前列腺癌間歇內(nèi)分泌治療的研究進展

黃小龍， 張 浩，謝香雨，何衛(wèi)陽

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科,重慶 400016)

·綜 述·

前列腺癌間歇內(nèi)分泌治療的研究進展

黃小龍， 張 浩，謝香雨，何衛(wèi)陽

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科,重慶 400016)

內(nèi)分泌治療在前列腺癌的治療中占有重要地位，根據(jù)其治療的持續(xù)時間可分為間歇內(nèi)分泌治療和持續(xù)內(nèi)分泌治療；本文結(jié)合動物實驗模型、近期相關(guān)臨床研究進展和國內(nèi)外最新指南，對前列腺癌的間歇及持續(xù)內(nèi)分泌治療的療效及副作用進行了比較和分析，并對間歇內(nèi)分泌治療的研究進展做一綜述。

前列腺癌；間歇內(nèi)分泌治療；持續(xù)內(nèi)分泌治療；研究進展

據(jù)當前最新世界范圍內(nèi)的調(diào)查結(jié)果顯示，目前前列腺癌(prostate cancer，PCa)的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)已居男性所有惡性腫瘤的第2位[1]，僅次于肺癌，而在美國已超過肺癌躍居第1位[2]，在中國男性惡性腫瘤中排名第6位[3]。隨著我國老齡化人口的增加、健康意識及診斷水平的提升，前列腺癌的發(fā)病率將進一步增加。前列腺癌的治療方式包括手術(shù)、內(nèi)分泌治療、放療以及化療，其中內(nèi)分泌治療在前列腺癌的治療中占有非常重要的地位。

1 前列腺癌的內(nèi)分泌治療

早在1941年HUGGINS等[4]首次通過手術(shù)去勢治療前列腺癌時，發(fā)現(xiàn)降低雄激素水平可以延緩前列腺癌的進展，并證實了前列腺癌對雄激素去除的反應性，為前列腺癌的內(nèi)分泌治療奠定了基礎(chǔ)。任何去除雄激素和抑制雄激素的治療均可稱為內(nèi)分泌治療，根據(jù)抗雄激素治療的持續(xù)時間，可將其分為間歇內(nèi)分泌治療(intermittent hormonal therapy, IHT)和持續(xù)內(nèi)分泌治療(continuous hormonal therapy, CHT)。常用的持續(xù)內(nèi)分泌治療不僅可能導致前列腺癌的雄激素依賴狀態(tài)迅速喪失，而且會因為血中睪酮水平的顯著降低而引發(fā)一系列相應并發(fā)癥，如潮熱、性欲低下、勃起功能障礙、疲勞、男性乳房發(fā)育、糖尿病、 高血脂、胰島素抵抗等；另外，持續(xù)內(nèi)分泌治療可能增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡風險[5]。有報道稱抗雄激素治療后引起的糖尿病、高血脂等代謝并發(fā)癥及心血管疾病已成為前列腺癌最主要的致死原因，超過前列腺癌特異性死亡率[6]?；诮档突颊卟l(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量以及可能延長腫瘤對雄激素的依賴時間的考慮，1995年，GOLDENBERG等[7]提出了IHT的新概念，即： 內(nèi)分泌治療一段時間，睪酮降至去勢水平、前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)降至一定程度后停止治療，根據(jù)腫瘤發(fā)展情況進行行下一周期治療，如此循環(huán)進行。其理論基礎(chǔ)為：周期性地進行 IHT，在雄激素阻滯間斷后可使存活的腫瘤細胞通過補充雄激素而進入到正常的分化途徑，從而恢復細胞凋亡能力，并能推遲發(fā)展為激素抵抗性腫瘤細胞的進程。目前國內(nèi)外已有大宗試驗研究數(shù)據(jù)顯示IHT在前列腺癌患者治療中具有一定的優(yōu)勢。

2 間歇內(nèi)分泌治療與持續(xù)內(nèi)分泌治療的相關(guān)研究

已有動物實驗研究證明IHT不會降低生存期，并且IHT可以延緩前列腺腫瘤激素抵抗的發(fā)生，相關(guān)的臨床試驗研究也證實IHT不會降低生存期，副作用更少，較CHT可以獲得更好的生活質(zhì)量(如恢復性欲、性能力等)，而且對社會和個體病患有更好的經(jīng)濟學效益。

