胸膜孤立性纖維性腫瘤的研究近況

殷章居，　喬以倫，　李國(guó)仁

作者單位： 222000　江蘇　連云港，連云港市圣安醫(yī)院　普、胸外科(殷章居，喬以倫)； 222002　江蘇

連云港，徐州醫(yī)學(xué)院附屬連云港市第一人民醫(yī)院　胸外科(李國(guó)仁)

第一作者： 殷章居，男，副主任醫(yī)師，主要從事普瘤的外科治療，E-mail: 13739126069@163.com

胸膜孤立性纖維性腫瘤的研究近況

殷章居，喬以倫，李國(guó)仁

作者單位： 222000江蘇連云港，連云港市圣安醫(yī)院普、胸外科(殷章居，喬以倫)； 222002江蘇

連云港，徐州醫(yī)學(xué)院附屬連云港市第一人民醫(yī)院胸外科(李國(guó)仁)

第一作者： 殷章居，男，副主任醫(yī)師，主要從事普瘤的外科治療，E-mail: 13739126069@163.com

【摘要】胸膜孤立性纖維性腫瘤是一種罕見(jiàn)的間葉性腫瘤。目前認(rèn)為起源于胸膜間皮層下方的纖維母細(xì)胞。根據(jù)病理學(xué)特征和生物學(xué)行為可分為良性和惡性?xún)深?lèi)。外科手術(shù)完整切除腫瘤是最佳治療方法。作者通過(guò)查閱分析文獻(xiàn)，結(jié)合認(rèn)識(shí)，對(duì)胸膜孤立性纖維性腫瘤的研究近況及相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行綜述，提供討論。

【關(guān)鍵詞】胸膜；孤立性；纖維性腫瘤；研究近況

孤立性纖維性腫瘤(solitary fibrous tumor，SFT)是一種罕見(jiàn)的起源于間皮下未分化的間葉組織梭形細(xì)胞性腫瘤?？砂l(fā)生于人體很多部位。主要發(fā)生于由間皮組織覆蓋的漿膜腔(胸膜、腹膜、后腹膜)，稱(chēng)為胸膜孤立性纖維性腫瘤(solitary fibrous tumor of the pleura，SFTP)，少數(shù)可發(fā)生于漿膜腔以外的非間皮性部位，稱(chēng)為胸膜外孤立性纖維性腫瘤(extrapleural solitary fibrous tumor，ESFT)。

近20年來(lái)，胸膜孤立性纖維性腫瘤作為一種獨(dú)立的病理類(lèi)型，已有相關(guān)的研究，并受到臨床的關(guān)注[1]。目前，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的病例有明顯增多趨勢(shì)。但是，對(duì)其組織來(lái)源，生物學(xué)行為，病理特征，臨床診斷和規(guī)范化治療等，尚未取得較一致的共識(shí)，有待進(jìn)一步探討與研究。本文復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，結(jié)合我們的認(rèn)識(shí)進(jìn)行綜述，提供業(yè)內(nèi)交流與討論。

1命名和發(fā)生率

孤立性纖維性腫瘤(SFT)由于組織起源的認(rèn)識(shí)不同，名稱(chēng)較為紊亂。1870年Wagner第一個(gè)報(bào)道SFT的組織學(xué)表現(xiàn)，提出孤立性纖維瘤的命名，直到1931年Klemperer和Rabin報(bào)道了5例，描述其為起源于間皮組織，是由間皮細(xì)胞向纖維母細(xì)胞分化的腫瘤，被正式列為一種獨(dú)立的病變，稱(chēng)為局限性間皮瘤[2]。1952年Clagett等將其命名為局限性纖維間皮瘤，1981年Briselli描述腫瘤的臨床病理特征，1989年England總結(jié)報(bào)道了223例。至此，文獻(xiàn)報(bào)道的同義名稱(chēng)有局限性胸膜間皮瘤、局限性纖維性胸膜間皮瘤、纖維性胸膜間皮瘤、孤立性纖維性胸膜間皮瘤、胸膜下纖維瘤、胸膜間皮下纖維瘤、胸膜纖維瘤和局限性纖維瘤等[3-4]。20世紀(jì)80年代，鑒于電鏡超微結(jié)構(gòu)和免疫組化研究，顯示腫瘤細(xì)胞是起源于間皮下(亞間皮)間質(zhì)細(xì)胞，不具備間皮性特性，而且可發(fā)生于軀體很多非間皮性部位，其彌漫性分布于人體結(jié)締組織中，遂由病理學(xué)家共同命名為孤立性或局限性纖維性腫瘤。又因腫瘤均表達(dá)CD34，故普遍傾向于認(rèn)為起源于一類(lèi)表達(dá)CD34(骨髓干細(xì)胞抗原)及Bcl-2(B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因)抗原陽(yáng)性的樹(shù)突狀間質(zhì)(干)細(xì)胞(Dendrocytes)，并向纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞分化的間質(zhì)源性腫瘤，有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)為樹(shù)突狀間質(zhì)細(xì)胞瘤(Dendrocytoma)[5]。目前比較統(tǒng)一的命名為孤立性或局限性纖維性腫瘤，發(fā)生于胸膜腔的稱(chēng)為胸膜孤立性纖維性腫瘤(SFTP)，發(fā)生于漿膜腔以外的稱(chēng)為胸膜外孤立性纖維性腫瘤(ESFT)，已得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同[6]。

