阿司匹林抵抗對大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的影響

趙云清　羅建華　周其志　汪長英

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阿司匹林抵抗對大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的影響

趙云清羅建華周其志汪長英

阿司匹林在預(yù)防大動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死(large artery atherosclerosis cerebral infarction，LAACI)患者的復(fù)發(fā)中起到了主要作用，但是有些患者雖然積極的控制危險(xiǎn)因素，堅(jiān)持服用阿司匹林，但是還是沒有辦法預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)和其它心腦血管事件的發(fā)生，主要原因?yàn)榘l(fā)生阿司匹林抵抗所致(aspirin resistance，AR)[1-2]。目前比濁法能夠比較高效地檢測出AR的情況[3]，雖然關(guān)于AR與LAACI的研究比較多，但是關(guān)于AR與LAACI復(fù)發(fā)的研究還較少，因此本研究主要是通過利用比濁法檢查LAACI患者發(fā)生AR的情況，探討LAACI復(fù)發(fā)與AR之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1研究對象

選擇2012年11月～2013年11月在陽東縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的新發(fā)的LAACI患者287例，最終納入269例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均要符合TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)[4]的(large artery atherosclerosis，LAA)分型，而且發(fā)病在48 h內(nèi)，由至少兩個(gè)副主任醫(yī)師以上的級(jí)別進(jìn)行判定；(2)血小板計(jì)數(shù)范圍(150～500)×109/L；(3)既往沒有服用過阿司匹林或者至少停用2周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)小動(dòng)脈閉塞性腦卒中[4]；(2)曾經(jīng)發(fā)生過腦卒中史；(3)對阿司匹林過敏者；(4)有出血性疾病、惡性腫瘤、免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎心功能損害及其它影響研究的疾?。?5)服藥依從性差的患者。所以患者均經(jīng)過陽東縣人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組病例均簽署了知情同意書。

1.2資料收集

入院后詳細(xì)記錄每一位入組患者的一般情況、個(gè)人史(吸煙、喝酒等)、既往史(高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)等)，入院后第2 d清晨空腹檢查凝血四項(xiàng)、血常規(guī)、血脂常規(guī)、空腹血糖等。

1.3采集血標(biāo)本入組當(dāng)日就按照每晚頓服阿司匹林200 mg進(jìn)行給藥，2周以后改為每晚100 mg頓服，給藥后的7～10 d分別于清晨空腹抽血6mL，進(jìn)行檢測血小板聚集率。

1.4血小板聚集率的測定

采用PACKS-4型四通道的血小板測試儀(美國Helena公司提供)及誘導(dǎo)劑二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP，5.0 μmol/L)和花生四烯酸(arachidonie acid，AA,500 μg/mL)，利用比濁法進(jìn)行檢查，首先將血標(biāo)本放 置 于 含 有0.5 mL的3.8 %枸櫞酸鈉溶液的硅化試管中輕輕顛倒搖勻10次，然后以800 r/min速度離心10 min，再提取富含血小板血漿，將剩余的血液以3000 r/min速度離心10 min，通過提取血小板血漿(platelet poor plasma ,PPP)，利用PPP做空白對照，然后再進(jìn)行血小板聚集實(shí)驗(yàn)，最后記錄最大血小板聚集率。為確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和一致性，本實(shí)驗(yàn)均由同一名檢驗(yàn)師在相同條件下離體后3h內(nèi)完成，而且同一份標(biāo)本重復(fù)檢測3次，取最大血小板聚集率的平均值。

1.5AR的判斷

根據(jù)Gum的標(biāo)準(zhǔn)[5]：在0.5 mg/mL AA濃度下的最大血小板聚集率≥20%而且10 μmol/L ADP濃度下的最大血小板聚集率≥70%，就認(rèn)為是AR，反之就是阿司匹林敏感(aspirin sensitivity，AS)

1.6隨訪和評估

以入組的時(shí)間為起點(diǎn)，以門診隨訪或者電話隨訪的方式對患者進(jìn)入6～12個(gè)月的隨訪，以出現(xiàn)血管事件(心肌梗死、腦出血、腦梗死復(fù)發(fā)[6]等)、失訪、死亡或者最后1次隨訪的時(shí)間為終點(diǎn)。