2.1 動物實驗模型研究 BUHLER等[8]在 LUCaP23.12腫瘤模型中將人前列腺癌細胞移植到75只小鼠中，將小鼠進行閹割，閹割后小鼠按照隨機化原則分為IHT組和CHT組，IHT組中小鼠進行1周的睪酮治療后間歇3周，并以此循環(huán)，CHT組作為對照組，結(jié)果顯示IHT組小鼠生存期為 239 d，CHT組小鼠生存期為185 d。RUSSO等[9]在 Dunning R3327腫瘤模型中將雄激素非依賴前列腺癌細胞移植于大鼠，用乙烯雌酚對大鼠進行IHT和CHT治療比較,結(jié)果顯示 IHT 組大鼠生存期為359 d，CHT組大鼠生存期為331 d。

以上兩項前列腺癌的動物實驗模型研究均得出IHT不會降低生存期，甚至較CHT可以獲得更長的生存期。

此外，早在GOLDENBERG[7]提出IHT概念時就指出IHT可能延長腫瘤細胞對雄激素的敏感性,延緩激素抵抗的發(fā)生。這一假設(shè)已在動物試驗模型中得到證實。AKAKURA等[10]以Shionogi前列腺癌為模型，對CHT和IHT進行比較，結(jié)果顯示 IHT 組產(chǎn)生激素抵抗的時間(150 d)較CHT組 (50 d)顯著延長。SATO等[11]在 LN CaP前列腺癌模型中也得到了類似的結(jié)果(IHT 組 77 d，CHT 組 26 d)。

2.2 臨床試驗研究

2.2.1 IHT與CHT臨床療效比較 能否達到CHT的治療效果且不降低患者生存期,是IHT治療的一個關(guān)鍵問題，也是評價IHT臨床治療效果最重要的因素。國內(nèi)外開展的一系列IHT與CHT臨床隨機對照試驗研究表明。IHT治療的臨床效果令人滿意,早在2012年歐洲泌尿外科協(xié)會(European Association of Urology，EAU)在其指南中已經(jīng)公布IHT不再是一種試驗性治療手段。

目前國內(nèi)外已經(jīng)開展了相關(guān)的臨床試驗以探究IHT對前列腺癌患者生存率以及生活質(zhì)量的影響，研究得出IHT不降低患者生存率并且可以提高患者生活質(zhì)量，其中最具代表性的是下述兩項大樣本、隨機對照的臨床試驗：

JUANITA等[12]開展的一項關(guān)于間歇性雄激素阻斷治療放療后PSA水平升高的局限性前列腺癌的大樣本、多中心研究中，將1 386例PSA水平>3 ng/mL且完成明確放療(初始或姑息)>12個月的局限性前列腺癌作為研究對象，按照隨機化原則分為間歇組(n=690)，即LHRHa皮下注射聯(lián)合非激素類抗雄藥物治療，每8個月為一個治療周期，當患者出現(xiàn)原發(fā)疾病進展、PSA>4 ng/mL或PSA超過先前治療周期中監(jiān)測記錄值1 ng/mL，隨即進入下一輪治療周期；持續(xù)組(n=696)，LHRHa+非激素類抗雄藥物治療或行睪丸切除術(shù)。該項研究中位隨訪6.9(2.8～11.2)年，主要終點是兩組患者總生存率(overall survival， OS)的非劣效性研究；次要終點是發(fā)展為去勢抵抗性疾病時間、患者的生活質(zhì)量。結(jié)果顯示間歇組OS中位數(shù)為8.8年，持續(xù)組為9.1年， 危險比(hazard ratio，HR)=1.02， 95%CI=0.86～1.21，P=0.000 9(HR<1.25)。試驗結(jié)果支持間歇組OS非劣效性于持續(xù)組OS(統(tǒng)計學設(shè)定：如果95%CI上限<1.25，則認為IHT組與CHT組相比達到非劣效性)。兩組中總共有445例患者發(fā)展為去勢抵抗型前列腺癌，間歇組202例，持續(xù)組243例 (HR=0.8，95%CI=0.67-0.98，P=0.02)。兩組患者的生活質(zhì)量由歐洲癌癥生活質(zhì)量核心問卷研究和治療組織評估，生活質(zhì)量評分中，間歇組得分稍高于連續(xù)組，但差異不明顯。間歇組潮熱 (P<0.001)，性欲 (P<0.001)以及尿路癥狀 (P=0.006)的評分較優(yōu)于持續(xù)組，乏力改善較持續(xù)組有改善趨勢 (P=0.07)。該項研究結(jié)論：間歇組的總生存率非劣效于持續(xù)組，間歇組部分生活質(zhì)量改善優(yōu)于持續(xù)組。

