王 禾，李 欣

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710038)

·專家論壇·

T3/T4期前列腺癌行前列腺根治術(shù)的意義及策略

王 禾，李 欣

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710038)

前列腺根治術(shù)是治愈局限性前列腺癌的最有效方法，但一般不作為T3/T4期前列腺癌治療的首選推薦。現(xiàn)有文獻中，對于采取根治手術(shù)治療T3/T4期前列腺癌的探討也較少，但是隨著技術(shù)手段進步，經(jīng)過篩選，一些病例接受了根治手術(shù)。本文回顧國際上主要泌尿外科指南和近年來一些醫(yī)療中心在這方面的探索，結(jié)合筆者臨床體會進行探討，認為對于部分晚期前列腺癌患者，進行積極的外科手術(shù)切除原發(fā)腫瘤是有利的。

前列腺癌；T3/T4期前列腺癌;根治性前列腺切除術(shù)；內(nèi)分泌治療；放療

全球范圍前列腺癌發(fā)病率在男性惡性腫瘤居第二位[1],我國近年來也一直呈上升趨勢，其發(fā)病率和死亡率分別為男性惡性腫瘤中第六位和第九位[2-4]。

由于前列腺癌發(fā)病率和死亡率之間有較大差異，而且其治療手段較多，有等待觀察、行根治術(shù)、行放射治療、內(nèi)分泌治療及化療等。學(xué)界對上述方法在不同分期前列腺癌中的應(yīng)用都有不同程度的探討。諸多療法中沒有哪一種能夠替代根治性前列腺切除術(shù)。以前因為此手術(shù)難度較高，且有一定并發(fā)癥，可能影響患者生活質(zhì)量，對于局部進展和晚期前列腺癌，各指南均未做首選推薦，對于T3/T4期前列腺癌行根治術(shù)的大量、多中心、前瞻性臨床研究也并不多見，本文回顧近年來在這方面的研究進展，探討對T3/T4期前列腺癌患者行前列腺根治術(shù)的意義及策略。

因為只有經(jīng)過根治術(shù)獲得標本，才能進行準確的病理分期，所以，在討論T3/T4期病例以臨床分期為主，即cT3/T4期患者。一項研究分析了美國癌癥監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)局(Surveillanee,Epidemiology and End Results,SEER)數(shù)據(jù)庫關(guān)于cT4前列腺癌的數(shù)據(jù)，1 093例cT4前列腺癌患者72例(6.6%)接受前列腺根治術(shù)，術(shù)后對比臨床和病理分期，在這72名患者中，只有31例(43%)是pT4期，24例(33%)病理分期降至pT3甚至更低，另有17例(24%)術(shù)后仍然分期不明。這種誤分期當然不僅限于接受手術(shù)的患者，采用其他治療方式的患者也會有類似情況。盡管如此，臨床分期仍是唯一能在初始治療前對疾病進行評估的手段，其結(jié)果也是選擇治療的參考[5]。

另外，約翰·霍普金斯的PIERORAZIO等[6]2010年發(fā)表文章回顧分析了1982至2008年該院的近17 000例患者[其中198例(1.2%)膀胱頸部受侵犯]的無生化復(fù)發(fā)和腫瘤特異性生存率。198例患者中79例為單獨膀胱頸部受侵(未侵及精囊和淋巴結(jié))。不同組別隨訪情況如下：腫瘤在前列腺內(nèi)、突破前列腺包膜、精囊受侵及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(以上各組均無膀胱頸受侵犯)，分別為91.17%、61.1%、24.5%和8.1%。而合并膀胱頸受侵犯及單純膀胱頸切緣陽性的無生化復(fù)發(fā)生存率為16.8%和37.1%。在上述各組別中腫瘤特異性生存率分別為93.5%、89%、77%、66.8%、78.2%和92.5%，單獨膀胱頸受侵犯的患者在無生化復(fù)發(fā)和腫瘤特異性生存方面與侵犯精囊及突破包膜的相似，但是TNM分期系統(tǒng)中，它們分屬T4和T3期。所以PIERORAZIO等[6]認為前列腺癌的臨床腫瘤分期應(yīng)考慮上述結(jié)果。

那么，現(xiàn)有的，基于的TNM分期的治療是否也應(yīng)相應(yīng)調(diào)整呢？隨著對疾病認識的深入和技術(shù)手段的提高，根治性前列腺癌根除手術(shù)的經(jīng)驗日益豐富，并發(fā)癥也越來越少，因此對局部侵襲性前列腺癌的進行手術(shù)切除原發(fā)腫瘤又重新被關(guān)注。對于T3/T4期患者行根治術(shù)治療，也有必要進行探討。實際上，不少中心已經(jīng)基于此對經(jīng)過篩選的病例實施根治性前列腺癌切除術(shù)。

