放療致肺癌患者發(fā)生放射性肺炎的影響因素研究

李 波，趙永利，李開艷，陸海軍

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放療致肺癌患者發(fā)生放射性肺炎的影響因素研究

李 波，趙永利，李開艷，陸海軍

目的 探討放療致肺癌患者發(fā)生放射性肺炎(RP)的影響因素。方法 選擇2012年1月—2014年1月于青島市膠州中心醫(yī)院放療科接受胸部適行放療的肺癌患者104例，分為發(fā)生RP組和未發(fā)生RP組。對(duì)比分析兩組患者放療前后腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6、IL-10的表達(dá)水平；采用多因素Logistic回歸分析發(fā)生RP的影響因素。結(jié)果 104例患者共29例發(fā)生RP，RP發(fā)生率為27.9%?；颊叻暖熀骉NF-α、IL-6水平較放療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，IL-10水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。發(fā)生RP組患者放療前TNF-α水平高于未發(fā)生RP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組放療前IL-6和IL-10水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)生RP組患者放療后IL-6水平低于未發(fā)生RP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組放療后TNF-α、IL-10水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。放療前肺功能正常患者與放療前肺功能異?；颊叩腞P發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，放療總劑量與放療前TNF-α水平是RP的危險(xiǎn)因素(OR=3.779、1.912,P=0.002、0.046)。結(jié)論 肺癌放療患者的放療總劑量≥60 Gy與放療前TNF-α水平是發(fā)生RP的危險(xiǎn)因素，患者接受放療時(shí)應(yīng)測(cè)量患者放療前TNF-α水平和控制放療總劑量，以降低RP發(fā)生率。

肺腫瘤；放射性肺炎；腫瘤壞死因子α；白細(xì)胞介素類；放射療法

李波，趙永利，李開艷，等.放療致肺癌患者發(fā)生放射性肺炎的影響因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(14)：1659-1662.[www.chinagp.net]

Li B,Zhao YL,Li KY,et al.Influencing factors for radiation pneumonitis induced by radiation therapy for lung cancer[J].Chinese General Practice，2015，18(14)：1659-1662.

放射性肺炎(RP)作為肺癌放療最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，常導(dǎo)致患者不能足療程及按劑量完成放療方案，使患者肺功能明顯降低。因此RP是導(dǎo)致肺癌患者生活質(zhì)量下降的主要原因[1]。既往研究顯示，在急性肺損傷過(guò)程中，白介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肺損傷的嚴(yán)重程度[2]。在肺癌的放療中，IL-6、IL-10等炎性遞質(zhì)的表達(dá)水平與RP的發(fā)生具有相關(guān)關(guān)系[3]。然而目前臨床尚缺乏敏感的指標(biāo)對(duì)肺癌放療患者發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，為進(jìn)一步研究TNF-α、IL-6及IL-10等對(duì)肺癌放療患者發(fā)生RP的預(yù)測(cè)價(jià)值，探討肺癌患者發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究對(duì)104例接受放療的肺癌患者血漿TNF-α、IL-6及IL-10的表達(dá)水平進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月—2014年1月于青島市膠州中心醫(yī)院放療科接受胸部適形放療的肺癌患者104例?；颊吣挲g26～80歲，平均年齡(62.2±11.6)歲；男50例，女54例；肺癌均經(jīng)病理檢查證實(shí)，非小細(xì)胞肺癌50例，小細(xì)胞肺癌54例；患者肺癌臨床分期Ⅱ期45例，Ⅲ期32例，Ⅳ期27例；50例有吸煙史，59例合并基礎(chǔ)肺??；體力狀況(KPS)評(píng)分<90分44例，≥90分60例；患者接受放療總劑量<60 Gy 63例，≥60 Gy 41例。其中，56例患者接受同期放化療，放療前肺功能異常者46例。