SILVA等[13]報道的一項關(guān)于晚期局限性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌間歇性雄激素與持續(xù)性雄激素阻斷的3期隨機對照研究中，對1 045例局限晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行3個月的誘導治療，即患者先接受2周的醋酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate，CPA) 200 mg/d肌注，然后每月1次曲普瑞林11.25 mg皮下注射+CPA200 mg/d肌注；誘導治療后918例PSA水平<4 ng/mL的患者入選進行試驗。按照隨機化原則將462例患者納入IHT組:當PSA<4 ng/mL后進入治療間歇期，若PSA>20 ng/mL或出現(xiàn)明顯的原發(fā)疾病癥狀時重新開始治療，治療期給予每日300 mg CPA肌注單一抗雄治療；456例患者納入CHT組，每月1次曲普瑞林11.25 mg皮下注射+每日200 mg CPA肌注行最大限度雄激素阻斷。該項研究進行了13年，其主要終點是IHT和CHT的OS非劣效性研究。其研究結(jié)果為IHT和CHT的OS相似(HR=0.90，95%CI0.76～1.07，P=0.25)。次要終點為患者生活質(zhì)量，研究報道IHT組患者有更好的性功能。該研究得出結(jié)論：IHT可以作為晚期前列腺癌的標準治療，因為IHT在總生存率上非劣效于CHT，而且在生活質(zhì)量上要優(yōu)于CHT，還降低了社會的經(jīng)濟負擔。

上述研究均得出了IHT的患者生存率非劣效于CHT，且可以提高患者的生活質(zhì)量。此外最新的一些關(guān)于IHT回顧性研究也證實了這一結(jié)論。BRUNGS[14]等通過8項隨機控制試驗共4668例各階段進展性前列腺癌患者的IHT進行系統(tǒng)回顧和Meta分析，中位隨訪時間為29～118個月，該系統(tǒng)分析旨在探究IHT與CHT在各期前列腺癌中的相對優(yōu)勢，其主要結(jié)果為:①IHT組和CHT組的總生存率無差別(HR=1.01，95%CI0.93～1.10);②IHT組和CHT組的腫瘤特異性生存率也無明顯差異(HR=1.03,95%CI0.88～1.21); ③IHT治療患者的前列腺癌進展時間較長，但趨勢不顯著(HR= 0.93，95%CI0.84～1.04)，可能降低去勢抵抗發(fā)生率;④大部分研究發(fā)現(xiàn)，IHT治療患者的生活質(zhì)量較高，毒性較小。該分析得出的結(jié)論為：IHT在總生存率和腫瘤特異性生存率上非劣效于CHT，至少在腫瘤進展時間上具有非劣效性，因此可以作為前列腺癌患者一種有效地治療手段。

NIRAULA[15]等統(tǒng)計了9項臨床隨機對照試驗，共5 508例復發(fā)型、局限性晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，對其進行系統(tǒng)回顧研究，結(jié)果顯示IHT與CHT的總生存率無顯著差異(HR=1.02，95%CI0.94～1.11)；腫瘤無進展生存期也無明顯差別(HR=0.96 95%CI0.76～1.20)；部分試驗顯示IHT治療組具有更好的性功能、體力活動，總體幸福感更高；在平均治療花費上IHT較CHT節(jié)省約48%。該分析認為對于復發(fā)型、局限性晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者IHT較CHT更有優(yōu)勢，更具有推薦性。

