抗癲癇藥丙戊酸鎂緩釋片對(duì)女性癲癇患者生殖內(nèi)分泌的影響

張冬梅，孫鳳英

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抗癲癇藥丙戊酸鎂緩釋片對(duì)女性癲癇患者生殖內(nèi)分泌的影響

張冬梅，孫鳳英

目的 分析抗癲癇藥丙戊酸鎂緩釋片對(duì)女性癲癇患者生殖內(nèi)分泌的影響。方法 選取2010年3月—2013年3月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的50例女性癲癇患者，均給予丙戊酸鎂緩釋片口服治療，0.5 g/d。分別于患者用藥前及用藥3、6個(gè)月時(shí)，抽取空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)水平。同時(shí)觀察患者月經(jīng)及卵巢變化情況，多囊卵巢綜合征(PCOS)、高雄激素血癥發(fā)生情況。結(jié)果 50例患者用藥前及用藥3、6個(gè)月時(shí)，F(xiàn)SH、LH、PRL、E2、P、T比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中用藥3、6個(gè)月時(shí)FSH、T均高于用藥前，PRL、E2、P均低于用藥前(P<0.05)。用藥6個(gè)月后，38例(76.0%)患者月經(jīng)周期尚在參考范圍內(nèi)；12例(24.0%)患者月經(jīng)周期出現(xiàn)異常。6例(12.0%)患者出現(xiàn)PCOS。16例(32.0%)患者為高雄激素血癥。結(jié)論 丙戊酸鎂緩釋片可使女性癲癇患者機(jī)體PRL、P水平降低，T水平提高。

癲癇；抗驚厥藥；女性；生殖；內(nèi)分泌系統(tǒng)

張冬梅，孫鳳英.抗癲癇藥丙戊酸鎂緩釋片對(duì)女性癲癇患者生殖內(nèi)分泌的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(14)：1727-1728.[www.chinagp.net]

Zhang DM，Sun FY.Influence of antiepileptic drugs magnesium valproate sustained release tablets on female reproductive endocrine[J].Chinese General Practice，2015，18(14)：1727-1728.

丙戊酸(valproate)是傳統(tǒng)的廣譜抗癲癇藥物，臨床用于治療部分性、全面性癲癇發(fā)作效果良好，已有40余年的臨床應(yīng)用歷史[1]。有研究顯示，丙戊酸對(duì)女性癲癇患者代謝、生殖內(nèi)分泌功能存在重要影響[2]。本研究選取濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的50例女性癲癇患者，通過對(duì)其臨床資料進(jìn)行綜合分析，初步探討抗癲癇藥丙戊酸鎂緩釋片對(duì)女性生殖內(nèi)分泌的影響，旨在提高對(duì)癲癇的治療能力，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3月—2013年3月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的50例女性癲癇患者，年齡13～55歲，平均(21.3±4.9)歲；具有1年及1年以上月經(jīng)史，未絕經(jīng)，既往未服用過抗癲癇藥。

表1 患者用藥前，用藥3、6個(gè)月實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：與用藥前比較，*P<0.05；與用藥3個(gè)月比較，△P<0.05；FSH=卵泡刺激素，LH=黃體生成素，PRL=催乳素，E2=雌二醇，P=孕酮，T=睪酮

癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中有關(guān)癲癇的診斷，排除嚴(yán)重心、肝等重要器官和血液病變，顱內(nèi)占位病變等其他神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性疾病，妊娠期、哺乳期女性，臨床治療期間不遵醫(yī)行為者[3]。

1.2 方法 對(duì)患者進(jìn)行盆腔超聲檢測(cè)、性激素測(cè)定?；颊呔o予丙戊酸鎂緩釋片(湖南省湘中制藥有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030537)治療，口服，0.5 g/d，每日服藥，并結(jié)合病情調(diào)整用藥劑量。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定 分別于患者用藥前及用藥3、6個(gè)月時(shí)，清晨抽取空腹靜脈血8 ml，以3 000 r/min在離心機(jī)中離心5 min，分離血清，-80 ℃保存等待檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)水平，試劑盒由上海源葉生物科技有限公司提供。同時(shí)觀察患者月經(jīng)及卵巢變化情況，多囊卵巢綜合征(PCOS)判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)少量排卵或無排卵；(2)臨床出現(xiàn)高雄激素、生物化學(xué)癥狀；(3)多囊卵巢：超聲提示卵巢體積超過10 ml、同一B超切面上直徑2～9 mm的卵泡數(shù)量超過12個(gè)；上述3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)滿足其中2項(xiàng)則判定為PCOS。高雄激素血癥判定標(biāo)準(zhǔn)：T≥0.70 μg/L(參考范圍：0.05～0.62 μg/L)[4-5]。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 50例患者用藥前及用藥3、6個(gè)月時(shí)，F(xiàn)SH、LH、PRL、E2、P、T水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中用藥3、6個(gè)月時(shí)FSH、T水平均高于用藥前，PRL、E2、P水平均低于用藥前，用藥6個(gè)月時(shí)LH水平低于用藥3個(gè)月時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 月經(jīng)、卵巢變化及PCOS、高雄激素血癥情況 用藥6個(gè)月后，38例(76.0%)患者月經(jīng)周期較用藥前延長3～4 d，尚在參考范圍內(nèi)；12例(24.0%)患者月經(jīng)周期出現(xiàn)異常，其中6例月經(jīng)周期延長>7 d，4例延長>15 d，2例3個(gè)月未出現(xiàn)月經(jīng)。6例(12.0%)患者超聲檢查結(jié)果顯示卵巢異常，為PCOS，其中4例見于用藥3個(gè)月，2例見于用藥6個(gè)月。16例(32.0%)患者為高雄激素血癥，其中6例見于用藥3個(gè)月，10例見于用藥6個(gè)月。

