青蒿素二聚體的合成及生物活性研究進(jìn)展

陳嬌

（重慶西南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 重慶 400715）

青蒿素是屠呦呦等中國科學(xué)家從植物青蒿中發(fā)現(xiàn)的一類新型抗瘧藥物，具有速效、高效和低毒的特點，尤為突出的是它對抗藥性的惡性瘧有特效、且能治愈抗氯喹的瘧疾，但是它在水及油中的溶解度很低且生物利用度不高。雙氫青蒿素(DHA)是青蒿素的最重要衍生物，它不但提高了青蒿素的溶解性、生物活性和生物利用度，而且引入了一個半縮醛的羥基，為保留青蒿素母體結(jié)構(gòu)并進(jìn)一步衍生提供了反應(yīng)位點。從DHA 出發(fā)，中國科學(xué)家們成功合成了蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯等雙氫青蒿素衍生物，實現(xiàn)了青蒿素的簡易衍生。更為可喜的是，脂溶性的蒿甲醚和水溶性的青蒿琥酯比DHA 具有更加優(yōu)良的藥學(xué)性質(zhì)，順利成為重要的抗瘧一線治療藥物，目前是青蒿素聯(lián)合療法(ACT)的重要部分[1]。

近年來，眾多DHA 新型衍生物被合成出來并顯示更強(qiáng)的抗瘧活性，硫代DHA 衍生物、DHA 脲類衍生物、DHA 琥珀酸酯衍生物等。生物活性擴(kuò)展研究發(fā)現(xiàn)，DHA及其第一代衍生物對卵巢癌、肝癌、胰腺癌及白血病等表現(xiàn)出良好的抑制活性；大量新型DHA 衍生物的抗癌活性獨具特色[2]，其中部分已用于乳腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等的臨床試驗中[3]。特別值得一提的是，青蒿素二聚體類衍生物的抗腫瘤效果尤為突出。

早在1980s, 研究人員便合成出了DHA 分子間脫水產(chǎn)物1 和2, 發(fā)現(xiàn)其抗瘧活性較強(qiáng)[4]. 但是當(dāng)時未測定其抗腫瘤活性. 之后, Woerdenbag 等也合成出了以上這兩種二聚體, 并用MTT 法檢測了它們對腫瘤細(xì)胞的藥物活性, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)以α 型和β 型相連的化合物1 的抗腫瘤活性最好, 細(xì)胞毒性是青蒿素的22 倍, 是DHA 的60 倍.

圖1 最早被合成的DHA 二聚體

圖2 具有抗癌活性的DHA 二聚體

Ahmed 等合成了用二元醇為連接鏈段的青蒿素醚類二聚體. 這類雙分子化合物的抗瘧活性一般高于青蒿素本身, 同時表現(xiàn)出一定的抗癌活性, 但很少超過蒿甲醚. 李英等[5]在專利中報道了含氮原子的DHA 二聚體3 的合成及其抗腫瘤活性研究, 其中的Linker 包含常見的脂肪二胺、氨基醇類、芳香二胺及酰胺類物質(zhì), 合成方法簡便; 最終活性結(jié)果顯示, 該類型化合物對子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等癌細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制作用. 2012 年李英[6]專利中還報道一個DHA 二聚體 (化合物3 中X = NH, Y 和Z同時為(CH2)2能夠很好的抑制白血病細(xì)胞的增殖, 阻滯腫瘤細(xì)胞周期, 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡.

從 1999 年開始, Posner 小組對青蒿素二聚體衍生物作了較全面的研究, 他們合成出的12 位碳—碳二聚體4很好的解決了穩(wěn)定性的問題, 而且顯示出較高的抗瘧、抗癌活性. 最初, 他們合成了以苯環(huán)為主體鏈連接的二聚體, 其中化合物4a、4b、4c 對多種人癌細(xì)胞株比較敏感[7]. 之后, 他們對上述結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造, 得到了具有較好抗瘧、抗風(fēng)濕和抗癌活性的新型二聚體衍生物4d 和4e.

圖3 具有多種生物活性的DHA 二聚體

圖4 其他類型的DHA 二聚體

Posner 等改進(jìn)了方法, 僅用兩步便合成出了一個更加穩(wěn)定的C-苷二聚體5, 將其進(jìn)行簡單轉(zhuǎn)化得到了另一種類型的12 位碳—碳鍵相接的二聚體. 2006 年, 他們又合成了以四碳鏈連接的二聚體, 其中化合物6 具有高于青蒿素10 倍的抗瘧活性, 化合物7 則對多種人腫瘤細(xì)胞株有很好的增殖抑制作用[8].

Tomikazu[9]通過Ugi 反應(yīng)合成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)Linker的DHA 二聚體, 其中8 的抗乳腺癌BT474 的IC50值低至12 nM, 活性遠(yuǎn)強(qiáng)于青蒿琥酯. O’Neill 等[10]以磷酸酯為Linker, 合成了含有磷酸酯的DHA 二聚體, 活性測定結(jié)果表明9a、9b 的抗癌活性較多柔比星更強(qiáng), 抗虐活性也強(qiáng)于DHA；其后他們又合成了系列該類型化合物, 多數(shù)表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗瘧和抗癌活性. Posner 等將磷酸酯結(jié)構(gòu)引入5, 進(jìn)一步衍生合成了10, 根據(jù)其分子量命名為838, 該化合物表現(xiàn)出良好的抗巨細(xì)胞病毒和抗白血病活性.

青蒿素為我國科學(xué)家研制的抗瘧疾植物性藥物，具有不良反應(yīng)少，機(jī)體耐受性好等優(yōu)點。近年來, 越來越多的DHA 二聚體被合成, 盡管二聚體的分子量普遍較大，但是總體具有較單體更強(qiáng)同時具有廣泛的生物活性,對DHA 二聚體進(jìn)行合成和生物活性研究，有望發(fā)現(xiàn)抗腫瘤或抗瘧疾新藥。

[1]Mutabingwa, T. K. Acta Trop. 2005, 95, 305.

[2]Lai, H. C.; Singh, N. P.; Sasaki, T. Invest. New Drugs 2013, 31, 230.

[3]Ghantous, A.; Gali-Muhtasib, H.; Vuorela, H.; Saliba, N. A.; Darwiche, N. Drug Dis.Today 2010, 15, 668.

[4]Galal A. M., Ahmad M. S., El-Feraly F. S. Preparation and characterization of a new artemisinin- derived dimmer [J]. J. Nat. Prod., 1996, 59(10): 917-920.

[5]李英.朱焰等. 含氮原子的青蒿素二聚體、其制備方法及用途[P]. CN 102153564 A.

[6]糜堅青, 李英等. 一種青蒿素衍生物及其藥用鹽的應(yīng)用[P]. CN 102614168 A.

[7]Posner G. H.Antimalarial, antipro1iferative and antitumor activities of artemisinin-derived, chemically robust, trioxane dimmers [J]. J. Med. Chem. 1999, 42(21): 4275-4280.

[8]Paik I. H. Second generation, orally active, antimalarial, artemisinin-derived trioxane dimers with high stability, efficacy, and anticancer activity [J]. J. Med. Chem. 2006, 49(9): 2731-2734.

[9]Wang S.Sasaki T. Synthesis of artemisinin dimers using the Ugi reaction and their in vitro efficacy on breast cancer cells [J]. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23(15): 2731-2734.

[10]Chadwick J. Synthesis and biological evaluation of extraordinarily potent C-10 carba artemisinin dimers against P. falciparum malaria parasites and HL-60 cancer cells [J]. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17(3): 1325-1338.