小劑量兩性霉素B脂質(zhì)體在老年隱球菌性腦膜炎誘導(dǎo)期治療中的療效及腎毒性觀察

鐘劍峰 王偉洪 俞海英 相代榮

1.浙江省湖州市中心醫(yī)院感染內(nèi)科，浙江湖州313000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染內(nèi)科，浙江杭州310003

小劑量兩性霉素B脂質(zhì)體在老年隱球菌性腦膜炎誘導(dǎo)期治療中的療效及腎毒性觀察

鐘劍峰1王偉洪1俞海英2相代榮2

1.浙江省湖州市中心醫(yī)院感染內(nèi)科，浙江湖州313000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染內(nèi)科，浙江杭州310003

目的觀察小劑量兩性霉素B脂質(zhì)體（liposomal amphotericin，L-AmB）在老年隱球菌性腦膜炎誘導(dǎo)期治療中的療效及腎毒性。方法回顧性分析2008年1月～2014年12月收治的使用小劑量L-AmB治療的老年隱球菌性腦膜炎患者14例為觀察組，同期住院的使用常規(guī)劑量L-AmB治療的患者17例作為對照組，分析比較兩組的差異。結(jié)果兩組患者治療后總有效率、無效率、死亡率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但是對照組治療后的腎功能損害及低鉀血癥比例仍明顯高于觀察組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組腎小球濾過率較治療前稍下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組腎小球濾過率較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論小劑量兩性霉素B脂質(zhì)體在老年隱球菌性腦膜炎誘導(dǎo)期治療中療效肯定，腎毒性減輕。

隱球菌性腦膜炎；兩性霉素B脂質(zhì)體；誘導(dǎo)期治療；腎毒性

隱球菌性腦膜炎是由新型隱球菌及其變種感染腦膜或腦實質(zhì)所致的深部真菌病，由于其癥狀不典型及治療不及時和不規(guī)范，誤診率及病死率仍較高。近年來隨著人口的老齡化，廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑廣泛應(yīng)用，該病的發(fā)病率亦呈現(xiàn)增長趨勢，特別是在老年患者，發(fā)病率升高尤為突出。

根據(jù)2010年美國感染病學(xué)會隱球菌治療指南推薦非HIV感染、非器官移植患者隱球菌性腦膜腦炎患者誘導(dǎo)期建議使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶方案治療[1]，但因兩性霉素B嚴(yán)重的不良反應(yīng)特別是對腎功能的損害，限制其在老年患者的臨床使用。兩性霉素B脂質(zhì)體[2]（liposomal amphotericin，L-AmB）通過脂質(zhì)體包裹兩性霉素B，改變藥物在體內(nèi)的分布，明顯降低藥物的不良反應(yīng)及腎毒性，但對老年患者，由于生理性的腎功能減退，即使L-AmB，很多患者仍不能耐受其常規(guī)劑量，所以部分患者只能根據(jù)經(jīng)驗和治療效果使用小劑量的L-AmB。本文回顧性分析2008年1月～2014年12月收治的使用小劑量L-AmB[（0.7～0.8）mg/（kg·d）]治療的老年隱球菌性腦膜炎患者14例為觀察組，選擇同期住院的使用常規(guī)劑量L-AmB [（1～3）mg/（kg·d）]治療的患者17例作為對照組，觀察兩組的治療效果及腎毒性情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于60周歲；②具有隱球菌性腦膜炎的臨床癥狀、體征；③通過腦脊液墨汁染色或真菌培養(yǎng)確診為隱球菌性腦膜炎的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受器官移植或感染艾滋病病毒的患者；②肝功能損害患者（定義為谷丙轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限5倍、膽紅素超過正常值上限3倍）；③腎功能肌酐超過正常值；④近期接受過氟康唑、伏立康唑或兩性霉素B治療。

