏感性鉀通道等，最終加強(qiáng)Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞收縮過(guò)程.IP3能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，而IP4則開(kāi)放細(xì)胞膜Ca2+通道使外鈣內(nèi)流，最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度大幅度升高. Ca2+與鈣調(diào)素結(jié)合后，激活肌反應(yīng)蛋白輕鏈激酶等，引起Ca2+介導(dǎo)的平滑肌收縮.另?yè)?jù)報(bào)道ET-1可通過(guò)激活G12或G13激活Rho/Rho-激酶系統(tǒng)，最終通過(guò)調(diào)節(jié)平滑肌的收縮敏感性而促進(jìn)血管收縮，因而ET-1是迄今所知作用最強(qiáng)和持續(xù)時(shí)間最久的縮血管活性多肽. As時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells, VECs)損傷，ET釋放增加導(dǎo)致血漿ET-1含量增高，當(dāng)ET-1增高到一定程度時(shí)，ET-1在Ca2+介導(dǎo)下通過(guò)DG、IP3及IP4，引起冠狀動(dòng)脈收縮痙攣，并進(jìn)一步損害內(nèi)皮細(xì)胞. 臨床資料顯示，As患者血漿中有高濃度的ET-1，且其ET-1升高水平與As患者受損冠狀動(dòng)脈數(shù)目及冠脈痙攣狹窄的程度呈正相關(guān). 此外，ET-1還具有強(qiáng)烈心臟正性收縮作用和正性頻率作用，可直接增加As患者的心肌耗氧量，并進(jìn)一步加重心肌的缺血、缺氧，提示血漿ET-1水平升高也是As所致心肌梗死發(fā)病的重要機(jī)制之一[7,8].

2.2 內(nèi)皮素與氧化型低密度脂蛋白

2.3 內(nèi)皮素與炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)

ET-1是一種多功能細(xì)胞因子，它與As病理過(guò)程中的多種炎性細(xì)胞如白細(xì)胞、單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等的激活與趨化及炎癥介質(zhì)的釋放直接相關(guān).

2.3.1 趨化吸引中性白細(xì)胞及單核細(xì)胞

Wright等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[16]，ET-1是人中性白細(xì)胞的有效趨化因子，其最大趨化反應(yīng)濃度為10-7M，Leu6-Met7-Asp8是ET-1的有效趨化片段. 但ET不能引起中性白細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，脫顆粒和花生四烯酸的代謝. 研究表明[17]，ET-1還能引起單核細(xì)胞的趨化，且單核細(xì)胞的趨化值隨ET-1濃度的增加而增加，此作用與Ca2+相關(guān)，使用Ca2+通道阻滯劑心痛定，硫氮卓酮和異搏定能明顯減少單核細(xì)胞的趨化能力，抗炎藥物阿司匹林和消炎痛也能部分減弱其趨化活性.

2.3.2 刺激細(xì)胞黏附分子表達(dá)

白細(xì)胞與血管內(nèi)皮、固有組織細(xì)胞的黏附是影響As炎癥發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié). 炎癥反應(yīng)時(shí)，白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過(guò)程首先是白細(xì)胞的L-選擇素與內(nèi)皮細(xì)胞的相應(yīng)配體相結(jié)合，引起白細(xì)胞在內(nèi)皮層表面滾動(dòng)，隨后是白細(xì)胞上的整合素(CD11/CD18)與內(nèi)皮細(xì)胞上的免疫球蛋白樣黏附分子(如ICAM-1、VCAM-1)結(jié)合，使白細(xì)胞固定、變形，形成牢固的黏附，繼而才發(fā)生跨膜、游走等過(guò)程，因而黏附分子(ICAM-1、VCAM-1)是介導(dǎo)As過(guò)程的關(guān)鍵分子. As研究表明[18～20]，ET能在ETAR或ETBR介導(dǎo)下，通過(guò)不同途徑，引起主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞及纖維母細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞等靶細(xì)胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1 表達(dá)增加，致使白細(xì)胞浸潤(rùn)、聚集，并與內(nèi)皮細(xì)胞及血管壁細(xì)胞黏附，進(jìn)而介導(dǎo)As過(guò)程中血管炎性反應(yīng).