1.2 方法 用熱塑膜對(duì)患者的體位進(jìn)行固定，選擇GE Bright speed 16排CT(英國(guó)GE公司)實(shí)施胸部增強(qiáng)掃描，以碘海醇為造影劑。按照患者實(shí)際情況明確處方照射的劑量是50～70 Gy，分次劑量為2.0 Gy/d，1次/d，5次/周，以5～7周為1個(gè)療程，放療皆使用6MV-X線直線加速器(德國(guó)西門子公司,PRIMUSM直線加速器)實(shí)施三維適形放療(3DCRT)?；颊叻暖熎陂g每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，每2周復(fù)查胸部CT，評(píng)估肺部放射損傷情況以及腫瘤放療效果。

1.3 細(xì)胞因子監(jiān)測(cè) 患者在放療前及放療劑量至45～50 Gy時(shí)，采集患者清晨空腹靜脈血2 ml，低溫離心機(jī)離心，3 000 r/min，離心半徑9.5 cm,離心10 min，獲取血漿，血漿標(biāo)本分3管分別標(biāo)記后保存于深低溫冰箱，保存溫度-70 ℃，分批檢測(cè)。采用ELISA方法對(duì)細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-10進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作步驟進(jìn)行。

1.4 RP診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)既往實(shí)施過(guò)胸部放療；(2)胸片照射野的形狀大致相同，呈模糊的斑片狀，陰影密度增高；CT檢查呈現(xiàn)磨玻璃樣片狀陰影，有少量的胸腔積液，并伴胸膜反應(yīng)；(3)肺部的影像學(xué)改變，通過(guò)1周抗感染治療之后癥狀完全或部分消失[4]。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 104例患者中9例放療過(guò)程中發(fā)生RP，隨訪期間20例發(fā)生RP，RP發(fā)生率為27.9%，按RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其中3級(jí)RP 10例(34.5%)，2級(jí)RP 11例(37.9%)，1級(jí)RP 8例(27.6%)。以患者是否發(fā)生RP分為發(fā)生RP組(29例)和未發(fā)生RP組(75例)。

2.2 放療對(duì)患者血漿TNF-α、IL-6、IL-10表達(dá)水平的影響 患者治療后TNF-α、IL-6水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);患者治療后IL-10水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表1)。

Table 1 Comparisons of TNF-α,IL-6 and IL-10 level in the plasma of subjects before and after radiotherapy

時(shí)間TNF-αIL-6IL-10放療前30.3±6.310.3±3.247.9±17.4放療后47.9±11.617.1±5.917.2±13.5t值5.1494.21613.109P值<0.0010.001<0.001

注：TNF=腫瘤壞死因子；IL=白介素

2.3 兩組放療前后TNF-α、IL-6、IL-10水平比較 發(fā)生RP組患者放療前TNF-α水平高于未發(fā)生RP組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組放療前IL-6和IL-10水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。發(fā)生RP組患者放療后IL-6水平低于未發(fā)生RP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組放療后TNF-α、IL-10水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)。

Table 2 Comparison of TNF-α,IL-6 and IL-10 between the two groups before radiotherapy

組別例數(shù)TNF-αIL-6IL-10發(fā)生RP組2935.9±13.2 9.8±4.2 46.9±10.8未發(fā)生RP組7522.9±8.111.0±4.648.4±11.3t值6.0691.2450.586P值<0.0010.2160.551

2.4 發(fā)生RP的相關(guān)因素篩選 不同KPS評(píng)分患者、有無(wú)基礎(chǔ)肺病史患者、有無(wú)化療患者和有無(wú)同期放化療患者的RP發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。放療前肺功能正?；颊吲c放療前肺功能異?；颊叩腞P發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

Table 3 Comparison of TNF-α,IL-6 and IL-10 between the two groups after radiotherapy

組別例數(shù)TNF-αIL-6IL-10發(fā)生RP組2946.8±12.610.8±3.218.3±5.4未發(fā)生RP組7548.5±11.619.5±8.116.9±4.4t值0.6422.3521.293P值0.5520.0210.199