2結(jié)果

2.1相關(guān)指標(biāo)入組287例，失訪11例，死亡7例，共有269例納入分析，其中男202例，女67例，年齡40～85歲，平均年齡(61.85±15.13)歲，根據(jù)血小板聚集率檢測的情況，分為AR組和AS組，隨訪過程中根據(jù)是否出現(xiàn)LAA復(fù)發(fā)進(jìn)一步分為LAA復(fù)發(fā)(large artery atherosclerosis recurrence，LAAR)組38例與LAA無復(fù)發(fā)(not large artery atherosclerosis recurrence，NLAAR)組231例，本研究AR的發(fā)生率為14.87%，其中LAA復(fù)發(fā)組與LAA無復(fù)發(fā)組在性別、高脂血癥、高血壓病、心房顫動(dòng)、吸煙、喝酒、血脂常規(guī)檢查指標(biāo)等的差異不明顯(P>0.05)(表1)

2.2LAA復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素比較

根據(jù)單變量分析顯示，LAAR組患者糖尿病、年齡及AR發(fā)生均比NLAAR組患者顯著升高(P<0.01或0.05)(表1)

多自變量的logistic回歸分析中以LAA是否復(fù)發(fā)為應(yīng)變量，以上單變量分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變量為自變量，AR是LAAR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.692，95%CI=1.052～15.675，P=0.005)(表2)

2.3隨訪中終點(diǎn)事件比較

在隨訪6～12月中2組其它的終點(diǎn)事件發(fā)生率比較差異不明顯(P>0.05)，但AR組的LAA復(fù)發(fā)率顯著高于AS組(P<0.01)(表3)。

表1　LAAR組與NLAAR組相關(guān)指標(biāo)及危險(xiǎn)因素的比較

注：NLAAR為大動(dòng)脈粥樣硬化無復(fù)發(fā)組；LAAR為大動(dòng)脈粥樣硬化復(fù)發(fā)組；AR為阿司匹林抵抗；TC為總膽固醇；TG為甘油三脂；LDL為低密度脂蛋白；HDL為高密度脂蛋白

表2　AR與LAAR多因素Logistic回歸分析比較

表3　AR組和AS組患者隨訪終點(diǎn)事件的比較

3討論

目前LAACI的發(fā)生率比較高，發(fā)病的時(shí)候病情比較重，而且治療的效果差，病死率較高，是目前研究的熱點(diǎn)，而且血栓形成在LAA的發(fā)生發(fā)展中起到了明顯的作用，如果進(jìn)行積極的抗血小板聚集的話，有利于控制LAA的發(fā)生發(fā)展[7-8],但是由于部分患者在積極利用阿司匹林進(jìn)行治療的時(shí)候，還是會(huì)導(dǎo)致LAACI復(fù)發(fā)和發(fā)生其它心血管事件，糾其原因，主要是由于AR產(chǎn)生所致[2]。Patrono[9]和Sanderson[10]等研究認(rèn)為，AR在腦梗死中的發(fā)生率為30%～60%，而本研究中AR的發(fā)生率為14.9%，結(jié)果比既往的研究偏小，可能原因如下：(1)AR的發(fā)生可能跟種族差異有關(guān)；(2)本研究僅限于大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，跟以住的研究存在有小動(dòng)脈閉塞上有差別；(3)AR檢查方法的差異。

既往的研究表明，糖尿病和年齡是腦梗死復(fù)發(fā)的影響因素[11]，本研究也得到了相一致的結(jié)果。一些研究表明，AR患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是AS患者的3倍[12]，而且腦卒中與AR的發(fā)生有明顯的相關(guān)性[13]，本研究AR組的LAACI復(fù)發(fā)率明顯高于AS組，而其它的心腦血管事件的發(fā)生率也高于AS組，其中年齡、糖尿病、AR是AR復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中AR與LAA的關(guān)聯(lián)性最大，在LAACI復(fù)發(fā)上是AS患者的風(fēng)險(xiǎn)增加4.692倍，這提示了AR的發(fā)生導(dǎo)致血小板不能夠被有效地抑制，所以就導(dǎo)致了LAACI的遠(yuǎn)期預(yù)后受到影響，因此早期通過比濁法對LAACI患者進(jìn)行血小板聚集率的檢測，篩查出AR患者，調(diào)整抗血小板聚集的方案，有利于降低LAACI復(fù)發(fā)和其它心腦血管事件的發(fā)生率。

目前AR的發(fā)病機(jī)制還沒有完全明確，可能是跟血小板的獨(dú)立活化途徑和藥物動(dòng)力學(xué)等有關(guān)[14-15]，也可能跟治療的時(shí)間、藥物的相互作用、性別、年齡、用藥的劑量、基因多態(tài)性等有關(guān)[16-18]。因?yàn)橛绊懙囊蛩乇容^多，近幾年來阿司匹林抵抗的發(fā)生越來越受到臨床和科研的重視。2013年CHANCE研究已經(jīng)顯示，腔隙性或小病灶的腦梗死患者急性期應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷進(jìn)行雙抗治療的臨床重要價(jià)值[19]；2014年AHA/ASA卒中和TIA患者的二級(jí)預(yù)防指南[20]中建議對小血管閉塞所致缺血性腦卒中或TIA患者聯(lián)用阿司匹林及氯吡格雷進(jìn)行90 d的抗血小板治療，這些均間接提示

