疏肝健脾益腎中藥聯(lián)合化療治療肝郁型轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者療效及安全性研究

王志光，林麗珠

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·專(zhuān)題研究·

疏肝健脾益腎中藥聯(lián)合化療治療肝郁型轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者療效及安全性研究

王志光，林麗珠

目的 探討疏肝健脾益腎中藥聯(lián)合化療治療肝郁型轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)患者的臨床療效及安全性。方法 收集2010年5月—2013年9月柳州市中醫(yī)院腫瘤科收治的術(shù)后化療后出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的TNBC患者79例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，對(duì)照組40例，采用GT化療(紫杉醇+吉西他濱)；治療組39例，采用疏肝健脾益腎中藥聯(lián)合化療。評(píng)價(jià)兩組臨床療效及毒副作用。結(jié)果 患者均最少完成2個(gè)周期化療，對(duì)照組完全緩解2例(5.0%)、部分緩解16例(40.0%)、穩(wěn)定13例(32.5%)、進(jìn)展9例(22.5%)；治療組分別為1例(2.6%)、15例(38.5%)、16例(41.0%)、7例(17.9%)；兩組臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.120，P=0.904)。平均隨訪8.5個(gè)月，對(duì)照組及治療組平均無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為(5.7±0.5)個(gè)月、(7.5±0.7)個(gè)月，中位PFS分別為(5.2±0.3)個(gè)月、(6.5±0.6)個(gè)月。兩組PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.627，P=0.031)。兩組患者骨髓抑制發(fā)生程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.672,P=0.501)；兩組患者消化道毒副作用發(fā)生程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.995,P=0.046)。結(jié)論 疏肝健脾益腎法能延長(zhǎng)肝郁型轉(zhuǎn)移性TNBC化療患者的PFS，并能減輕化療藥物的消化道毒副作用。

乳腺腫瘤；疏肝；健脾；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；無(wú)進(jìn)展生存期

王志光，林麗珠.疏肝健脾益腎中藥聯(lián)合化療治療肝郁型轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者療效及安全性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(6)：620-624.[www.chinagp.net]

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表1 兩組患者一般情況比較〔n(%)〕

注：PS評(píng)分=功能狀態(tài)評(píng)分

乳腺癌是當(dāng)前世界上治療規(guī)范、研究進(jìn)展迅速、療效也相對(duì)較好的腫瘤疾病之一，但對(duì)于三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)，目前的治療進(jìn)展相對(duì)較小，療效也較非TNBC差很多，對(duì)于轉(zhuǎn)移性TNBC，治療手段更是相對(duì)匱乏。目前，紫杉類(lèi)藥物及吉西他濱已成為除蒽環(huán)類(lèi)藥物之外治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌最常用化療藥物。既往有研究顯示,紫杉醇聯(lián)合吉西他濱對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較高的有效率[1-2]，是既往接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的TNBC患者適宜的臨床選擇。本研究采用疏肝健脾益腎中藥聯(lián)合紫杉醇及國(guó)產(chǎn)吉西他濱治療肝郁型轉(zhuǎn)移性TNBC患者，獲得了較好的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年5月—2013年9月柳州市中醫(yī)院腫瘤科收治的術(shù)后化療后出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的TNBC患者79例為研究對(duì)象，均為女性。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后病理診斷為乳腺癌，且免疫組化顯示雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、原癌基因人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)均陰性；(2)中醫(yī)辨證存在肝郁證[3]；(3)腫瘤出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；(4)功能狀態(tài)(PS)評(píng)分0～2分，預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上；(5)既往蒽環(huán)類(lèi)藥物輔助化療；(6) 化療前骨髓和肝腎儲(chǔ)備功能正常；(7) 年齡18～75歲；(8)患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)只有骨轉(zhuǎn)移灶，無(wú)其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者；(2)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移者；(3)手術(shù)及輔助放化療結(jié)束后不足3個(gè)月出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者；(4)不同意或無(wú)法按期進(jìn)行化療后影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效者；(5)化療不足2個(gè)周期因非醫(yī)療相關(guān)原因退出者；(6)服用中藥有不良反應(yīng)者。