2.3.3 刺激細(xì)胞因子釋放

研究表明，ET-1在刺激單核細(xì)胞過(guò)氧化物產(chǎn)生的同時(shí)，還能增加ROS下游靶分子細(xì)胞因子如粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、TGF-β、IL-6、IL-8及TNF-α等重要前炎癥因子的基因表達(dá)[21, 22]. 其中，IL-6能引起肝細(xì)胞產(chǎn)生急性反應(yīng)期蛋白及VECs功能損傷. TNF-α是進(jìn)一步激活中性白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)As炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)的重要介質(zhì). 而IL-8則是嗜中性、嗜堿性白細(xì)胞等炎細(xì)胞的有效趨化激活因子. 這些因子的產(chǎn)生能進(jìn)一步放大及加重As過(guò)程中的血管炎癥反應(yīng).由此可見(jiàn)，無(wú)論通過(guò)如何具體的信號(hào)途徑，ET誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞的活化、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生是As發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要環(huán)節(jié). 另外，早期的實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，人中性白細(xì)胞能以濃度依賴(lài)的形式迅速將bigET轉(zhuǎn)變成ET；細(xì)胞因子IL-1也能以時(shí)間、濃度依賴(lài)性地增加培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET-1的能力，提示內(nèi)皮素與白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞因子之間在As炎癥的發(fā)生中構(gòu)成了一復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系.

2.4 內(nèi)皮素對(duì)VSMCs增殖的影響

As早期，血液?jiǎn)魏思?xì)胞遷入動(dòng)脈內(nèi)膜并激活、分化成為巨噬細(xì)胞，攝取脂質(zhì)后，成為泡沫細(xì)胞，病變發(fā)展為脂質(zhì)條紋. 隨后中膜SMCs遷入動(dòng)脈內(nèi)皮下間隙，增長(zhǎng)并合成膠原，使病變成為纖維斑塊. 因此VSMCs的異常遷移與增殖是As的一個(gè)最主要特征. 而VECs、VSMCs、單核/巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等通過(guò)合成和分泌ET，繼之誘導(dǎo)ROS及其信號(hào)分子的產(chǎn)生起了重要的作用. ET-1是VSMCs的促有絲分裂劑，實(shí)驗(yàn)顯示將10-7M ET-1加入SMCs的培養(yǎng)液中，4 d 后可使細(xì)胞數(shù)增加2倍，DNA合成增加7倍. 先前的研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈損傷后ET釋放規(guī)律與細(xì)胞增殖關(guān)系甚為密切，即隨著SMCs數(shù)目的增多ET-1的釋放也增多. ET-1對(duì)VSMCs的促增殖作用具有濃度依賴(lài)性，此種作用可能是通過(guò)癌基因誘導(dǎo)的[23]. 核內(nèi)癌基因是ET-1促SMCs增殖作用的早期促發(fā)因素. 原癌基因斑點(diǎn)雜交實(shí)驗(yàn)證明，ET-1明顯促進(jìn)培養(yǎng)的家兔主動(dòng)脈SMCs c-fos表達(dá). 實(shí)驗(yàn)還證明，ET-1對(duì)SMCs的促增殖作用與血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)及TGF等多種生長(zhǎng)因子有協(xié)同作用，同時(shí)應(yīng)用ET-1和各種生長(zhǎng)因子時(shí)，其促增殖效應(yīng)可比它們單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的總和增高1倍以上，表明ET-1和多種生長(zhǎng)因子對(duì)SMCs有協(xié)同促增殖作用. 另外，PDGF、TGF、Ang II等和ET-1本身也可促進(jìn)ET-1基因的表達(dá)，協(xié)同促進(jìn)ET-1的合成和分泌，促進(jìn)SMCs增殖，進(jìn)一步加重As的發(fā)展.

3 內(nèi)皮素在動(dòng)脈粥樣硬化中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

內(nèi)皮素在As中的上述不同效應(yīng)主要通過(guò)不同受體亞型介導(dǎo)，內(nèi)皮素與受體結(jié)合激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要包括G蛋白偶聯(lián)途徑[24]、磷脂酶C途徑及酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)通路.