3 討論

癲癇是精神內(nèi)科臨床常見疾病，現(xiàn)階段針對(duì)癲癇的治療方法較多，癲癇患者在長期使用藥物后，會(huì)出現(xiàn)性激素分泌紊亂。對(duì)女性患者來說，癲癇藥物的使用增加了患者高PRL血癥、PCOS和月經(jīng)異常等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重者會(huì)造成不孕不育，嚴(yán)重影響正常生活。

本研究觀察了丙戊酸鎂緩釋片對(duì)女性癲癇患者生殖內(nèi)分泌的影響，結(jié)果顯示，50例女性癲癇患者用藥前PRL、E2、P均高于用藥3、6個(gè)月；用藥前T低于用藥3、6個(gè)月；24例患者月經(jīng)周期尚在參考范圍內(nèi)；12例月經(jīng)周期出現(xiàn)異常；6例超聲檢查結(jié)果為PCOS。雌激素由E2、雌酮基雌酮代謝產(chǎn)物雌三醇組成，且E2發(fā)揮主要活性作用。丙戊酸通過對(duì)女性機(jī)體酶系統(tǒng)的影響，提升機(jī)體類固醇激素分解代謝，使得機(jī)體E2水平下降。Zheleznova等[5]指出，女性丙戊酸用藥者與未治療者PRL差異不顯著，與本研究結(jié)果不同，原因可能為觀察方法、受檢例數(shù)存在差異。Samba Reddy等[6]在體外培養(yǎng)卵泡細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)高劑量丙戊酸降低P合成，造成P水平降低，本研究結(jié)果與之相同。丙戊酸促使T水平升高受多方面機(jī)制影響，包括卵巢雄激素合成增多；丙戊酸緩解T向E2轉(zhuǎn)化。Stevens等[7]指出，丙戊酸使T水平升高，但與PCOS無關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，6例患者出現(xiàn)PCOS，提示隨著用藥時(shí)間的推移，有出現(xiàn)PCOS的風(fēng)險(xiǎn)。

總而言之，由于丙戊酸對(duì)各類型癲癇均具備一定效果，且價(jià)格低廉，現(xiàn)階段丙戊酸仍然是女性癲癇患者治療癲癇的常用藥物，臨床用藥過程中，首先需要知曉丙戊酸存在影響生殖內(nèi)分泌功能的潛在風(fēng)險(xiǎn)，選藥時(shí)全面衡量，治療過程中嚴(yán)密觀察月經(jīng)、卵巢及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化，若出現(xiàn)異常，及時(shí)針對(duì)處理。

[1]Xu D，Zheng RY.The impact of new antiepileptic drugs on cognitive function in patients with epilepsy[J].Journal of Pharmacoepidemiology，2011(11)：603-605.(in Chinese) 徐德，鄭榮遠(yuǎn).新型抗癲癇藥對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能的影響[J].藥物流行病學(xué)雜志，2011(11)：603-605.

[2]權(quán)青云，趙靜霞.抗癲癇藥物及其對(duì)認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2009，36(1)：69-72.

[3]Jentink J，Dolk H，Loane MA，et al.Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations：systematic review and case-control study[J].BMJ，2010(341)：c6581.

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修回日期：2015-03-20)

(本文編輯：賈萌萌)

Influence of Antiepileptic Drugs Magnesium Valproate Sustained Release Tablets on Female Reproductive Endocrine

ZHANGDong-mei，SUNFeng-ying.

DepartmentofReproductiveMedicine，BinzhouMedicalUniversityHospital，Binzhou256603，China

Objective To investigate the impact of magnesium valproate sustained release tablets on female reproductive endocrine and to explore the rational use of anti-epileptic drugs.Methods A total of 50 female patients with epilepsy who were admitted into the Affiliated Hospital of Binzhou Medical University from March 2010 to March 2013 were enrolled.The subjects were treated with magnesium valproate sustained release tablets with 0.5 g/d.Before the intervention and three months and six months after the intervention began，the limosis vein blood of the subjects was sampled.Then the enzyme linked immunosorbent assay(ELISA)was employed to test the level of follicle stimulating hormone(FSH)，luteinizing hormone(LH)，prolactin(PRL)，estradiol(E2)，progesterone (P)and testosterone(T).The changes of menstruation and ovary，polycystic ovary syndrome(PCOS)and hyperandrogenism were also monitored.Results For all the subjects，F(xiàn)SH，LH，PRL，E2，P and T changed significantly(P<0.05)at different time points.FSH and T of month 3 and month 6 were higher(P<0.05)than those before intervention；PRL，E2and P of month 3 and month 6 were lower(P<0.05)than those before intervention.Six months after the intervention began，38 subjects(76.0%)had menstrual cycle within the reference range，12 subjects(24.0%)had abnormal menstrual cycle，6 subjects (12.0%)had PCOS and 16 subjects(32.0%) were diagnosed with hyperandrogenism.Conclusion Magnesium valproate sustained release tablets decreased level of PRL and P and increased level of T in female patients with epilepsy.

Epilepsy；Anticonvulsants；Femininity；Reproduction；Endocrine system

256603山東省濱州市，濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科(張冬梅)，麻醉科(孫鳳英)

R 742.1

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.14.032

2014-04-17；