1.2 分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成兩組，對(duì)照組40例，采用化療，年齡(50.7±2.1)歲；治療組39例，采用疏肝健脾益腎中藥聯(lián)合化療，年齡(51.2±2.3)歲。兩組年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.25，P=0.138)。兩組PS評(píng)分、轉(zhuǎn)移臟器、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量構(gòu)成及是否絕經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

1.3 治療方法 化療方案：紫杉醇(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20083956) 135～175 mg/m2，(化療過(guò)程中出現(xiàn)Ⅲ度異常骨髓抑制者改用135 mg/m2)靜脈滴注，d1；吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030104)1 000 mg/m2，靜脈滴注，d1和d8，21 d為1個(gè)周期。紫杉醇用藥前進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的抗過(guò)敏處理:地塞米松15 mg，分別于用藥前12、6 h口服，化療前30 min應(yīng)用苯海拉明50 mg肌肉注射、西米替丁400 mg靜脈注射，化療前后30 min分別予以托烷司瓊5 mg靜脈滴注止吐，化療期間出現(xiàn)Ⅱ度以上白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低常規(guī)使用粒集落刺激因子(G-CSF)生白治療。治療組化療前3 d開(kāi)始口服中藥，化療開(kāi)始第1～3天暫停口服中藥，第4天開(kāi)始口服至第14天。以后每個(gè)周期服用中藥同第1個(gè)周期。中藥組成：柴胡15 g、當(dāng)歸15 g、白芍15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、生姜15 g、薄荷6 g、炙甘草9 g、穿山甲10 g、紅參12 g、雞內(nèi)金15 g、熟地30 g、山茱萸15 g、山藥15 g、鹿角膠20 g、黃芪30 g，由本院藥房JS-819多功能煎藥機(jī)煎煮，分2次飯后半小時(shí)口服。患者最多接受6個(gè)周期的化療。入組前均簽署化療知情同意書(shū)，腫瘤進(jìn)展(PD)或患者拒絕及出現(xiàn)不可接受的毒副作用時(shí)終止試驗(yàn)。治療方案通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 每個(gè)周期開(kāi)始前行常規(guī)體格檢查及血常規(guī)、血生化檢查。第1次化療前對(duì)所有可測(cè)量病灶均行CT、MRI、骨掃描等檢查，記錄病灶大小的基線(xiàn)值，以后每2個(gè)周期后對(duì)基線(xiàn)病灶行影像學(xué)復(fù)查，評(píng)價(jià)療效，對(duì)于化療臨床獲益者[4]初次評(píng)價(jià)后每隔4周重新進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)1次，對(duì)于未到影像學(xué)復(fù)查時(shí)間但患者出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，懷疑病情進(jìn)展者，盡快行相關(guān)影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)。療效評(píng)價(jià)按2009年歐洲RECIST標(biāo)準(zhǔn)[4]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、PD。毒副作用參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)CTCAE v3.0標(biāo)準(zhǔn)[5]。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)指從首次化療開(kāi)始至發(fā)現(xiàn)疾病出現(xiàn)進(jìn)展或患者死亡。截尾數(shù)據(jù)：規(guī)定的隨訪時(shí)間內(nèi)，由于失訪、非腫瘤性死亡、腫瘤未進(jìn)展、退出研究等沒(méi)有出現(xiàn)結(jié)果事件者稱(chēng)之為截尾。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 患者均最少完成2個(gè)周期化療，并進(jìn)行了影像學(xué)復(fù)查。兩組患者瘤體總緩解率(CR+PR)分別為41.1%、45.0%。兩組臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.120，P=0.904，見(jiàn)表2)。

表2 兩組臨床療效比較〔n(%)〕

注：CR=完全緩解,PR=部分緩解,SD=穩(wěn)定,PD=進(jìn)展

2.2 PFS 79例患者中，隨訪過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)腫瘤PD者至少隨訪至首次化療開(kāi)始后10個(gè)月。平均隨訪8.5個(gè)月，對(duì)照組及治療組平均PFS分別為(5.7±0.5)個(gè)月、(7.5±0.7)個(gè)月，中位PFS分別為(5.2±0.3)個(gè)月、(6.5±0.6)個(gè)月。兩組PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.627，P=0.031，見(jiàn)圖1)。