回顧性分析浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院及湖州市中心醫(yī)院感染科2008年1月～2014年12月收治的符合上述條件的患者31例，其中使用小劑量L-AmB [（0.7～0.8）mg/（kg·d）]治療14例為觀察組，常規(guī)劑量[（1～3）mg/（kg·d）]治療17例為對照組；觀察組男10例，女4例，年齡61～79歲，平均（67.4±1.4）歲，觀察組無基礎(chǔ)疾病8例，糖尿病2例，結(jié)締組織疾病1例，高血壓2例，乙肝攜帶1例。對照組男12例，女5例，年齡61～76歲，平均（67.3±1.2）歲，對照組無基礎(chǔ)疾病8例，糖尿病4例，高血壓2例，結(jié)締組織病2例，慢性乙肝攜帶1例。兩組患者的年齡、性別和基礎(chǔ)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予頸內(nèi)靜脈置管輸液。小劑量組：第1天給予L-AmB（上海先鋒藥業(yè)公司，商品名：鋒克松，規(guī)格10 mg，批號150406）0.1mg/（kg·d），用5%葡萄糖500 mL稀釋后，緩慢（滴速＜30滴/min）靜脈滴注，劑量逐日遞增至（0.7～0.8）mg/（kg·d）并維持4周。常規(guī)劑量組：第1天給予L-AmB（生產(chǎn)廠家同前）0.1 mg/（kg·d），加5%葡萄糖500 mL稀釋后，緩慢（滴速＜30滴/min）靜脈滴注，劑量逐日遞增至（1～3）mg/（kg·d）并維持4周。為減輕藥物副作用，兩組患者輸液中均加入小劑量地塞米松（2 mg）、碳酸氫鈉（0.5 g），每日飲水量大于2000 mL，同時給予枸櫞酸鉀口服補鉀治療；誘導(dǎo)期同時給予氟胞嘧啶2500 mg靜滴bid。兩組患者在誘導(dǎo)期結(jié)束后均按照指南推薦劑量用氟康唑進行鞏固、維持治療。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

療效觀察：參照2010年美國感染病學(xué)會隱球菌治療指南[1]分為：①治愈：頭痛、發(fā)熱、嘔吐等癥狀及腦膜刺激征消失，CSF墨汁涂片和隱球菌培養(yǎng)連續(xù)3次陰性。②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征消失或改善，CSF隱球菌計數(shù)減少，但未轉(zhuǎn)陰。③無效或死亡：臨床癥狀無緩解或加重、死亡。腦脊液墨汁染色及培養(yǎng)不轉(zhuǎn)陰?？傆行?（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/全部例數(shù)×100%。

腎毒性觀察：觀察治療后兩組的尿素氮、肌酐變化、腎功能不全（肌酐超過正常值）及低鉀發(fā)生率，兩組治療前后腎小球濾過率的變化。

觀察其他不良反應(yīng)：觀察并記錄有無其他不良反應(yīng)及其表現(xiàn)、程度、持續(xù)時間、處理時間和轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。采用（x±s）表達近似服從正態(tài)分布的計量資料，應(yīng)用獨立樣本t檢驗；分類資料及計數(shù)資料均采用χ2檢驗，若n＜40則采用χ2檢驗中Fisher精確檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前情況比較

兩組患者治療前情況，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病情況、肌酐、尿素氮、腎小球濾過率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前情況比較

2.2 兩組療效比較

兩組患者治療后，觀察組治愈5例，好轉(zhuǎn)6例，無效2例，死亡1例，總有效率為78.57%；對照組治愈7例，好轉(zhuǎn)6例，無效3例，死亡1例，總有效率為76.47%。兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.14，P＞0.05），兩組無效率及死亡率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

治療后對照組的尿素氮水平較觀察組明顯升高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組的肌酐水平較觀察組亦明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組中發(fā)生低鉀2例，腎功能不全1例，經(jīng)補鉀及對癥支持治療后好轉(zhuǎn)，不影響藥物使用。對照組發(fā)生低鉀9例，腎功能不全6例，其中2例發(fā)生頑固性低鉀更換抗真菌藥物，4例腎功能不全者通過調(diào)整兩性霉素B脂質(zhì)體用量及對癥支持治療好轉(zhuǎn)。對照組的低鉀發(fā)生率較觀察組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組的腎功能不全人數(shù)比例較觀察組明顯升高（35.29%vs7.14%），但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.073）。見表3。

