甘露糖結(jié)合凝集素基因多態(tài)性與結(jié)核易感性關(guān)系的薈萃分析

謝　旺　羅百靈　張　立　郭現(xiàn)玲

甘露糖結(jié)合凝集素基因多態(tài)性與結(jié)核易感性關(guān)系的薈萃分析

謝旺羅百靈張立郭現(xiàn)玲

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種重要傳染性疾病，是人類健康的主要殺手，據(jù)WHO的資料，全球大約已有30%的人口感染了結(jié)核分枝桿菌，但僅有十分之一的感染者會進一步發(fā)展為臨床結(jié)核病[1- 2]，且每年不到0.1%的感染者死于該病，這提示個體差異可能與結(jié)核病遺傳易感性有關(guān)。

甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-bindinglectin, MBL)屬于Ca2+依賴型凝集素家族中的一員，它主要通過調(diào)理作用和激活補體途徑而發(fā)揮天然免疫防御功能，它廣泛存在于人的肝臟及血液中，是機體天然免疫的一個重要組成部分。人類MBL基因位于10ql1.2～q21，含有1個5′啟動子區(qū)域、4個外 顯子和3個內(nèi)含子[3]。外顯子l區(qū)的密碼子52、54或57位的單堿基突變導致所編碼的膠原區(qū)氨基酸分別由半胱氨酸(Cys)替代精氨酸(Arg)，天冬氨酸(Asp)替代甘氨酸(Gly)，谷氨酸(Glu)替代甘氨酸(Gly)。這3個位點相應(yīng)突變的等位基因分別被命名為D，B，C，統(tǒng)稱為O，野生型稱為A。這3個關(guān)鍵位點變異可明顯影響血清或血漿中MBL濃度及功能[4-5]，目前MBL基因多態(tài)性與結(jié)核易感性關(guān)系研究重點主要集中在外顯子1區(qū)，但研究結(jié)果報道不統(tǒng)一，尤其在不同種族及結(jié)核類型中尚有爭議[6-7]。本研究擬通過Meta分析的方法．全面系統(tǒng)地評價MBL外顯子1區(qū)位點基因多態(tài)性與結(jié)核易感性的關(guān)聯(lián)性，旨在為結(jié)核易感性的遺傳病因?qū)W提供相應(yīng)的參考依據(jù)。

資料與方法

一、檢索策略

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的檢索策略收集MBL結(jié)構(gòu)基因位點基因多態(tài)性與結(jié)核易感性的關(guān)聯(lián)研究。檢索相關(guān)文獻，以“tuberculosis”為主題詞聯(lián)合mycobacteria′、“Single Nucleotide Polymorphism”，SNPs，variant，allele，polymorphism，genotype、“polymorphism”為英文檢索詞檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane圖書館等外文數(shù)據(jù)庫；以“結(jié)核”、“甘露聚糖結(jié)合凝集素”、MBL、“基因多態(tài)性”、SNPs、等位基因、突變?yōu)橹形年P(guān)鍵詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方和維普等中文數(shù)據(jù)庫。并對相關(guān)文獻進行必要的參考文獻追蹤。檢索時間截止為2013年3月，沒有任何語言限制版語言種類。

二、納入與排除標準

納入到Meta分析中的文獻必須同時符合以下標準：①納入的試驗研究必須是MBL基因多態(tài)性與結(jié)核易感性的病例對照研究；②選取的文獻必須有具體的或通過計算能得到的基因型頻數(shù)分布，或是可評價的指標，如優(yōu)勢比(odd ratios,OR)及95%可信區(qū)間(confidential interval,CI)；③對照組人群基因型頻率必須滿足Hardy-Weinberg平衡定律；④排除標準：①家系研究；②沒有足夠信息提取資料的研究。

三、數(shù)據(jù)的提取

文獻篩選和納入文獻的數(shù)據(jù)提取均由兩名研究者獨立完成，如遇分歧，通過討論達成一致或咨詢第三方解決。每篇病例對照研究中提取的內(nèi)容如下：第一作者、發(fā)表年份、國家、種族、平均年齡、樣本量、基因分型方法、對照人群來源、HIV狀態(tài)、結(jié)核形態(tài)、人種分為高加索人種和亞洲人種及非洲人種。

四、統(tǒng)計學方法

1. Hardy-Weinberg平衡定律檢測：采用擬合優(yōu)度卡方檢驗(chi-squared goodness-of-fit test)判斷各納入文獻的對照組基因型頻率分布是否滿足Hardy-Weinberg平衡定律。如果對照組基因型頻率分布不滿足Hardy-Weinberg平衡定律，提示可能對照組人群的選取方式不當，不能代表總體特征。則需要排除這類文獻。