胸膜孤立性纖維性腫瘤的發(fā)生率約為2.8/10萬(wàn)人，占所有SFT的90%左右，其中惡性占9%～10%，占全部胸膜腫瘤的5%，居第二位(僅次于間皮瘤)[2，7]。目前文獻(xiàn)報(bào)道多為個(gè)案或小組報(bào)道。國(guó)外1931年Klemperer和Robin報(bào)道5例，至2002年報(bào)道僅800例[8]，至2005年達(dá)900例[9]；國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，韓志海收集近10年(至2007年)共報(bào)道了57例[10]；我們于2008年報(bào)道3例[11]，統(tǒng)計(jì)2008年至2011年文獻(xiàn)報(bào)告已有近300例，其中報(bào)道例數(shù)較多的有：柏青楊報(bào)道32例，周海榆報(bào)道30例，蔡成杰報(bào)道21例，趙桂彬報(bào)道19例。

2組織學(xué)起源和流行病學(xué)

胸膜孤立性纖維性腫瘤可發(fā)生于胸膜的任何部位，主要發(fā)生于臟層胸膜，約占70%，壁層胸膜約占30%，也可發(fā)生于縱隔及肺組織[12-13]。其發(fā)生原因尚不清楚，一般認(rèn)為與接觸石棉纖維、藥物、吸煙及其他環(huán)境污染等因素?zé)o明顯相關(guān)性[14]。各年齡組均可發(fā)病，從7～87歲均有報(bào)道，以40～60歲為發(fā)病高峰，性別概率相等，女性稍多見(jiàn)[15]。有家族性發(fā)病的報(bào)道[14]。

胸膜孤立性纖維性腫瘤的組織學(xué)起源目前尚未探明，發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)特性仍在探索之中。近年來(lái)，經(jīng)免疫組化研究表明，該腫瘤細(xì)胞系一類(lèi)起源于間皮層下方(亞間皮)結(jié)締組織中，表達(dá)CD34的樹(shù)突狀間質(zhì)(干)細(xì)胞(Dendrocytes)，并向纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞分化的間葉源性細(xì)胞腫瘤[16]。既缺乏上皮細(xì)胞標(biāo)記，又缺乏間皮細(xì)胞標(biāo)記。電鏡超微結(jié)構(gòu)研究提示該腫瘤起源于纖維母細(xì)胞[13-14]。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SFTP是一種少見(jiàn)的間質(zhì)源性纖維性腫瘤。世界衛(wèi)生組織(WHO)2002年版軟組織腫瘤分類(lèi)中將SFT歸為纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞來(lái)源腫瘤，屬于部分可轉(zhuǎn)移的中間型。