2.2.2 IHT與去勢抵抗的發(fā)生 雖然內(nèi)分泌治療目前在激素敏感性前列腺癌中占有相當重要的位置，但絕大多數(shù)患者在經(jīng)過2.5～3年的中位時間治療后會逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer,CRPC)[16]，這也是當前前列腺癌內(nèi)分泌治療面臨的一大難題。CRPC發(fā)生的機制至今還沒有達成一致共識，其中最主要的有克隆選擇學說[17]和分子水平適應性學說[18]。雖然已有前列腺癌動物實驗模型證實IHT可以延遲激素抵抗的發(fā)生，但目前國內(nèi)外還沒有關(guān)于IHT能否延長激素依賴時間確切的大樣本臨床研究報道，僅有一些小樣本的臨床試驗研究，DELEVAL等[19]開展的一項臨床隨機對照試驗曾報道了這一研究：68例患者隨機分為CHT組(n=33)和IHT組(n=35)，平均隨訪30.8個月，結(jié)果顯示，IHT組的3年激素抵抗進展率顯著低于CHT組，分別為(7.0±4.8) %和(38．9±11.2)% (P=0.0052)。雖然這一臨床研究似乎提示IHT能夠延遲激素抵抗的發(fā)生，但仍需隨機、多中心、大樣本的試驗進一步證實。

綜合國內(nèi)外動物實驗模型及臨床研究試驗可以得出：IHT與CHT相比，IHT患者的生存率非劣效于CHT，IHT不僅可以提高患者生活質(zhì)量、降低治療費用，甚至有可能延長發(fā)展為CRPC的時間。

3 IHT臨床應用中的若干問題

3.1 IHT的患者選擇 至于什么樣的患者適合IHT，有報道指出能夠維持較多IHT周期的患者大多都是為腫瘤分化較好的Ⅲ期及以內(nèi)的病患，而較快進展為激素抵抗的患者，則多為分化較差的Ⅳ期患者，故IHT可能更適合于Ⅲ期以內(nèi)患者[20]。PRAPOTNICH等[21]的研究顯示，根治術(shù)后復發(fā)的患者也更適合進行IHT治療。YOUSSEF等[22]研究認為生化復發(fā)的前列腺癌患者是IHT治療的合適人選。目前國內(nèi)最新指南推薦適合IHT的人群為:①局限前列腺癌，無法行根治性手術(shù)或放療；②局部晚期患者(T3～T4期)；③轉(zhuǎn)移前列腺癌；④根治術(shù)后病理切緣陽性；⑤根治術(shù)或局部放療后復發(fā)。滿足以上情況的患者，只要對內(nèi)分泌治療敏感，內(nèi)分泌治療一定時間后PSA 降低能達停藥標準者均可采用IHT[23]。

對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者IHT是否獲益目前還存有爭議，來自西南腫瘤協(xié)作組(Southwest Oncology Group，SWOG) 9346試驗結(jié)果分析，對于轉(zhuǎn)移性癌癥患者，IHT與CHT的總生存率無顯著差異，但分層分析得出對于微小轉(zhuǎn)移性疾病，IHT效果略差，對于廣泛骨轉(zhuǎn)移的患者總生存率無明顯差異，該試驗結(jié)論認為對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，CHT仍然是標準治療手段[24]。SALONEN等[25]主持的一項多中心性研究中也得出了有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，以及PSA>100 ng/mL、PSA快速升高(每月升高>5 ng/mL)、伴有嚴重疼痛等患者IHT不能獲益。而在 MOTTET等[26]開展的一項專門研究IHT轉(zhuǎn)移性前列腺癌的隨機試驗中，得出IHT治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的生存率及安全性和持續(xù)內(nèi)分泌治療相比無明顯差別。

由于目前大多數(shù)隨機對照試驗都是局限性晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的混合研究，專門針對轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床試驗相對較少，證據(jù)資料還不夠充分，介于對已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者是否適合IHT還沒有定論，建議謹慎選擇IHT。