2.5 患者發(fā)生RP的危險(xiǎn)因素分析 以是否發(fā)生RP為因變量，放療前肺功能、放療總劑量、臨床分期、放療前TNF-α水平、放療前IL-6水平和放療前IL-10水平為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(見(jiàn)表5)，結(jié)果顯示，放療總劑量與放療前TNF-α水平是RP的危險(xiǎn)因素(P<0.05，見(jiàn)表6)。

表4 KPS評(píng)分、基礎(chǔ)肺病史、放療前肺功能、化療和同期放化療與RP發(fā)生的關(guān)系〔n(%)〕

Table 4 Correlation of RP with KPS,original pulmonary disease,original lung function,chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy

指標(biāo)發(fā)生RP組未發(fā)生RP組χ2值P值KPS評(píng)分(分) <9013(29.5)31(70.5)0.1050.746 ≥9016(26.6)44(73.4)基礎(chǔ)肺病史 有16(27.1)43(72.9)0.0400.842 無(wú)13(30.4)32(69.6)放療前肺功能 正常10(17.2)48(82.8)7.3870.007 異常19(41.3)27(58.7)化療 有17(29.8)40(70.2)0.2360.627 無(wú)12(25.5)35(64.5)同期放化療 有16(28.6)40(71.4)0.0280.866 無(wú)13(27.1)35(72.9)

注：KPS=體力狀況

表5 多因素Logistic回歸分析的變量賦值表

注：-表示無(wú)此數(shù)據(jù)

3 討論

放療是肺癌患者治療中不可缺少的重要手段，最常見(jiàn)的放療后并發(fā)癥就是RP[5]。據(jù)報(bào)道，RP的發(fā)生不僅僅是單一因素導(dǎo)致[6]，研究RP發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制、篩選特異度與靈敏度都適宜的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)、在放療前識(shí)別易發(fā)生RP的高危個(gè)體，對(duì)其設(shè)計(jì)個(gè)體化的放療方案具有較高的臨床實(shí)踐意義[7]。放療導(dǎo)致RP的機(jī)制尚未被完全認(rèn)識(shí)，近年來(lái)研究表明，以TNF-α、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1為主的生物遞質(zhì)對(duì)于造成肺損傷的始動(dòng)和維持發(fā)揮著重要的作用，而伴隨炎性損傷的修復(fù)機(jī)制則在肺纖維化的形成過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[8]。本研究主要進(jìn)行了細(xì)胞因子與肺癌放療致RP的相關(guān)性研究，以期能在放療前篩選出易發(fā)生RP的高危個(gè)體，從而減少放療患者的RP發(fā)生率。

本研究中104例患者共發(fā)生RP 29例，發(fā)生率為27.9%。國(guó)內(nèi)田同德等[8]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6、TGF-β1血清水平在放療結(jié)束時(shí)及放療6月后較治療前均有明顯升高，且在放療結(jié)束時(shí)達(dá)到高峰，反映了炎性因子及炎性修復(fù)因子的動(dòng)態(tài)變化。本研究結(jié)果同樣顯示，患者治療后的TNF-α、IL-6水平較治療前升高，而IL-10水平較治療前降低。IL-10是一種免疫抑制細(xì)胞因子，具有抗感染、抗氧化作用,體內(nèi)多種細(xì)胞均可產(chǎn)生[9]。本研究結(jié)果提示，肺部受到照射后會(huì)引起TNF-α、IL-6、IL-10水平的改變。

TNF-α與IL-6為前炎性細(xì)胞因子，在啟動(dòng)炎性反應(yīng)過(guò)程中處于核心地位，是細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵啟動(dòng)因子，在發(fā)生、維持RP過(guò)程中的作用尤為重要。本研究結(jié)果顯示，照射至45～50 Gy時(shí)患者TNF-α水平較放療前有所升高，且發(fā)生RP組患者放療前TNF-α水平高于未發(fā)生RP組患者；通過(guò)Logistic回歸分析顯示，放療前TNF-α水平和放療總劑量是RP的危險(xiǎn)因素；由此可見(jiàn)在照射后肺的延遲反應(yīng)中有TNF-α參與并起了一定作用。