目前為止大規(guī)模的臨床研究資料尚不多，在前述美國SEER數(shù)據(jù)庫關(guān)于cT4前列腺癌的數(shù)據(jù)中[5]，1 093例cT4前列腺癌患者符合入選標準，72例(6.6%)接受前列腺根治術(shù)，其中50名僅行根治術(shù)，13例聯(lián)合激素治療，9例聯(lián)合放療(n=4)或放療+激素治療(n=5)。5年總生存率、腫瘤相關(guān)生存率在觀察等待組和僅接受激素阻斷治療組最低(分別為39.8%、64.3%和41.5%、62.2%)，而接受了前列腺癌根治術(shù)、聯(lián)合放療+激素治療的患者生存率最高(分別為72.6%、87.5%和71.1%、87.2%)，單純接受放療的患者生存率較低(分別為61.8%、79.1%)。在調(diào)整了腫瘤、腫瘤分級、區(qū)域淋巴結(jié)受侵、確診時間、臨床腫瘤進展等之后，僅接受激素阻斷治療組死亡率顯著高于僅接受根治手術(shù)組，觀察等待組的死亡率顯著高于接受根治術(shù)組，放療組也略高于接受根治手術(shù)組(盡管沒有顯著統(tǒng)計學(xué)意義)，放療+內(nèi)分泌治療組的死亡率與根治術(shù)組無顯著差異(不論是單獨根治手術(shù)或聯(lián)合其他治療方法)。如果考慮到已知區(qū)域淋巴結(jié)受侵犯的患者，則根治術(shù)組與其他各組間的差別也就更為明顯了。根治手術(shù)組生存率與放療、內(nèi)分泌治療及觀察等待組均有顯著差異，說明對即使有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，根治術(shù)仍是可以采取并且能有良好預(yù)后的治療手段。

另一項在德國進行的研究，回顧1992年到2002年13 262例接受了前列腺根治術(shù)的前列腺癌患者，其中4 391例有局部進展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或病理組織學(xué)級別較高，經(jīng)過10年隨訪，觀察無生化復(fù)發(fā)率、腫瘤特異性生存率和總生存率三項指標，在pT3a(2 675例)期患者分別為53%、98%和89%；在pT3b(1 373例)分別為19%、87%和79%；在pT4(53例)3%、77%和69%；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(682例)的為14%、81%和71%；PSA高于20 ng/mL的患者(728例)為32%、93%和85%；Gleason評分高于8分的患者(559例)為25%、70%和58%[7]。

上述資料表明c T3/T4期前列腺癌，無論是否有淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移，行根治術(shù)都是有利的。而手術(shù)風險如何呢？

一項研究比較了1998至2003年間51例T3～T4、N0～N1/ N1、M1a前列腺癌(根據(jù)2002 年TNM分期)與152例局限性前列腺癌患者接受前列腺癌根治術(shù)的情況，高危組除了在輸血、手術(shù)時間及淋巴囊腫等方面有較高發(fā)生率之外，其他手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著差異。高危組7年時總生存率和腫瘤特異性生存率分別為76.69%和90.2%， 局限性前列腺癌為88.4%和99.3%[8]。

極高危患者(T3b～T4 N0 or/and T,N1)如果不經(jīng)治療有著極高的疾病進展和腫瘤相關(guān)死亡的風險。最佳的治療方式往往需要多種治療手段共用，但組合方式、時機和劑量(強度)等仍在激烈討論中，現(xiàn)在仍無統(tǒng)一結(jié)論。

美國泌尿外科指南認為對高危前列腺癌治療，各種方法都可選擇，但也提出有隨機臨床研究表明，與等待觀察相比，前列腺根治術(shù)可帶來更低的腫瘤復(fù)發(fā)和腫瘤相關(guān)死亡的風險和更好的生存質(zhì)量[9]。2014年歐洲泌尿外科指南中，建議是否采取手術(shù)治療應(yīng)基于以下臨床證據(jù)：腫瘤沒有固定于盆壁及沒有侵犯尿道括約肌,前列腺根治術(shù)是對于經(jīng)選擇的低腫瘤負荷的患者的較好的治療方式。但需要經(jīng)過多學(xué)科會診討論，充分考慮患者從手中可能獲益、并發(fā)癥以及患者個人情況作出決定[10]。我國2014版泌尿外科指南中也有類似建議[11]。