3.2 IHT的治療方案 IHT的治療方案目前還沒有達成統(tǒng)一標準，在治療模式上多采用最大限度雄激素阻斷(maximal androgen blockade, MAB)，也可用藥物去勢，即促黃體生成素釋放激素類似物(luteinizing hormone releasing hormone analogue，LHRH-a)。停止治療的標準各家報道不一，理論上，激素阻斷應維持到最大去勢所導致的凋亡及腫瘤的退化時，并在腫瘤細胞發(fā)展到非激素依賴前停止。國內(nèi)推薦停藥標準為PSA≤0.2 ng/mL后，并CHT 3～6個月；重新開始治療的標準也存在較大差異，仍未能達成統(tǒng)一標準，不同文獻報道的重新開始治療的標準有[22]：PSA>4 ng/mL后；PSA升至10～20 ng/mL時；PSA升至治療前水平的1/2；以及在PSA上升到最低值的20%時；MARTIN等[27]提議，對于轉(zhuǎn)移性及治療前高PSA水平患者，當PSA上升至20 ng/mL時才應重新開始治療。目前國內(nèi)的推薦為當PSA>4 ng/mL后開始新一輪內(nèi)分泌治療。

臨床治療中IHT治療模式的應用以及介入時機的選擇尚無統(tǒng)一意見，國內(nèi)外指南均給出了一些建議，但仍缺乏多中心大樣本的臨床研究結(jié)果，隨著臨床隨機試驗資料的不斷更新，前列腺癌的IHT將會越來越規(guī)范化。

3.3 IHT的注意事項 IHT的基礎(chǔ)是間歇去勢，因而只有可以取得去勢效果的藥物才能被考慮；在治療前需有一段誘導期，誘導期至少持續(xù)6～9 個月；只有在患者有明確的PSA 反應后才能停止治療；當有臨床進展或PSA 上升超過經(jīng)驗性閾值時重新開始治療；采取IHT必須嚴密隨訪，每3～6個月復查PSA，IHT可能有潛在風險，在治療的間歇期病灶可能會加快進展，這尚需進一步的研究證實或排除。

4 IHT的應用前景

內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中具有非常重要的地位，但雄激素剝奪引起的一系列副作用尚無法避免，IHT較CHT治療后副作用更少而受到廣泛關(guān)注，與此同時如何更大限度地減少IHT期間雄激素剝奪治療帶來的副作用的研究也越來越受到重視，比如在內(nèi)分泌治療同時給予加巴噴丁(gabapentin)可以明顯減輕患者潮熱癥狀[28]；狄迪諾塞麥(denosumab)是一種RANK配體(RANKL)抑制劑，能較好地緩解骨轉(zhuǎn)移患者骨骼相關(guān)癥狀，并能減少病理性骨折發(fā)生率；托瑞米芬(Toremifene)是一種雌激素受體拮抗劑，能有效地減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生和代謝紊亂[29]；在治療間歇期給予艾托考昔(cox-2抑制劑)、沙利度胺(thalidomide)，非那司提(finasteride)可以明顯延長間歇期時間[30-31]；另外SCHOLZ等[32]報道在IHT方案間歇期加用5a-還原酶抑制劑如非那雄胺可以延長患者間歇期約一倍的時間；另外還有學者發(fā)現(xiàn)，非那雄胺還可以延長IHT方案中患者的PSA倍增時間[33]。隨著對一些藥物越來越深入的研究以及新藥研發(fā)的出現(xiàn)，ITH將帶給前列腺癌患者更少的治療副作用和更好的生活質(zhì)量。

目前還有報道稱在間歇內(nèi)分泌治療局限性晚期前列癌的同時聯(lián)合125I粒子植入(經(jīng)直腸或會陰途徑)行內(nèi)放療，在減少雄激素剝奪帶來的副反應同時還可以提高對局限性前列腺癌的局部控制率和患者的生存率。張國輝等[34]報道了56例局限性前列腺癌患者在采用IHT聯(lián)合125I粒子植入后2、3、5年P(guān)SA無進展生存率分別是96.43%(54/56)、94.64%(53/56)、92.86% (52/56)。

此外，還有國外學者提出在IHT時輔以免疫治療、基因治療等治療方式，可以讓前列腺癌患者獲得更好的療效[35]。隨著對IHT研究的不斷深入，IHT將顯示出越來越廣闊的應用前景，還將繼續(xù)為前列腺癌患者帶來越來越多的福音。

綜上所述， IHT治療前列腺癌在患者的生存率上非劣效于CHT，可作為常規(guī)臨床治療方案，對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者IHT是否獲益目前尚有爭議，建議謹慎選擇；IHT可能延緩發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌的時間；IHT較CHT副作用更少，患者可以獲得更好的生活質(zhì)量，并且還能降低患者治療費用。隨著對IHT的不斷深入研究和臨床資料的收集，IHT的治療方案將會越來越規(guī)范化，相信IHT將為前列腺癌患者帶來更多的益處。

[1] CENTER MM, J EMAL A, LORTET-TIEULENT J,et al. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates[J]. Eur urol,2012,61(6):1079-1092.