2. 異質(zhì)性檢驗：各研究之間的異質(zhì)性采用Q統(tǒng)計量法檢驗和I2定量評估異質(zhì)性大小。定義檢驗水準為0.05，并根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇適當?shù)男?yīng)模型合并。若各研究結(jié)果之間無顯著異質(zhì)性(P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)法合并OR值；若各研究結(jié)果之間的異質(zhì)性存在統(tǒng)計學差異(P<0.05) 則采用隨機效應(yīng)模型(random effects model) 法合并OR值。

3. 敏感性分析和發(fā)表偏倚評估：敏感性分析主要用于評估單項研究對整個Meta分析結(jié)果的影響。通過逐步剔除某項研究，然后對余下的研究進行Meta分析，來評價結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。采用Egger檢驗和Begg檢驗進行定量評估發(fā)表偏倚。

合并統(tǒng)計分析采用Stata11.0得出森林圖、Meta分析結(jié)果。統(tǒng)計學分析包括效應(yīng)指標OR值及95%CI，采用雙側(cè)檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、納入研究的特征

二、Meta分析結(jié)果

1. 總體結(jié)果：共納入21項病例對照研究進行薈萃分析，由于各研究間有明顯異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)合并分析，Meta分析結(jié)果顯示：等位基因模型(OR0.88, 95%CI0.67～1.16)，共顯性模型OOvs. AA(OR1.39, 95%CI0.80～2.41)；AOvs. AA (OR1.11, 95%CI0.90～1.38) 隱形基因模型： (OR1.36, 95%CI0.88～2.10) ，顯性基因模型 (OR1.13, 95%CI0.89～1.44) ，結(jié)果表明MBL外顯子1區(qū)單核苷酸多態(tài)性與結(jié)核易感性無明顯相關(guān)性，見表2，圖1。

表2　不同基因模型Meta分析匯總

注：OR：優(yōu)勢比

圖1　MBL基因型多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的森林圖

2. 亞組分析：為排除種族不同對總體合并效應(yīng)的影響，按人種不同分為亞洲人種、高加索人種、非洲人種進行亞組分析，在亞洲人群，結(jié)果顯示：等位基因模型(OR1.26, 95%CI1.05～1.51)共顯性模型OOvs. AA(OR1.60, 95%CI0.94～2.71)；AOvs. AA(OR1.23, 95%CI1.00～1.51)，隱形基因模型：(OR1.41, 95%CI1.02～1.94)，顯性基因模型(OR1.27, 95%CI1.03～1.56)提示MBL外顯子1區(qū)單核苷酸多態(tài)性明顯增加了亞洲人群結(jié)核易感性，而在高加索人群及在非洲人群未發(fā)現(xiàn)MBL基因多態(tài)性與結(jié)核易感性的相關(guān)性，見表3，圖2。按結(jié)核類型進行亞組分析顯示，結(jié)果顯示MBL多態(tài)性與肺結(jié)核、肺外結(jié)核易感性均無明顯相關(guān)性，見表3，圖3。按HIV狀態(tài)進行亞組分析顯示，MBL多態(tài)性與非HIV患者結(jié)核易感性無明顯相關(guān)性，見表3，圖4。

表1　納入文獻的基本特征

注：HWE：Hardy-Weinberg平衡定律 PT：肺結(jié)核 EPT：肺外結(jié)核 ND：未提供Caucasian：高加索人種 Asian：亞洲人種 African：非洲人種

3. 敏感性分析：敏感性分析主要用于評估單項研究對整個Meta分析結(jié)果的影響。通過逐步剔除某項研究，然后對余下的研究進行Meta分析，來評價結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。本研究的敏感性分析結(jié)果顯示，沒有任何一項研究影響MBL基因多態(tài)性與結(jié)核易感性關(guān)聯(lián)程度發(fā)生顯著性變化，提示本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

4. 發(fā)表性偏倚檢測：采用Begg及Egger法檢測發(fā)表性偏倚，結(jié)果顯示Begg′s test中z=0.57(continuity corrected)、Pr>|z|=0.566 (continuity corrected)；Egger′s test中Bias的t=0.32，P=0.75。表明該Meta分析所納入文獻未見發(fā)表性偏倚。

