前列腺癌盆腔淋巴結清掃：手術指征及清掃范圍如何抉擇？

朱紹興

(浙江省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，浙江杭州 310022)

·爭鳴園地·

前列腺癌盆腔淋巴結清掃：手術指征及清掃范圍如何抉擇？

朱紹興

(浙江省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，浙江杭州 310022)

盆腔淋巴結清掃術是判斷前列腺癌患者有無淋巴結轉移的“金標準”，并可能具有一定治療作用，但手術指證并未達成共識，臨床分期、血清PSA水平、Gleason評分、穿刺陽性針數(shù)百分比等參數(shù)是決定是否手術的重要指標。與局部盆腔淋巴結清掃相比，擴大盆腔淋巴結清掃能夠切除更多的淋巴組織，分期更準確，甚至能改善患者預后，因此被多數(shù)指南推薦。

前列腺癌；盆腔淋結清掃；臨床分期;淋巴結轉移

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是老年男性常見的惡性腫瘤之一，西方國家PCa發(fā)病率、死亡率分別占男性惡性腫瘤第1和第2位。隨著我國人口人均壽命延長、飲食習慣西化以及臨床診斷技術的提高，PCa的發(fā)病率和死亡率均呈逐漸上升的趨勢，前列腺癌根治術在我國也日益普及。盆腔淋巴結為PCa最常見的轉移部位，盆腔淋巴結清掃(pelvic Lymph node dissection, PLND)是判斷有無淋巴結轉移的“金標準”方法，但是，在行前列腺癌根治術時，是否都應同時行盆腔淋巴結清掃？清掃范圍如何界定？這些問題目前還未達成共識。

1 前列腺淋巴引流

掌握前列腺淋巴引流解剖知識對于了解前列腺癌淋巴轉移部位、決定淋巴清掃范圍至關重要。傳統(tǒng)的解剖學研究認為，前列腺內(nèi)的毛細淋巴管呈放射狀走向前列腺包膜，在包膜內(nèi)吻合成淋巴管叢，由淋巴管叢發(fā)出集合淋巴管經(jīng)前列腺前部、后部和外側部走向周圍淋巴結。大多數(shù)輸出淋巴管從前列腺后側離開腺體上行。前列腺淋巴引流的路徑主要有以下幾條：①從前列腺前部發(fā)出的集合淋巴管沿膀胱上動脈的分支走行，注入膀胱前淋巴結，然后經(jīng)膀胱外側淋巴結直接注入髂內(nèi)和髂外淋巴結；②從前列腺外側部發(fā)出的集合淋巴管沿膀胱外側壁走向后上方，經(jīng)直腸的外側注入骶淋巴結或主動脈下淋巴結；③從前列腺后部發(fā)出的集合淋巴管大部分與精囊的淋巴管匯合，離開前列腺沿髂內(nèi)動脈走行并加入髂外淋巴結組，這是前列腺最主要的淋巴引流途徑。這組淋巴結又包括3條淋巴鏈：外側鏈位于髂外動脈的外側，前列腺癌淋巴結清掃時不予處理；中鏈位于髂外靜脈的前、內(nèi)側；內(nèi)側鏈位于髂外靜脈的下方，內(nèi)側鏈中有1組淋巴結位于閉孔神經(jīng)周圍，即閉孔神經(jīng)淋巴結[1]。

2 PCa淋巴轉移特點

原發(fā)性PCa最常見的轉移部位為盆腔淋巴結，常累及閉孔、髂內(nèi)、髂外和髂總淋巴結。MATTEI 等[2]將放射性示蹤劑注射到前列腺內(nèi)，通過SPECT掃描，用γ探針確定術中淋巴引流分布圖，然后行到達腹主動脈分叉之上的超擴大的淋巴結切除，結果發(fā)現(xiàn)前列腺初始淋巴引流位點包括骶前、直腸旁、腔靜脈旁、主動脈旁淋巴結，有時甚至包括腹股溝淋巴結 。局限性PLND僅切除38%的前列腺引流來的淋巴結，而包括髂內(nèi)和髂總血管遠端的擴大PLND可以將清除率提高至75%。SCHUMACHER報道[3]，122例在局限性PLND切除范圍之外出現(xiàn)陽性轉移淋巴結的患者中，70%有髂內(nèi)淋巴結陽性，只有21%的患者陽性淋巴結局限在此區(qū)域，僅有髂外淋巴結陽性的比率是9%，而僅有閉孔淋巴結陽性的比率是16%。BADER等[4]報告365例行根治性前列腺切除及擴大PLND患者的資料，其中24%的患者在術后被證實淋巴結受侵犯，而這些患者中僅在髂內(nèi)血管周圍發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結的只占19%。BRIGANTI等[5]對1 636例PLND標本進行分析，發(fā)現(xiàn)約50%的陽性淋巴結在盆腔閉孔淋巴結區(qū)以外檢出。這些研究表明不同個體前列腺淋巴引流高度變化，僅作閉孔淋巴結活檢或行局限性PLND可能不足以反映PCa患者淋巴結轉移的真實情況。