3病理組織學(xué)特征與生物學(xué)行為

SFT的組織學(xué)改變具有多樣性、復(fù)雜性[17]。SFTP大部分為良性，占80%～90%，大體標(biāo)本呈球形軟組織腫塊，文獻(xiàn)報(bào)道直徑在1.2～38 cm之間，重量為150～7 800 g[10，18]，>9.0 cm占75%[19]。近年來(lái)，巨大型腫瘤(直徑≥10 cm，約占60%)的報(bào)道增多[10]，但臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，通常以腫瘤占據(jù)一側(cè)胸腔的1/2以上，或直徑大于胸廓橫經(jīng)的1/4，或重量大于1 000 g為巨大腫瘤[11]。腫瘤表面光滑，呈結(jié)節(jié)狀、淺分葉，多有包膜，境界清楚。切面呈實(shí)性，灰白或淡黃色，質(zhì)韌，呈漩渦和編織樣結(jié)構(gòu)。HE染色鏡下顯示：腫瘤呈多樣化的組織學(xué)形態(tài)，構(gòu)成相對(duì)特征性的“無(wú)定性結(jié)構(gòu)(Pattern lessness)”。典型組織像為腫瘤由梭形細(xì)胞與不同比例的膠原纖維組成，膠原纖維比較豐富，大部分瘤細(xì)胞呈短梭形、圓形或卵圓形，大小較一致，胞質(zhì)稀少或不清，核染色質(zhì)均勻，胞核無(wú)異型性，核仁不明顯，核分裂像罕見(jiàn)；梭形細(xì)胞彌漫分布在間質(zhì)中，排列方式多種多樣，有的區(qū)域呈束狀、編織狀、漩渦狀，部分交替性分布，疏密不一，密集區(qū)胞核較肥胖，稀疏區(qū)間質(zhì)有豐富粗大的膠原纖維，血管豐富。電鏡超微結(jié)構(gòu)研究顯示：細(xì)胞微絨毛、基底膜、橋粒以及張力絲消失，但是伴有發(fā)達(dá)的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，表明腫瘤具有纖維母細(xì)胞的特征[13]。特殊組化染色顯示：苦味酸-酸性品紅法為紅色，Masson三色法為藍(lán)色[11，15]。免疫組化染色顯示：CD34、Vim、Bcl-2、CD99呈彌漫陽(yáng)性，陽(yáng)性率分別為100%、100%、83.3%和75%；SMA、NSE、S-100陰性或弱陽(yáng)性，分別為36.4%、36.4%和27.3%； CgA、CD10、Desmin、Insulin偶有表達(dá)；CD68、CD117、CK5/6、EMA、CD31、Calertinin、Cytokeratin表達(dá)均為陰性[17，20-21]，提示腫瘤細(xì)胞既缺乏上皮細(xì)胞標(biāo)記，又缺乏間皮細(xì)胞標(biāo)記。

孤立性纖維性腫瘤根據(jù)組織學(xué)形態(tài)分為良性和惡性?xún)深?lèi)。其中大多為良性，惡性約占20%。文獻(xiàn)報(bào)道有12%～23%胸膜腔內(nèi)的和近10%胸膜腔外的SFT出現(xiàn)不典型性、惡性轉(zhuǎn)化，可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肺、肝、骨)，轉(zhuǎn)移率<2%[8,10,22]。即使良性，其生物學(xué)行為也具有不可預(yù)測(cè)性，可復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)化為惡性，復(fù)發(fā)率約占10%[21]，也可侵犯周?chē)M織器官(如椎體受侵，壓迫脊髓)，從而提示為低度或潛在惡性腫瘤，有人稱(chēng)為不典型性腫瘤[22]。惡性SFT可能為原發(fā)，也可能為良性腫瘤分化產(chǎn)生。

孤立性纖維性腫瘤的生物學(xué)行為取決于腫瘤大小、生長(zhǎng)方式。目前尚無(wú)診斷惡性的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)England等[22]提出的惡性標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤直徑>10 cm；(2)腫瘤細(xì)胞豐富、密集，多型性、核重疊；(3)腫瘤細(xì)胞異型化顯著；(4)病理性核分裂像易見(jiàn)，>4/10HPFs；(5)繼發(fā)性出血、灶狀壞死；(6)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。具備以上其中一項(xiàng)即為惡性。有研究報(bào)道采用免疫組化方法觀察堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和Ki-67表達(dá)狀況，有助于區(qū)別良、惡性腫瘤[20]。CD34陰性而nestin陽(yáng)性可能是SFTP的一個(gè)惡性標(biāo)志[14]。有學(xué)者報(bào)道細(xì)胞基因?qū)W(Cytogenetic analysis)顯示8號(hào)染色體數(shù)目增多，提示腫瘤有更強(qiáng)的惡性行為[13]。