討論

結(jié)核病依然是感染性疾病中導致患者死亡的主要殺手之一[28]，雖然大約已有1/3的世界人口都感染了結(jié)核分枝桿菌，但僅有10%的感染會進一步發(fā)展為臨床結(jié)核病，除了環(huán)境、經(jīng)濟社會地位，營養(yǎng)、生活方式因素外，宿主的遺傳背景可能發(fā)揮著重要作用[29]。

隨著人類基因組學和蛋白質(zhì)組學的進展，大量與結(jié)核分枝桿菌感染的易感基因被發(fā)現(xiàn)，如維生素D受體(Vitamin D receptor, VDR)基因、天然抗性相關(guān)性巨噬細胞蛋白1(natural resistance associated macrophage protein 1, NRAMP1 )基因、γ- 干擾素(interferon- γ, IFN- γ)基因、白介素IL-12B (IL-12RB1 )基因、Toll 樣受體(TLR2)基因、SP110 基因、MBL基因等[7, 30-34]。MBL是Ca2+依賴型(A型)凝集素家族成員之一，為固體免疫第一線抗感染免疫分子，能通過肽鏈結(jié)構(gòu)中C末端的專一糖類識別域結(jié)合多種微生物或變異細胞表面糖蛋白糖鏈末端的甘露糖殘基或N-乙酰葡萄糖胺，再通過N末端的膠原樣域直接調(diào)理吞噬細胞功能，或活化補體系統(tǒng)起到間接調(diào)理作用。血漿MBL主要由MBL基因中幾個關(guān)鍵位點的多態(tài)性決定，尤以外顯子1區(qū)52、54和57密碼子的3個SNPs位點最為重要[35]。上述基因的突變可使血清MBI質(zhì)量、功能發(fā)生變化，可削弱細胞內(nèi)促進調(diào)理和吞噬作用的微生物的作用水平減低，導致機體免疫力缺損，清除“異物”的能力下降，從而導致細胞內(nèi)病原菌的感染如結(jié)核等[36-38]。

本研究采用Meta分析方法綜合分析MBL多態(tài)性與結(jié)核病易感性的相關(guān)文獻，為結(jié)核病的基因預(yù)防與治療提供依據(jù)。共納入的21項病例對照研究，總計4 161例結(jié)核患者和4 955例對正常者，綜合分析顯示：各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=84.2%，P<0.05)，采用隨機效應(yīng)模型合并盡管未發(fā)現(xiàn)MBL多態(tài)性與結(jié)核易感性相關(guān)，但通過亞組分析，各亞組異質(zhì)性明顯降低，亞組分析顯示MBL多態(tài)性明顯增加亞洲人群結(jié)核易感性(OR1.27, 95%CI1.03～1.56)，而與高加索人群及非洲人群無明顯相關(guān)性，同時在肺結(jié)核、肺外結(jié)核、HIV陰性合并結(jié)核亞組均未發(fā)現(xiàn)MBL多態(tài)性與結(jié)核易感性相關(guān)。

表3　不同亞組Meta分析匯總

注：OR: 優(yōu)勢比；O：外顯子1區(qū)的密碼子52.54或57位相應(yīng)突變的等電位基因；A：野生型

圖2　MBL基因型多態(tài)性與不同人種結(jié)核易感性的森林圖

圖3　MBL基因型多態(tài)性與不同類型結(jié)核易感性的森林圖

圖4　MBL基因型多態(tài)性與HIV陰性結(jié)核易感性的森林圖

本研究納入文獻中對照組與病例組的基線可比，對照組基因型分布均符合H-W平衡，未見明顯發(fā)表偏倚，敏感度分析結(jié)果穩(wěn)定。因此，本研究具有良好的可靠性和有效性。由于所納入研究均為小樣本，未考察具體基因型對結(jié)核易感性的影響，結(jié)核感染包含復雜因素，包含宿主因素，遺傳背景，環(huán)境因素等，均未納入該Meta分析，本研究的不足之處：①本研究僅納入已發(fā)表文獻，未納入未發(fā)表文獻，不能排除潛在發(fā)表性偏倚；②本研究僅分析了單個因素與結(jié)核病易感性的關(guān)系，基因與基因或基因與環(huán)境因素之間的相互作用尚有待進一步分析探討；③在進行亞組分析時，部分亞組所包含樣本量較小，削弱了其有效性。

總之，MBL基因多態(tài)性與全體人群結(jié)核易感性無明顯相關(guān)性，但增加了亞洲人群結(jié)核病易感性，而與高加索人群及非洲人群、結(jié)核類型無相關(guān)性。

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(本文編輯：王亞南)

謝旺，羅百靈，張立，等. 甘露糖結(jié)合凝集素基因多態(tài)性與結(jié)核易感性關(guān)系的薈萃分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(2)： 184-189.