3 PLND的作用和意義

PCa患者行PLND的主要目的在于對存在的淋巴結微轉移作出準確診斷，明確臨床分期，以指導進一步的治療選擇。盡管影像學技術在快速發(fā)展，但是PLND目前仍然是最重要的PCa分期方法。當受侵淋巴結較少時，CT和MR的檢出率僅為40%，而PET-CT等檢查存在價格昂貴、耗時等缺點，并未常規(guī)用于PCa患者盆腔淋巴結的檢測[6]。

除了明確臨床分期，PLND所獲取的標本病理檢測結果還有助于預測疾病進展和復發(fā)的風險，并指導術后治療方案的制定。PALAPATTU等[7]報告703例淋巴結陽性患者接受前列腺癌根治、擴大PLND及術后輔助治療，結果顯示，陽性淋巴結數(shù)≤2枚的患者，腫瘤特異性生存率高于陽性淋巴結數(shù)>2枚者，提示淋巴結陽性數(shù)對患者的腫瘤特異性生存率有很好的預測作用。BADER等[8]報道，存在淋巴結轉移的PCa患者，根治術后未接受輔助治療的5年和10年無生化復發(fā)率分別為25%和10%，而>2枚淋巴結被侵犯者的5年和10年無生化復發(fā)率則分別為21%和7%。DANESHMAND等[9]研究發(fā)現(xiàn)，約有1/3的前列腺癌根治術中淋巴結陽性患者在術后接受輔助治療，10年無進展生存率為65%，但淋巴結受侵比例>20%的患者復發(fā)率較高。

過去認為PLND主要具有分期診斷價值而無臨床治療意義，這一觀點近年來受到挑戰(zhàn)。BADER等[8]報告367例局限性PCa患者的資料，25%(92例)的患者病理證實有淋巴結轉移。回歸分析顯示PSA復發(fā)、癥狀進展及腫瘤相關死亡率等與淋巴結轉移狀況有關。只有一個陽性淋巴結轉移的患者，經(jīng)過較為徹底的手術后，隨訪45個月，39%未發(fā)現(xiàn)有臨床或生化進展。HAN等[10]報道，已經(jīng)發(fā)生淋巴結轉移的患者經(jīng)過較為徹底的手術后，10年無PSA復發(fā)率大約15%。另一項研究發(fā)現(xiàn)對有淋巴結轉移的患者行根治性前列腺切除加擴大清掃后，總的5年無進展生存率高達34.4%，而未行手術的患者僅為21%。2010年，ENGEL等[11]將慕尼黑癌癥數(shù)據(jù)庫中1 413例PCa伴淋巴結轉移的患者以是否行前列腺癌根治術分為兩組，比較兩組患者的總生存率和相對生存率。對年齡、臨床分期、PSA水平、淋巴結轉移數(shù)量、淋巴清掃范圍、術后生存時間等數(shù)據(jù)進行Cox比例風險模型回歸分析，平均隨訪時間5.6年。結果顯示，手術組患者5、10年的總體生存率分別為84%、64%，相對生存率分別為95%、70%，均顯著高于未手術組患者的60%、28%及86%，40%，提示前列腺癌根治術是一個獨立的生存率預測因素。該研究結果表明，前列腺癌根治術可能有助于提高盆腔淋巴結陽性的PCa患者的生存率，對有些盆腔淋巴結陽性的患者，根治性前列腺切除術仍然具有肯定的療效，PLND對于淋巴結轉移患者可能具有一定的治療作用。WITHROW等[12]認為，對盆腔淋巴結陰性的患者行淋巴結清掃也可能存在一定治療意義，提出今后的研究應關注盆腔淋巴結清掃產(chǎn)生治療性獲益的機制，尤其是那些組織學上陰性的低?；颊?。