3.1 內(nèi)皮素受體與G蛋白偶聯(lián)

內(nèi)皮素受體是一種與鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)偶聯(lián)的膜受體，首先它必須與G蛋白結(jié)合，形成內(nèi)皮素-受體-G蛋白復(fù)合物，使G蛋白α亞單位與一分子GTP結(jié)合，并與其β及γ亞單位分離，繼而激活或抑制特異性效應(yīng)器系統(tǒng)(效應(yīng)器酶或離子通道)，最終產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng). 內(nèi)皮素受體為一變構(gòu)效應(yīng)器，配體與之結(jié)合部位不同形成不同的變構(gòu)效應(yīng)器，進(jìn)而與不同的G蛋白亞型相偶聯(lián)，使G蛋白催化GTP水解. 內(nèi)皮素-1通過(guò)百日咳不敏感的G蛋白(Gq/G11)，激活Ca2+依賴(lài)性一氧化氮(NO)途徑，刺激cGMP升高，cGMP可引起血管舒張等生物學(xué)效應(yīng).而內(nèi)皮素-3通過(guò)百日咳敏感的G蛋白(Gi/Go)的不依賴(lài)Ca2+依賴(lài)性一氧化碳(CO)途徑，抑制腺苷酸活化酶(AC)，使cAMP減少，進(jìn)而調(diào)控SMCs的收縮及離子運(yùn)動(dòng). 另外，內(nèi)皮素受體對(duì)離子通道的激活可能是直接通過(guò)激活G蛋白或是通過(guò)第二信使或蛋白激酶對(duì)通道蛋白的共價(jià)修飾而起作用.

3.2 內(nèi)皮素受體與磷脂酶C途徑

內(nèi)皮素通過(guò)受體與G蛋白Gq亞型結(jié)合，激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(PLC)，使磷脂酰肌醇水解成IP3和DG. IP3可促使Ca2+從貯存庫(kù)釋放至肌漿，胞漿中Ca2+濃度升高伴隨鈣調(diào)蛋白變構(gòu)、肌球蛋白輕鏈激酶活化、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、最終導(dǎo)致血管收縮并調(diào)節(jié)一些功能如分泌、釋放遞質(zhì)和激活酶類(lèi).DG可激活蛋白激酶C(PKC)，并參與SMCs的生長(zhǎng)、分化、離子運(yùn)動(dòng)及收縮致敏的調(diào)節(jié).

3.3 內(nèi)皮素受體與酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)通路

蛋白酪氨酸磷酸化在生長(zhǎng)因子受體活化的信號(hào)傳遞途徑中起重要作用. 目前研究顯示各種血管活性肽對(duì)VSMCs具有生長(zhǎng)因子作用[25]. 內(nèi)皮素激活的酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)通路主要有經(jīng)Ras蛋白活化絲裂原蛋白激酶途徑及激活磷脂酰肌醇-3激酶途徑.

3.3.1 經(jīng)Ras蛋白活化絲裂原蛋白激酶途徑

研究表明,內(nèi)皮素可通過(guò)激活G12或G13激活Ras蛋白，進(jìn)而活化Ras的效應(yīng)器—Raf家族的蛋白激酶. Raf的異構(gòu)體C-Raf、B-Raf及A-Raf是絲裂原蛋白激酶(MAPK)超家族級(jí)聯(lián)的初始激酶. Raf家族的蛋白激酶激活，可使MAPK超家族(ERK1/2、p38MAPK及JNK)激活，進(jìn)而參與SMCs的生長(zhǎng)和分化.

3.3.2 磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途徑

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)也是Ras蛋白一種效應(yīng)器，內(nèi)皮素活化Ras蛋白后，可使PI3K激活，PI3K可激活蛋白激酶B(Akt).Akt具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)蛋白的合成以抑制細(xì)胞凋亡的作用.

4 結(jié)論

綜上所述，ET-1作為一種強(qiáng)有力的縮血管多肽，與心腦血管疾病特別是與As發(fā)病的關(guān)系日益受到關(guān)注. ET能通過(guò)誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，活化ROS相關(guān)信號(hào)分子而發(fā)揮其收縮血管和刺激前炎癥介質(zhì)(如IL-6、IL-1、TNF等)的釋放作用，進(jìn)而造成血管內(nèi)皮的損傷. 血管活性物質(zhì)釋放、血管內(nèi)皮受損又會(huì)增加ET合成和釋放.ET-1濃度增高進(jìn)一步加重了血管內(nèi)皮的損傷，故而形成惡性循環(huán)，在As發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用. ETR和ECE可能成為未來(lái)藥物作用的新靶點(diǎn).

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2015-11-20

2014年國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助(No. 81360490).

汪晨?jī)?1975—), 女,博士,副教授，主要從事心血管藥學(xué)方面的研究.

R543.31

A

1009-2102(2015)04-0064-05