·論著·

【摘要】目的綜合評價甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-bindinglectin, MBL)基因多態(tài)性與結(jié)核易感性關(guān)系。方法通過計算機檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed 、EMBASE、Web of Science、Cochrane 圖書館截止2013年3月國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)甘露糖結(jié)合凝集素基因多態(tài)性與結(jié)核易感性關(guān)系的相關(guān)文獻。按Cochrane系統(tǒng)評價方法，采用Stata11.0進行Meta分析。結(jié)果入選21項病例對照研究包括4161例患者及4955例正常對照者，Meta分析結(jié)果顯示等位基因模型(OR 0.88, 95%CI 0.67～1.16)，共顯性模型OO vs. AA(OR 1.39, 95%CI 0.80～2.41)；AO vs. AA(OR 1.11, 95%CI 0.90～1.38) 隱形基因模型：(OR 1.36, 95%CI 0.88～2.10)，顯性基因模型(OR 1.13, 95%CI 0.89～1.44)，總體上，MBL基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性無顯著關(guān)聯(lián)性，但按人種進行亞組分析顯示，MBL多態(tài)性明顯增加了亞洲人群的結(jié)核易感性(OO+AO/AA: OR 1.27 95%CI 1.03～1.56)，但未發(fā)現(xiàn)與高加索人群、非洲人群相關(guān)。結(jié)論MBL基因多態(tài)性增加了亞洲人群結(jié)核病易感性。 按照制定的檢索策略檢索到相關(guān)文獻145篇，排除重復文獻37篇，通過閱讀標題及排除60篇不符合納入標準的文獻、閱讀全文排除24篇非MBL與結(jié)核易感性文獻和3篇缺少具體數(shù)據(jù)的文獻，最終納人21篇文獻，其中中文文獻6篇[8-13]，英文文獻15篇[6, 14-27]。本研究共涉及4161例結(jié)核患者和4955例正常對照組人群，對照組人群均滿足Hardy-Weinberg平衡定律。每項研究的主要信息包括第一作者、發(fā)表年份、種族、樣本量、基因型頻率、基因分型方法、結(jié)核類型、Hardy-Weinberg平衡、HIV狀態(tài)等，見表1。

【關(guān)鍵詞】結(jié)核?。桓事短墙Y(jié)合凝集素基因；單核苷酸多態(tài)性；疾病易感性；Meta分析

【Abstract】ObjectiveA comprehensive Meta-analysis was performed to investigate the relationship between mannose-bindinglectin (MBL) polymorphism and tuberculosis susceptibility. MethodsA search for relevant articles published by March, 2013 was run on CNKI, WeiPu, WangFang, Pubmed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library. All researches on MBL polymorphism and tuberculosis susceptibility were included. Stata11.0 software was used for Meta-analysis according to Cochrane system evaluation method. ResultsTwenty one case-control studies including 4161 cases and 4955 controls were accepted in the Meta-analysis. Overall, there was no significant association was seen between MBL Polymorphism and tuberculosis in every genetic model Such as Allele model(OR 0.88,95%CI 0.67-1.16) ; Codominant model OO vs. AA(OR 1.39, 95%CI 0.80-2.41)；AO vs. AA(OR 1.11, 95%CI 0.90-1.38) ; Recessive model(OR 1.36, 95%CI 0.88-2.10); Dominant model(OR=1.13, 95%CI 0.89-1.44). Significant associations were observed in subgroups of Asian populations (OO+AO/AA: OR 1.27 95%CI 1.03, 1.56), but were not observed in Caucasian and African populations when stratified by ethnicity. ConclusionMBL Polymorphism may contribute to tuberculosis susceptibility in Asian populations.

【Key words】Tuberculosis;Mannose-bindinglectin;Single nucleotide polymorphism;Disease susceptibility;Meta-analysis

收稿日期：(2014-07-31)

文獻標識碼：MBL gene polymorphisms and tuberculosis susceptibility: A systematic review and Meta-analysisXie Wang, Luo Bailing, Zhang Li, Guo Xianling. Department of Respiratory Medicine, Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410008, China;Corresponding author： Luo Bailing, Email：blluo181@163.com

通訊作者：羅百靈，Email: blluo181@163.com

DOI：作者單位： 410008 長沙，中南大學湘雅醫(yī)院呼吸科