2.3 毒副作用 主要毒副作用為骨髓抑制(粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)降低)及消化道毒副作用(惡心及嘔吐)。兩組患者骨髓抑制發(fā)生程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.672,P=0.501，見(jiàn)表3)；兩組患者消化道毒副作用發(fā)生程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.995,P=0.046，見(jiàn)表4)。

注：PFS=無(wú)進(jìn)展生存期

圖1 兩組PFS曲線(xiàn)圖

Figure 1 PFS curves of the two groups

表3 兩組患者骨髓抑制發(fā)生程度比較〔n(%)〕

Table 3 Comparison of occurrence degree of myelosuppression between the two groups

組別例數(shù)0ⅠⅡⅢⅣ對(duì)照組402(50)7(175)13(325)11(275)7(175)治療組393(77)6(154)16(410)9(231)5(128)

表4 兩組患者消化道毒副作用發(fā)生程度比較〔n(%)〕

Table 4 Comparison of occurrence degree of gastrointestinal side effect between the two groups

組別例數(shù)ⅠⅡⅢⅣ對(duì)照組403(75)12(300)16(400)9(225)治療組397(179)15(385)13(333)4(103)

2.4 截尾數(shù)據(jù) 79例患者中，出現(xiàn)截尾數(shù)據(jù)5例，其中治療組3例，1例為隨訪過(guò)程中患者出現(xiàn)急性缺血性腦梗死、另2例為隨訪至PFS時(shí)患者未出現(xiàn)腫瘤PD；對(duì)照組2例，1例為患者2個(gè)周期化療后因家人原因放棄繼續(xù)化療到外地尋求免疫治療、另1例為患者化療4個(gè)周期后聯(lián)系方式變更無(wú)法繼續(xù)聯(lián)系。

3 討論

近年來(lái)雖然拉帕替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗等靶向治療在晚期轉(zhuǎn)移性TNBC治療上取得了一定的療效[6-8]，但因其價(jià)格昂貴，并不能為我國(guó)廣大患者所接受，化療依然是我國(guó)轉(zhuǎn)移性TNBC患者的主要治療手段。歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)(ESMO)已達(dá)成共識(shí)，將以蒽環(huán)類(lèi)藥物及紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療方案作為局部晚期TNBC的初始治療方案[9]，大部分TNBC患者在術(shù)后輔助化療中即已使用蒽環(huán)類(lèi)藥物，考慮到蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性累積作用，本研究化療方案未使用含蒽環(huán)類(lèi)藥物方案。紫杉類(lèi)藥物與吉西他濱合用的有效率在45%～64%，成為既往使用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效、合理的選擇方案[10-11]。吉西他濱與紫杉醇作用于不同的細(xì)胞周期，吉西他濱為細(xì)胞周期特異性抗代謝類(lèi)抗癌藥，主要作用于S期細(xì)胞，紫杉醇可作用于細(xì)胞微管/微管蛋白系統(tǒng)，對(duì)G2期和M期細(xì)胞敏感，故兩藥聯(lián)合能很好地增強(qiáng)療效。本研究也取得了較好的PFS及總緩解率，與國(guó)內(nèi)外其他兩藥聯(lián)合的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相似[1-2]。