4 PLND的指征

PLND的指征目前并未完全統(tǒng)一。PLND可能會增加手術時間、手術相關并發(fā)癥及醫(yī)療費用，因此，術前應當評估患者發(fā)生淋巴結轉移的風險，從而決定是否行淋巴結清掃手術。目前用于評估PCa患者淋巴結轉移風險的工具主要是歐洲泌尿外科協(xié)會(European Association of Urology，EAU)和NCCN的前列腺癌危險因素分級系統(tǒng)和BRIGANTI等提出的預測淋巴結侵犯的列線圖。術前PSA水平、臨床分期、Gleason評分、穿刺陽性針數(shù)比例等是評估淋巴結轉移風險最重要的指標。BHATTA-DHAR等[13]認為，術前PSA<10 ng/mL、Gleason評分≤6分的低危局限性PCa患者的淋巴結轉移風險<1%。HEIDENREICH等[14]發(fā)現(xiàn)，接受擴大PLND的前列腺癌患者中，僅2.4%的PSA<10.5 ng/mL及Gleason評分≤6分的患者發(fā)生淋巴結轉移，而92%的PSA>10.5 ng/mL及Gleason評分>7分的高?；颊甙l(fā)生淋巴結轉移。在隨后的研究中，他們聯(lián)合PSA、臨床分期、50%陽性針數(shù)幾個參數(shù)，預測淋巴結轉移準確率達87%，多因素方差分析結果顯示，陽性針數(shù)比例是最重要的預測因子，假陰性率僅1.4%[15]。

各種指南對PLND的推薦標準不一。美國泌尿外科學會(American Urological Association，AUA)指南(2009版)建議應該在PLND獲得的診斷和治療作用與引起的并發(fā)癥之間取得平衡，PSA<10 ng/ml, Gleason評分≤6時，可不行PLND。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)(Version Ⅰ.2015)指南建議如果列線圖評估淋巴結擴散風險小于2%，可以不做PLND，這可能導致12.1%的陽性淋巴結患者被遺漏，但可避免47.7%的PLND手術。EAU指南(2015)推薦根據(jù)Briganti列線圖計算淋巴結侵犯危險性[16]，截點是5%。低?；颊吡馨徒Y陽性的危險性小于5%，不推薦行PLND。中危和高?；颊吡馨徒Y陽性的危險性分別在3.7%～20.1%和15%～40%之間，淋巴結陽性危險性大于5%的中危和所有高?；颊撸扑]行PLND。中華泌尿外科學會指南推薦中、高危患者行PLND，低?；颊卟煌扑]。

5 PLND的范圍

根治性前列腺切除時PLND的范圍是目前爭論最激烈的問題之一。決定切除范圍的首要因素當然是手術效能，即是否能達到準確分期的目的。近年來，愈來愈多的人發(fā)現(xiàn)局限性PLND可能會遺漏相當比例受腫瘤侵犯的淋巴組織。MATTEI等[2]報道局限性PLND僅包括38%的前列腺引流淋巴結，而包含髂內(nèi)血管和遠端組織的擴大PLND將清除75%的前列腺引流淋巴結。 BRIGANTI等[5]發(fā)現(xiàn)，PSA≥6 ng/mL、Gleason評分為7～10分、臨床分期T2期及以上的患者中，50%在局限性PLND范圍外檢出陽性淋巴結；PSA≤4 ng/mL、Gleason評分≤6分、臨床分期T1c期及以下的96例患者中，僅1例在標準淋巴結清掃范圍外檢出陽性淋巴結。作者認為PSA≥6 ng/mL、Gleason評分為7～10分及臨床分期≥T2的患者淋巴結轉移風險較高，應該對這些患者進行擴大的PLND。 HEIDENREICH[17]報道103例擴大PLND與100例局限性PLND患者的比較結果，擴大PLND組陽性淋巴結發(fā)生率明顯高于局限性PLND組，分別為26%和13%，42%的患者陽性淋巴結位于標準淋巴結清掃范圍之外。ALLAF等[18]發(fā)現(xiàn)，與局限性PLND相比，擴大PLND能發(fā)現(xiàn)更多淋巴結陽性患者(3．2%vs.1.1%)。JONIAU等[19]用同位素示蹤的方法觀察PCa盆腔淋巴結轉移分布情況，74例患者中34例淋巴結陽性，陽性淋巴結最主要出現(xiàn)在髂內(nèi)血管區(qū)域，32例患者可以通過擴大淋巴結清掃獲得準確分期，但只有26例淋巴結能被全部切除。如果將骶前包括在手術范圍之內(nèi)，被準確分期的人數(shù)升至33例，完全切除人數(shù)升至30例。僅行局限性PLND將遺漏50%以上的陽性淋巴結?；谶@些研究結果，越來越多的學者主張對中、高危PCa患者行擴大PLND，認為不僅可提高陽性淋巴結的檢出率，有利于發(fā)現(xiàn)潛在的轉移灶，而且可最大限度地清除患者體內(nèi)的轉移灶，有助于對疾病進行準確分期，指導術后進一步治療，提高生存率，改善患者預后。