4臨床特征和診斷

胸膜孤立性纖維性腫瘤呈局部緩慢外向性生長(zhǎng)，病程可達(dá)20年[23]。早期腫瘤較小，約80%的患者沒(méi)有臨床癥狀[17]，隨著腫瘤增大，壓迫或侵及鄰近組織和器官，約40%可逐漸出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀，如咳嗽(占54%)、胸悶、胸痛(占51%)、痰血、氣促或呼吸困難(占49%)[14-15，20]。少數(shù)病例可伴有癥狀性低血糖，約占4%。1930年Doege和Potter首先描述是屬由腫瘤分泌的非抑制性胰島素樣活性物質(zhì)，即胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ和Ⅱ(insolin-like growth factor，IGF)所致的非胰島素瘤性低血糖癥，稱(chēng)為Doege-Potter Syndrome；或伴有營(yíng)養(yǎng)性肺性骨關(guān)節(jié)病(HPO，杵狀指、骨關(guān)節(jié)增生性骨性肥大)，約占22%，可能由一種短效異位的生長(zhǎng)激素樣物質(zhì)所致[13-15]；也有學(xué)者認(rèn)為其屬副腫瘤綜合征[13，22]。

影像學(xué)檢查是重要的檢查手段，主要是CT平掃、增強(qiáng)和三維重建[19，23]，具有一定的特征性，顯示胸腔占位，多為單發(fā)、孤立性，類(lèi)圓形或橢圓形軟組織密度腫塊影，占據(jù)部分或一側(cè)胸腔，CT值為15～50Hu，多具有明顯包膜，境界清楚，有淺分葉，多與胸膜成寬基底呈直角或鈍角，密度較均勻，其內(nèi)可見(jiàn)不規(guī)則形低密度區(qū)。7%～26%可伴點(diǎn)狀或小斑片狀鈣化，少數(shù)(約8%)伴有鄰近胸壁或脊椎骨質(zhì)受侵或壓迫、吸收改變，或出現(xiàn)多發(fā)性病變[6，23]。8%～17%伴有不同程度的胸腔積液[23]。增強(qiáng)掃描腫瘤實(shí)質(zhì)部分呈均勻“地圖樣”強(qiáng)化，MIP可見(jiàn)腫塊內(nèi)明顯迂曲的腫瘤血管影[23]。三維重建顯示腫瘤定位與縱隔及周?chē)M織的毗鄰關(guān)系，為推移周?chē)Y(jié)構(gòu)而非浸潤(rùn)，以及顯示腫瘤血供。PET-CT顯示腫瘤中高度放射性濃聚[12]，也有認(rèn)為腫瘤幾乎不攝取FDG，其診斷價(jià)值有待進(jìn)一步研究[13]。超聲檢查對(duì)診斷缺乏特異性。

胸膜孤立性纖維性腫瘤術(shù)前確診困難，根據(jù)臨床表現(xiàn)、胸部X線和CT掃描顯示特征性影像，通?？勺鞒龀醪脚R床診斷及大體定性，而診斷正確率不到20%[4]。對(duì)巨大腫瘤起源的定位及其毗鄰關(guān)系難以明確，當(dāng)伴有胸水時(shí)，容易誤診，應(yīng)引流后復(fù)查[18]。20世紀(jì)70年代開(kāi)展在超聲或CT導(dǎo)引下穿刺活檢，或胸腔鏡活檢，有助于診斷和定性[4]，免疫組化可提高活檢診斷率，前者是一種簡(jiǎn)便、安全、有效的方法。但Sung等[9]報(bào)告穿刺診斷率僅為43%，故而不推薦，應(yīng)合理采用[13-14]。病理組織學(xué)、特殊染色和免疫組織化學(xué)檢查是確診的依據(jù)。CD34陰性而B(niǎo)cl-2(是一種凋亡蛋白，在肌纖維母細(xì)胞性干細(xì)胞表達(dá))高表達(dá)也可確診[5，16]。

5外科治療和預(yù)后

目前，外科手術(shù)是胸膜孤立性纖維性腫瘤的首選和主要治療方法。90%的腫瘤可行外科手術(shù)治療而痊愈[18，22]。根據(jù)腫瘤的位置、大小和患者的身體狀況，選擇手術(shù)方式和切口長(zhǎng)度?？刹捎贸Ｒ?guī)開(kāi)胸、VATS或輔助小切口開(kāi)胸切除術(shù)[4，21，24]。原則上，對(duì)直徑<4 cm的較小、帶蒂、臟層胸膜起源的腫瘤，采用VATS手術(shù)切除；5～8 cm、基部較寬、與壁層胸膜和肺相連，采用輔助小切口開(kāi)胸切除術(shù)；>10 cm及巨大腫瘤，采用常規(guī)開(kāi)胸切除[4，24]。