根治性前列腺切除術(shù)只要操作技巧熟練就可能在對周圍組織損傷最小的情況下治愈前列腺癌；同時，能夠保留海綿體神經(jīng)以保留勃起功能，能夠保護外括約肌不受損傷以使控尿率超過90%;此外，手術(shù)標本能提供更準確的腫瘤分期,且治療失敗更容易被發(fā)現(xiàn);術(shù)后恢復(fù)過程在目前的技術(shù)手段下也更加平穩(wěn)，患者幾乎不需要輸血，住院時間通常為1～3 d，手術(shù)并發(fā)癥已經(jīng)少見。

根治術(shù)能給患者帶來更好的生存率和生活質(zhì)量，是由于：①最大程度切除腫瘤，減少腫瘤負荷，延緩轉(zhuǎn)移時間；②減少副瘤綜合征；③前列腺癌細胞能產(chǎn)生睪酮及雙氫睪酮，影響雄激素撤除治療效果，切除腫瘤可減低這一負面影響。④前列腺癌能夠產(chǎn)生甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白等，也能刺激腫瘤生長。所以盡量切除原發(fā)灶，可去除這種免疫抑制效應(yīng)；⑤原發(fā)灶的切除也使其他的治療方法更為有效。

那么，對于cT3/4患者，要不要在進行根治手術(shù)前后采取其他療法呢？其他期望增加治愈率的嘗試可能帶來什么結(jié)果呢？

美國西南腫瘤組(SWOG9109)[12]2002年曾發(fā)表二期可行性臨床研究結(jié)果，61例T3/T4(3%為cT4)患者入組，其中55例接受手術(shù)治療。術(shù)前應(yīng)用雄激素阻斷用皮下注射戈舍瑞林，口服氟他胺，中位隨訪時間為6.1年，5年無腫瘤進展生存率為70%，總生存率為90%，與SEER結(jié)果中根治術(shù)+內(nèi)分泌治療(82%)相仿。而在2012年發(fā)表的同一項研究中關(guān)于T3/T4(N0,M0)患者10年隨訪結(jié)果顯示：41例存活，中位隨訪時間10.6年(5.1～12.6)，38例(55%)疾病進展，無進展死亡8例(15%)，10年無進展存活率約為40%，無進展存活7.5年，10年總生存率68%[13]。

另一項隨機雙盲對照臨床研究對比了超過1 400例患者的術(shù)前新輔助療法+根治手術(shù)與單獨采取根治手術(shù)，新輔助療法可降低外科手術(shù)切緣陽性率，雖然對無生化復(fù)發(fā)生存率、無瘤生存率和總生存率無改善，但可保持較好的生存質(zhì)量[14]。在術(shù)后放療應(yīng)用于≥pT3期并/或手術(shù)切緣陽性患者的隨機臨床研究中，1 005名pT3N患者輔助放療(60 G)，隨訪5年(中位數(shù))，發(fā)現(xiàn)輔助放療降低了無生化復(fù)發(fā)生存21%，無瘤生存8%，但總體生存率無差異[15]。另一項研究也得到相似結(jié)果[16]，不少臨床醫(yī)師更傾向?qū)τ猩瘡?fù)發(fā)的患者行放射治療,德國一項多中心研究報告：對于pT3患者，術(shù)后輔助放療可改善5年無生化復(fù)發(fā)率(72%vs. 54%)[17]。

總地來說，對于T3/T4期前列腺癌患者，外科手術(shù)行腫瘤細胞減滅有利于全身治療，并能提高機體對其他治療措施的耐受性,因此是有利的。當然，有腫瘤轉(zhuǎn)移而接受根治性切除手術(shù)的患者一般需要有較好的手術(shù)耐受性、轉(zhuǎn)移灶也是越少越好、、前列腺特異性抗原水平應(yīng)低于100 ng/mL、腫瘤的體積不大可行手術(shù)切除。需要綜合權(quán)衡利弊，并找出最佳治療方案。彌漫性前列腺癌患者對雄激素撤除治療效果不佳者不宜行根治手術(shù)。

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(編輯 王 瑋)

Significance and strategy of radical prostatectomy for T3/T4 prostate cancer

WANG He, LI Xin

(Department of Urology, Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China)

Radical Prostatectomy (RP) is the most effective treatment for prostate cancer, but is not the primary choice for T3/T4 prostate cancer. There were few published data on RP in the treatment of T3/T4 prostate cancer. Along with the technical development, some T3/T4 prostate cancer cases underwent RP. This article reviewed recent studies and provided the authors’ own experience, suggesting that RP was helpful for some patients with T3/T4 prostate cancer.

prostate cancer; stage T3/T4 prostate cancer; radical prostatectomy; endocrinotherapy; radiotherapy

2015-03-31

2015-07-22

王禾(1961-)，男(漢族)，教授.研究方向： 泌尿系腫瘤、腎移植、復(fù)雜尿道畸形等.E-mail：dusxjhw@fmmu.edu.cn

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.010.002