[2] SIEGEL R, NAISHADHAM D, JEMAL A.Cancer statistics, 2013[J]. CA Cancer J Clin,2013,63(1) : 11-30.

[3] 韓蘇軍，張思維，陳萬青,等.中國前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢分析[J].臨床腫瘤雜志， 2013,18(4): 330-334.

[4] HUGGINS C，HODGES CV，VALETT BS，et a1．Studies on prostatic cancer：effect of castration of estrogen andofandrogeniniection on senlm phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate[J]．Cancer Res，1941，l8：293-298．

[5] SAIGAL CS,GORE JL,KRUPSKI TL,et al.ADT increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer[J].Cancer,2007,110(7):1493-1500.

[6] LU-YAO G，STUKEL TA，YAO SI．Changing patterns in competing causes of death in men with prostate cancer：a population based study[J]．J Urol，2004，17l(6 Pt 1)：2285-2290．

[7] GOLDENBERG SL，BRUCHOVSKY N，GLEAVE ME，et a1．Intermittent androgen suppression in the treatment of prostate cancer：a preliminary report[J]．Urology，1995，45(5)：839-844．

[8] BUHLER KR, RICHARD A, ROYAI RA，et al. Intermittent androgen suppression in the LuCaP 23.12 prostate cancer xenograft model[J]． Prostate, 2000,43(1):63-68.

[9] RUSSO P, LIGUORI G, HESTON WD. et al. Effects of intermittent diethylstilbestrol diphosphate administration on the R3327 rat prostatic carcinoma[J]．Cancer Res，1987,47(22):5967-5971.

[10] AKAKURA K，BRUCHOVSKY N，GOLDENBERG SL，et a1．Effects of intermittent androgen suppression on androgen dependent tumors．Apoptosis and serum prostate specific antigen[J]．Cancer，1993，71(9)：2782-2790．

[11] SATO N，GLEAVE ME，BRUCHOVSKY N．et a1．Interm ittent androgen suppression delays progression to androgen independent regulation of prostate specific antigen gene in the LNCaP prostate tumour mode1[J ].Steroid Biochem Mol Biol，1996，58(2)：139-146．

[12] JUANITA M, CROOK M.D., CHRISTOPHER J, et a1．Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy[J]．N Engl J Med，2012,367(10):895-903.

[13] SILVA FC, SILVA FM, GONCALVES F, et a1．Locally Advanced and Metastatic Prostate Cancer Treated with Intermittent Androgen Monotherapy or Maximal Androgen Blockade: Results from a Randomised Phase 3 Study by the South European Uroncological Group[J]．Eur urol,2013，66(2):232-239.

[14] BRUNGS D,CHEN J, MASSON P，et al. Intermittent androgen deprivation is a rational standard of care treatment for all stages of progressive prostate cancer: results from a systematic review and meta-analysis[J]. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2014,17(2):105-111.

[15] NIRAULA S, LE LW, TANNOCK IF, et al．Treatment of prostate cancer with intermittent versus continuous androgen deprivation: a systematic review of randomized trials[J]. J Clin Oncol,2013,31(16):2029-2036.

[16] HUSSAIN M, TANGEN CM, BETTEY DL, et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer[J].N Engl J Med,2013，368(14): 1314-1325.