臨床上轉(zhuǎn)移性TNBC患者大多術(shù)后已行多次強(qiáng)度較大的輔助化療，使得患者對(duì)化療的耐受性降低，如何提高化療的耐受性、并延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間對(duì)臨床有重要意義，而辨證論治的指導(dǎo)思想使得中醫(yī)藥可能能夠彌補(bǔ)化療的不足。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝郁是乳腺癌發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)，且中醫(yī)藥治療肝氣郁結(jié)有較好的臨床療效，西醫(yī)學(xué)難以取代，故本研究選擇肝郁型這一亞型作為研究對(duì)象?！锻饪普凇罚骸皯n(yōu)郁傷肝、思慮傷脾，積想在心，所愿不得者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核”指出了乳腺癌的成因。根據(jù)臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，乳頭屬足厥陰肝經(jīng)、肝脈布絡(luò)胸脅，宜疏泄條達(dá)。郁怒傷肝，肝失疏泄則胸脅脈絡(luò)氣機(jī)不利。乳房屬胃，脾胃互為表里，脾傷則運(yùn)化無(wú)權(quán)而痰濁內(nèi)生，以至無(wú)形之氣郁與有形之痰濁相互交凝，經(jīng)絡(luò)痞澀，日積月累，結(jié)滯乳中而成本病。腎為元?dú)庵?，沖任之本。腎氣充盛則沖任脈盛，沖任之脈上貫于乳，下濡包宮?！动彲兘?jīng)驗(yàn)全書(shū)》：“陰極陽(yáng)衰，血無(wú)陽(yáng)安能散，致血滲入心經(jīng)而生乳巖”。故乳腺癌與肝脾腎三藏關(guān)系密切，其中又以與肝關(guān)系最大，多項(xiàng)臨床研究也證實(shí)，氣郁體質(zhì)為乳腺癌患者中所占比例最大的體質(zhì)類(lèi)型，超過(guò)一半[12-13]。程旭鋒等[14]認(rèn)為，“肝氣郁滯”貫穿于乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)病理過(guò)程，并認(rèn)為是機(jī)體免疫力下降的具體表現(xiàn)。李福鑫[15]、石書(shū)芳[16]運(yùn)用疏肝法為主的治法對(duì)乳腺癌術(shù)后患者進(jìn)行干預(yù)，不僅能夠改善患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量，還能控制腫瘤發(fā)展、延長(zhǎng)生存期、預(yù)防復(fù)發(fā)?；煻唐趦?nèi)主要對(duì)消化道及骨髓功能損傷明顯，且肝郁患者很易出現(xiàn)木克土即肝郁脾虛，脾腎功能的損傷導(dǎo)致患者對(duì)化療耐受性降低，免疫力下降。

既往國(guó)內(nèi)的臨床研究雖然有對(duì)肝郁型乳腺癌患者進(jìn)行中醫(yī)干預(yù)治療，但多是術(shù)后無(wú)瘤狀態(tài)的患者，而對(duì)于綜合治療后內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的TNBC患者，其治療更為棘手，預(yù)后亦更為兇險(xiǎn)[15-16]。國(guó)際上有針對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC患者的臨床研究[7-8]，但采用的靶向藥物價(jià)格昂貴，不適合我國(guó)國(guó)情。本研究將轉(zhuǎn)移性TNBC患者作為研究對(duì)象，采用中藥治療聯(lián)合常規(guī)化療，其近期療效與化療相當(dāng)。研究采用的中醫(yī)治療方案運(yùn)用逍遙散方底疏肝解郁、條暢氣機(jī)，紅參、白術(shù)、雞內(nèi)金等藥物健脾益氣、顧護(hù)中土，減輕惡性嘔吐等化療期間消化道反應(yīng)，熟地、山茱萸、山藥、鹿角膠、黃芪等補(bǔ)腎填髓，益氣養(yǎng)血，減輕骨髓抑制作用，穿山甲軟堅(jiān)散結(jié)，配合化療藥物加強(qiáng)抗癌作用，全方攻補(bǔ)兼施，以補(bǔ)為主，輔以行氣、散結(jié)，與化療聯(lián)合，相得益彰?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，化療期間配合中藥健脾益腎，使得脾腎重要臟器氣血充足、精血充盈，且氣機(jī)暢達(dá)，降低了癌細(xì)胞(即邪氣)的增殖及轉(zhuǎn)移的概率，而腫瘤進(jìn)展的基本條件就是癌細(xì)胞的增殖及擴(kuò)散。Deng等[17]既往進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一中醫(yī)理論，從分子水平證明了中藥能對(duì)乳腺癌癌細(xì)胞發(fā)生侵襲及轉(zhuǎn)移的重要物質(zhì)基礎(chǔ)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及CD44的表達(dá)起到抑制作用，從而對(duì)乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移起到一定的防治作用。