本研究患者治療后的TNF-α、IL-6水平較治療前升高，且發(fā)生RP組患者放療后IL-6水平低于未發(fā)生RP組，提示IL-6參與了照射后肺組織的炎性反應(yīng)。Logistic回歸分析顯示，化療前血漿中IL-6水平不是肺癌患者發(fā)生RP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與Chen等[10]研究顯示：“治療前血漿IL-6水平在發(fā)生與未發(fā)生RP組中有差別，發(fā)生組IL-6水平高于未發(fā)生組，認(rèn)為治療前血漿IL-6基礎(chǔ)水平較高可能為RP易患性的危險(xiǎn)因素”這一結(jié)論不相符。原因可能是本研究患者例數(shù)較少，既往治療病史差異等混雜因素偏多。因此下一步研究將擴(kuò)大樣本量，盡力排除混雜因素的影響。

本次研究結(jié)果顯示，放療的總劑量和發(fā)生RP具有密切的關(guān)系，放療總劑量≥60 Gy發(fā)生RP風(fēng)險(xiǎn)增加，需增加樣本量進(jìn)一步研究，尚不能定論[11]。發(fā)生與未發(fā)生RP組化療前肺功能有差異，提示患者的放療總劑量≥60 Gy是肺癌患者發(fā)生RP的危險(xiǎn)因素?；颊呓邮芊暖煏r(shí)，應(yīng)測(cè)量患者放療前TNF-α水平和控制放療總劑量，以期降低RP發(fā)生率。

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(本文編輯：高曉歡)

Influencing Factors for Radiation Pneumonitis Induced by Radiation Therapy for Lung Cancer

LIBo,ZHAOYong-li,LIKai-yan,etal.

DepartmentofRadiotherapy,JiaozhouCentralHospitalofQingdao,Qingdao266300,China

Objective To investigate influencing factors for radiation pneumonitis (RP) induced by radiation therapy for lung cancer.Methods We enrolled 104 patients with lung cancer who received chest conformal radiotherapy in the Department of Radiotherapy of Jiaozhou Central Hospital of Qingdao from January 2012 to January 2014 and divided them into RP group and non-PR group.The expression levels of tumor necrosis factor alpha (TNF-α),interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10) of the two groups were compared and analyzed before and after radiotherapy.Multivariate logistic regression analyses were conducted on influencing factors for RP.Results Among all subjects,RP was noted in 29 subjects with an incidence of 27.9%.The levels of TNF-α and IL-6 of the subjects increased (P<0.05) and the level of IL-10 decreased (P<0.05) after radiotherapy.Before radiation therapy,the RP group was higher(P<0.05) than the non-RP group in the level of TNF-α,and the two groups were not significantly different(P>0.05) in the levels of IL-6 and IL-10.After radiation therapy,the RP group was lower than non-RP group in the level of IL-6(P<0.05),and the two groups were not significantly different (P>0.05) in the levels of TNF-αand IL-10.The subjects with normal pulmonary function and those with abnormal pulmonary function before radiation therapy were significantly different (P<0.05) in the incidence of RP.Multivariate Logistic regression analyses showed the total dose of radiation therapy and the level of TNF-α before radiation therapy were risk factors(OR=3.779,1.912;P=0.002,0.046) for radiation pneumonitis.Conclusion The total dose of radiation therapy ≥60 Gy and the level of TNF-α before radiation therapy are risk factors for RP.The level of TNF-α should be monitored and the total dose of radiation therapy should be controlled before radiation therapy in order to decrease the incidence of RP.

Lung neoplasms;Radiation pneumonitis;Tumor necrosis factor-alpha;Interleukins;Radiotherapy

青島市衛(wèi)生局科研立項(xiàng)項(xiàng)目(2012-WSZD111)

266300山東省青島市，膠州中心醫(yī)院放療科(李波，趙永利，李開艷)；青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科(陸海軍)

陸海軍，266300山東省青島市，青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科；E-mail:lhj82920608@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.14.014

2014-12-20；

2015-04-11)