胸膜孤立性纖維性腫瘤的手術(shù)原則是完整切除，應(yīng)具有1～2cm切緣，此為最佳治療方法[1，4]。但是，巨大腫瘤，尤其實(shí)質(zhì)性腫瘤，占據(jù)大部分或一側(cè)胸腔，堵塞切口，顯露和探查都很困難，常無(wú)法直視下分離及進(jìn)行操作，這是手術(shù)的難點(diǎn)和關(guān)鍵。多數(shù)作者提出先切除部分腫瘤，減少體積，再分塊切除[4]。但是，腫瘤巨大堅(jiān)實(shí)，血運(yùn)豐富，按常規(guī)分離滲血較多，分塊切除實(shí)非易事，失血可達(dá)2 000～4 000 ml[4]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者主張術(shù)前常規(guī)行滋養(yǎng)血管造影及栓塞后再切除，有利于減少術(shù)中出血[24]。我們體會(huì)，解剖分離腫瘤的程序和切除方法應(yīng)根據(jù)腫瘤的具體情況和術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)，全方位、多視角、不拘一格、先易后難、細(xì)心謹(jǐn)慎、交替進(jìn)行、靈活掌控、善于創(chuàng)新、確保安全，對(duì)起源于臟層胸膜和壁層胸膜的巨大腫瘤，可分別采用“牽引法”、“揭頂法”，多可完整切除腫瘤[11]。對(duì)廣基及長(zhǎng)入肺實(shí)質(zhì)的，稱(chēng)為“侵犯性”腫瘤[14]，以及起源于胸壁、膈肌的腫瘤應(yīng)擴(kuò)大切除范圍，以防復(fù)發(fā)[14，16]。對(duì)無(wú)法切除或不能耐受手術(shù)的患者可選擇性姑息性切除或射頻消融、光動(dòng)力等局部治療[14，25]。De Perrot M等[8]認(rèn)為惡性或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)給予輔助放療。

在圍手術(shù)期應(yīng)重視術(shù)前評(píng)估、術(shù)中監(jiān)護(hù)和術(shù)后處理[4，24]：(1)術(shù)前充分評(píng)估腫瘤的性質(zhì)、起源、毗鄰關(guān)系以及切除的可能性和難度，擬定治療和應(yīng)急預(yù)案；(2)術(shù)前明確腫瘤的血供情況，充分備血；(3)手術(shù)時(shí)選擇合理體位，建議45°側(cè)臥位，防止麻醉及開(kāi)胸后腫瘤壓迫縱隔突然移位導(dǎo)致意外；(4)選擇可行的手術(shù)方式和切口，巨大腫瘤要顯露充分，建議經(jīng)肋床開(kāi)胸；(5)術(shù)中麻醉維持平穩(wěn)，配合良好； (6)術(shù)中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，維持循環(huán)血容量穩(wěn)定和及時(shí)補(bǔ)充； (7)腫瘤切除應(yīng)保持完整性，切緣應(yīng)有足夠范圍的正常組織，沿包膜游離，及時(shí)處理瘤蒂，仔細(xì)止血；(8)腫瘤的切除方法應(yīng)根據(jù)具體情況及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)選擇，關(guān)鍵是控制術(shù)中出血，確保安全；(9)術(shù)后加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，可使用呼吸機(jī)PEEP支持，防止復(fù)張性肺水腫發(fā)生。

資料表明，由于腫瘤的生物學(xué)活性尚未完全明了，SFTP的臨床病程和預(yù)后難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)[21，26]。一般來(lái)說(shuō)，SFTP約88%表現(xiàn)為良性行為，預(yù)后良好，12%死于胸內(nèi)腫瘤巨大壓迫，或術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[6，18]。即使組織學(xué)為惡性，如完整切除，治愈率也可達(dá)55%～70%[2，20]，而形態(tài)上良性的SFTP，即使完整切除，也有約10%的復(fù)發(fā)率，可轉(zhuǎn)化為惡性，甚至轉(zhuǎn)移，故應(yīng)視為低度或潛在惡性，需長(zhǎng)期隨診，尤其在術(shù)后的2年內(nèi)，直至15～20年[2，13，24]。惡性腫瘤的預(yù)后較差，播散和轉(zhuǎn)移率為20%[3]，復(fù)發(fā)率為14%～63%，術(shù)后23%的患者在1年內(nèi)死亡[8]。術(shù)后輔助放、化療的療效，尚在進(jìn)一步的研究之中[17]。

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[收稿日期：2015-02-10][本文編輯：欽嫣]

文章編號(hào)：1674-4136(2015)04-0249-04

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.04.015

通訊作者：李國(guó)仁，男，主任醫(yī)師，主要研究方向：胸部腫瘤的外科治療，E-mail: Liguor2011@163.com