綜上所述，從中醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)、臨床實(shí)踐以及分子水平不同層面為疏肝健脾益腎法改善機(jī)體對(duì)化療毒副作用的耐受性、延長(zhǎng)PFS提供了理論基礎(chǔ)。但腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及治療期間的毒副作用，常是多因素綜合作用的結(jié)果，中西醫(yī)結(jié)合的臨床研究因臨床干預(yù)手段較純中醫(yī)或純西醫(yī)研究復(fù)雜。本研究樣本量較少，若能繼續(xù)增加樣本，對(duì)患者不同月經(jīng)狀態(tài)、不同術(shù)后轉(zhuǎn)移時(shí)間、不同內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、不同病理類(lèi)型等因素均進(jìn)行亞組分析，可能能篩選出最佳的中醫(yī)獲益人群，也更加符合乳腺癌個(gè)體化診療的發(fā)展趨勢(shì)，值得在今后工作中探索。

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(本文編輯：陳素芳)

Clinical Efficacy and Safety of Combined Chemotherapy with Traditional Chinese Medicine for Smoothing Liver,Invigorating Spleen and Tonifying Kidney in the Treatment of Metastatic Triple Negative Breast Cancer with Liver Stagnation

WANGZhi-guang,LINLi-zhu.

DepartmentofOncology,LiuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,theThirdAffiliatedHospitalofLiuzhouTraditionalChineseMedicineHospital,Liuzhou545001,China

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of combined chemotherapy with traditional Chinese medicine (TCM) for smoothing liver,invigorating spleen and tonifying kidney in the treatment of metastatic triple negative breast cancer (TNBC) patients with liver stagnation.Methods A total of 79 TNBC patients with visceral metastasis after postoperative chemotherapy who were admitted to the Department of Oncology of Liuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from May 2010 to September 2013 were randomly divided into two groups.The control group (n=40) was given GT chemotherapy (Taxol and Gemcitabine),and the treatment group (n=39) was given combined chemotherapy with TCM for smoothing liver,invigorating spleen and tonifying kidney.The clinical efficacy and side effect of the two groups were evaluated.Results Both groups were at least given two cycles of chemotherapy.In the control group,2 cases (5.0%) achieved complete remission,16 cases (40.0%) achieved partial remission,13 cases (32.5%) were stable and 9 cases (22.5%) progressed;while in the treatment group,one case (2.6%) achieved complete remission,15 cases (38.5%) achieved partial remission,16 cases (41.0%) were stable and 7 cases(17.9%) progressed.The clinical efficacy of the two groups showed no statistically significant differences (Z=-0.120,P=0.904).The two groups were followed up for an average of 8.5 months,and the progression free survival (PFS) of the control group and treatment group was(5.7±0.5) months and(7.5±0.7) months,respectively,and the median PFS was (5.2±0.3) months and (6.5±0.6) months,respectively.The PFS of the two groups showed statistically significant differences (χ2=4.627,P=0.031).The occurrence degree of myelosuppression of the two groups showed no statistically significant differences (Z=0.672,P=0.501).The gastrointestinal side effect of the two groups showed statistically significant differences (Z=1.995,P=0.046).Conclusion TCM for smoothing liver,invigorating spleen and tonifying kidney can prolong PFS of metastatic TNBC patients with liver stagnation,and can alleviate gastrointestinal side effect caused by chemotherapy.

Breast neoplasms；Soothing liver；Strengthening spleen；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Progression free survival

545001 廣西柳州市中醫(yī)院 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤一科(王志光，廣州中醫(yī)藥大學(xué)同等學(xué)歷申請(qǐng)博士學(xué)位人員)；廣州中醫(yī)藥大學(xué)(林麗珠)

王志光，545001 廣西柳州市中醫(yī)院 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤一科；E-mail：a1860@126.com

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.06.003

2014-11-21；

2015-01-20)