糾正血小板抵抗的重要性，因此臨床上應(yīng)當(dāng)重視阿司匹林抵抗的發(fā)生情況，推動(dòng)臨床抗栓個(gè)體化治療的發(fā)展。

總之，年齡、糖尿病、AR等導(dǎo)致LAACI復(fù)發(fā)的發(fā)生率高，本研究中AR是LAACI復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且關(guān)聯(lián)性最大，這提示對于LAACI患者要重視AR發(fā)生的情況，從而及時(shí)調(diào)整抗血小板藥物，預(yù)防和減少心腦血管不良事件的發(fā)生，但由于本研究的樣本量少，而且沒有進(jìn)一步探討AR發(fā)生的機(jī)制，因此還需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)多中心、大樣本、覆蓋面廣、隨訪時(shí)間長的研究以提供更可靠的臨床證據(jù)。

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(2015-01-07收稿)

【摘要】目的觀察阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)對大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(large artery atherosclerosis cerebral infarction，LAACI)復(fù)發(fā)的影響。方法選擇陽東縣人民醫(yī)院首次發(fā)生LAACI患者269例，入院后即服用阿司匹林200mg，在7～10d后利用比濁法檢測血小板聚集率，分為AR組40例，阿司匹林敏感組(aspirin sensitivity，AS)229例，進(jìn)行隨訪6～12個(gè)月；根據(jù)腦梗塞復(fù)發(fā)的情況分為大動(dòng)脈粥樣硬化復(fù)發(fā)(large artery atherosclerosis recurrence，LAAR)組38例和大動(dòng)脈粥樣硬化無復(fù)發(fā)(not large artery atherosclerosis recurrence，NLAAR)組231例，觀察AR患者的危險(xiǎn)因素，同時(shí)觀察LAAR與AR之間的關(guān)系。結(jié)果單因素分析中AR組的LAAR顯著高于AS組(34.2% vs 11.7%，P=0.000)，跟NLAAR組比較LAAR組患糖尿病、AR、年齡較大的比例均明顯升高(P<0.05或0.01)；多因素分析中LAAR與AR明顯相關(guān)(OR=4.692，95%CI=1.052～15.675，P=0.005)。結(jié)論AR是LAAR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠增加LAAR的風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】阿司匹林抵抗動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死血小板聚集率

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.04.007

The influence of aspirin resistance on cerebral infarction recurrence with large artery atherosclerosisZhaoYunqing，LuoJianhua，ZhouQizhi，etal.DepartmentofNeurology，YangdongPeople'sHospitalofGuangdongProvince,Yangjiang529500

【Abstract】ObjectiveTo observe the influence of aspirin resistance on cerebral infarction recurrence with large artery atherosclerosis and the long-term curative effect of aspirin.MethodsWe collected 269 patients with ischemic stroke during November 2012 to November 2013 in Department of Neurology of yang-dong People's hospital, all patients took aspirin 200 mg/d ,and then were divided into AR group and aspirin sensitivity(AS)group according to use Turbidimetry to measure the platelet aggregation rate after taking aspirin 7～10 d. Depending on the recurrence of cerebral infarction, the patients were divided into the group of large artery atherosclerosis recurrence(LAAR)group(229 cases)and not large artery atherosclerosis recurrence(NLAAR) group(231 cases)after following up 6～12 months, and observed the risk factors of patients with AR and the relationship between LAAR and AR.ResultsIn single factor analysis, LAAR in AR group was significantly higher than the AS group (vs 11.7%34.2%,P=0.000). LAAR in patients in LAAR with diabetes, AR, older were significant different (P<0.05 or 0.01), compared with NLAAR group.In multiple factors analysis, LAAR was significantly related with AR (OR=4.692, 95% CI=1.052～15.675,P=0.005).ConclusionsAR is independent risk factors of LAAR, and can increase the risk of LAAR.

【Key words】Aspirin resistanceAtherosclerosisCerebral infarctionPlatelet aggregation rate

【中圖分類號(hào)】R743

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2015)04-0219-04

作者單位529500廣東省陽東縣人民醫(yī)院腦科中心(趙云清周其志汪長英)；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[羅建華(通信作者)]