[17] ISAACS JT，COFFEY DS．Adaptation versus selection as the mechanism responsible for the relapse of prostatic cancer to androgen ablation therapy as studied in the Dunning R-3327-H adenocareinoma[J]．Cancer Res，1981，41(12 Pt 1)：5070-5075．

[18] FELDMAN BJ，F(xiàn)ELDMAN D．The development of androgen independent prostate cancer[J]．Nat Rev Cancer，2001,1(1)：34-45．

[19] DELEVAL J，BOCA P，YOUSEF E，et a1．Interm ittent versus continuous total androgen blockade in the treatment of patients with advanced hormonenaive prostate can cer：results of a prospective randomized multicenter tria1[J]．Clin Prostate Cancer，2002，1(3)：163-171．

[20] 姚林，周利群，何志嵩，等．前列腺癌間歇性內(nèi)分泌治療的臨床觀察及其療效影響因素分析[J]．北京大學學報：醫(yī)學版，2010,42(4):396-399.

[21] PRAPOTNICH D，F(xiàn)IZAZI K，ESEUDIER B，et a1． A 10 -year clinical experience with intermittent hormonal therapy for prostate cancer[J].Eur Urol，2003,43(3)：233-239．

[22] YOUSSEF E，TEKYI-MENSAH S，TTART K，et a1． Intermittent androgen deprivation for patients with recurrent/metastatic prostate cancer[J]．Am J Clin Oncol，2003，26(5)：el19-123．

[23] 那彥群，葉章群，孫光,等.中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2014:72-74.

[24] KLOTZ L,TOREN P.Androgen deprivation therapy in advancened prostate cancer:is intermittent therapy the new standard of care? [J].Curr Oncol，2012,19(suppl 3):12-21.

[25] SALONEN AJ, VIITANEN J, LUNDSTEDT S, et a1．Finnish multicenter study comparing intermittent to continuous androgen deprivation for advanced prostate cancer: interim analysis of prognostic markers affecting initial response to androgen deprivation[J]. Urology，2008,180(3):915-919.

[26] MOTTET N, VAN DAMME J, LOULIDI S,et al. Intermittent hormonal therapy in the treatment of metastatic prostate cancer: a randomized trial[J].BJU Int,2012,110(9):1262-1269.

[27] MARTIN G, LAURENCE K, SAMIR S，et al. The continued debate: intermittent vs continuous hormonal ablation for metastatic prostate cancer[J].Urol Oncol,2009,27(1):81-86.

[28] DANESHMAND S, AHMADI H. Androgen deprivation therapy for prostate cancer: long-term safety and patient outcomes[J].Patient Related Outcome Measures，2014,5:563-570

[29] SCHULMAN C, IRANI J, AAPRO M. Improving the management of patients with prostate cancer receiving long-term androgen deprivation therapy[J]. BJU Int, 2012,109 (Suppl 6):13-21.

[30] DI SILVERIO F, SCIARRA A, GENTILE V. Etoricoxib and intermittent androgen deprivation therapy in patients with biochemical progression after radical prostatectomy[J]. Urology, 2008,71(5):947-51.

[31] FIGG WD, HUSSAIN MH, GULLEY JL, et al. A double-blind randomized crossover study of oral thalidomide versus placebo for androgen dependent prostate cancer treated with intermittent androgen ablation[J]. J Urol, 2009,181(3):1104-1113.

[32] SCHOLZ MC, JENNRICH RI, STRUM SB, et al.Intermittent use of testosterone inactivating pharmaceuticals using finasteride prolongs the time off period[J]. J Urol，2006,175(5):1673-1678.

[33] LOCKE JA，BRUCHOVSKY N．Prostate cancer：finasteride extends PSA doubling time during interm ittent horm one therapy[J]．Can J Uro1,2010,17(3)：5162-5169．

[34] 張國輝 朱志超 張水文,等.間歇內(nèi)分泌治療聯(lián)合125I放射性粒子植入治療局限性前腺癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012,17(1):28-31.

[35] PHILIP M，WILLIAM D，JAMES GULLEY， et al. National cancer institute intramural approach to advanced prostate cancer[J]. Clin Prost Cancer，2002,1(3):153 -162．

(編輯 王 瑋)

2015-02-15

2015-03-20

何衛(wèi)陽,副教授.E-mail：weiyang361@aliyun.com

黃小龍(1990-),男(漢族),在讀碩士,研究方向：泌尿系腫瘤的研究.E-mail：1254938911@qq.com

R737.25

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.019