手術并發(fā)癥也是決定PLND范圍時必須考慮的問題。與淋巴結清掃相關的術后早期并發(fā)癥主要有下肢深靜脈血栓、淋巴囊腫、淋巴漏、盆腔感染、血管損傷、輸尿管損傷等，通常清掃范圍越廣，并發(fā)癥發(fā)生率越高，擴大PLND的并發(fā)癥大約是局限PLND的3倍，總體報告在2%～51%之間[20]。 CLARK等[21]進行隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，擴大PLND組發(fā)生的并發(fā)癥占所有并發(fā)癥的75%，明顯多于局限性PLND。常見的并發(fā)癥有淋巴囊腫、下肢水腫、腎靜脈血栓形成，其發(fā)生率分別為3.3%、4.1%和1.6%。BRIGANTI[22]報道963例患者，擴大和局限性PLND分別為767例和196例，相對應的并發(fā)癥發(fā)生率分別為20%和8%。但是，也有兩種手術方式并發(fā)癥發(fā)生率沒有差異的報道[23]。

EAU推薦包括髂外、閉孔和髂內(nèi)區(qū)域的擴大PLND，這一切除范圍包括了大約75%的PCa淋巴引流位點。由于局限性PLND可能遺漏一半以上受侵淋巴結，因此不再被推薦。NCCN指南認為擴大PLND發(fā)現(xiàn)轉移的可能性是局限性PLND的2倍，分期更準確，甚至可能治愈微小轉移的患者，因此也推薦行擴大PLND。CUA指南與此類似。

SUARDI等[24]最近就機器人輔助前列腺癌根治術時PLND指征和手術范圍這一問題進行調(diào)查，納入5個歐洲大型醫(yī)學中心的資料，結果顯示，多數(shù)EAU指南推薦的患者施行了PLND，但各中心之間手術比率和切除范圍存在明顯差異，尤其是低、中危患者。多變量分析提示治療機構是否行PLND的獨立預測因子。建議制定更嚴格的PLND標準。TOUIJER等[25]通過電子郵件向泌尿腫瘤學會成員發(fā)放調(diào)查表，183名被調(diào)查者中，45%的受調(diào)查者在所有根治性前列腺切除時都行PLND，其余的人使用了多種危險度分層模式。有關PLND的手術指征多達32種，最常用的指征是AUA危險度分層為中危的患者。在PLND切除范圍方面，15%的被調(diào)查者僅行髂外淋巴結切除，30%包括髂外、閉孔和下腹部淋巴結。作者認為泌尿腫瘤科醫(yī)生對什么時候和如何施行PLND缺乏一致性，相關問題指南的修訂需要各方協(xié)同努力，這是實現(xiàn)外科臨床研究報告標準化的必要環(huán)節(jié)。

6 總 結

PLND是明確PCa患者是否存在淋巴結轉移最準確的分期方法，對部分存在微小轉移的患者可能還有一定治療作用。PLND的手術指征并未達成共識，不同指南推薦意見各異，不同手術者選擇標準也不同。與局限性PLND相比，擴大PLND掃能夠切除更多的淋巴組織，分期更準確，甚至能改善患者預后，因此被多數(shù)指南推薦。今后，應該開展更多的多中心協(xié)作研究，進一步統(tǒng)一PLND的手術指征和規(guī)范手術范圍，從而使患者得到更標準化的治療。

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(編輯 王 瑋)

Indication and approach of pelvic lymph node dissection in prostate cancer

ZHU Shao-xing

(Department of Urology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China)

Pelvic lymph node dissection (PLND) is the “gold standard” to judge whether lymph node metastasis occurs in prostate cancer patients. It may have a certain therapeutic effect as well. However, so far there is no consensus on the indication, clinical staging, serum PSA level, Gleason score, percentage of positive biopsy cores, and other parameters of PLND. Extended PLND is recommended by Guidelines such as EAU, NCCN and CUA, because more dissected lymphoid tissue, more accurate stage and even better prognosis can be acquired compared with limited PLND.

prostate cancer; pelvic lymph node dissection; staging；lymph node metastasis

2015-07-10

2015-07-23

朱紹興(1967-)，男(漢族)，主任醫(yī)師，碩士研究生導師.研究方向:泌尿男生殖系腫瘤.E-mail: zhusx@zjcc.org.cn

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.016