表3 兩組患者治療后腎功能指標(biāo)及低鉀情況比較

2.4 兩組患者治療前后腎小球濾過率比較

兩組患者治療前后腎小球濾過率變化情況顯示，觀察組治療后腎小球濾過率較治療前稍有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.148）；對照組治療后腎小球濾過率較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后腎小球濾過率比較（x±s，m L/m in）

3 討論

隱球菌性腦膜炎是指由新型隱球菌及其變種感染腦膜或腦實質(zhì)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，容易發(fā)生于器官移植和艾滋病等免疫抑制患者[3，4]。但是目前國內(nèi)隱球菌性腦膜炎還是以非器官移植、非AIDS患者為主[5，6]；隨著人們生活水平的提高，人類的平均壽命逐漸延長，老齡化越加明顯，老年人由于其免疫力低下及使用廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑等的機會增多，隱球菌性腦膜炎在老年患者中的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[7，8]。而老年隱球菌性腦膜炎患者由于臟器功能逐漸下降，在治療方面有其特殊性。

根據(jù)2010年美國感染病學(xué)會隱球菌治療指南非HIV感染、非器官移植患者隱球菌性腦膜腦炎患者誘導(dǎo)期建議使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶方案治療[9]。兩性霉素B是由土壤放線菌鏈霉菌產(chǎn)生的多烯類抗真菌藥物，是治療全身性真菌病最有效的抗真菌藥[10]。其抗菌活性主要是通過與真菌細胞膜上的麥角甾醇結(jié)合導(dǎo)致細胞表面形成許多小孔，膜通透性增加，胞內(nèi)容物外漏而使真菌細胞死亡，兩性霉毒B的其他抗菌作用還包括氧化損傷及抑制真菌代謝活性[11]。雖然兩性霉素B對真菌麥角甾醇具有更大的親和力，但其對哺乳動物細胞膜中的膽固醇仍然有一定親和力，可能在其副作用中起重要作用[12]。而兩性霉素B脂質(zhì)體是利用脂質(zhì)雙分子層形成的囊泡載體包裹兩性霉素B制成的具有靶向給藥功能的新制劑[13]，兩性霉素B摻入脂質(zhì)體后其凝聚狀態(tài)發(fā)生改變，成為完全單一的單體，呈單體的兩性霉素B緩慢地釋放入體內(nèi)，集中于感染灶內(nèi)以達到殺死真菌卻不引起宿主毒性的目的[14]，且對顱內(nèi)真菌感染具有高效性[15]。兩性霉素B的藥代動力學(xué)研究顯示，組織中高濃度分布依次為腎、肝和脾，并且主要以尿和膽汁形式排出體外，長期應(yīng)用兩性霉素B會在腎組織中蓄積，對腎組織細胞造成直接的毒害，而兩性霉素B脂質(zhì)體在組織中高濃度分布依次為肝、脾、肺和腎，有資料顯示兩性霉素B脂質(zhì)體在腎內(nèi)濃度比游離Amb降低86%，其對腎臟毒性是兩性霉素B的1/4[16]；在ICU中需腎替代療法的患者接受兩性霉素B脂質(zhì)體治療的有效性及安全性也得到證實[17]。且有研究表明應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體預(yù)防深部真菌感染安全性佳[18，19]。所以對存在生理性腎功能減退的老年隱球菌腦膜炎患者，兩性霉素B脂質(zhì)體表現(xiàn)出其優(yōu)越性。

盡管兩性霉素B脂質(zhì)體副作用已明顯下降，但是對于老年患者使用常規(guī)劑量的藥物，仍有不少患者出現(xiàn)腎功能的損害及低鉀血癥，有研究表明這種不良反應(yīng)與藥物劑量存在密切關(guān)系，即劑量越大，則不良反應(yīng)發(fā)生率越高[20]。所以本院根據(jù)臨床經(jīng)驗嘗試在部分老年隱球菌性腦膜炎患者中使用小劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體，觀察藥物的療效及副作用，本文觀察的兩組患者中，由于配合深靜脈置管、嚴(yán)格控制輸液速度及使用地塞米松、碳酸氫鈉等，所以兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的畏寒寒顫、藥物熱、皮疹、過敏性休克、代謝性酸中毒、心律失常、靜脈血栓等副作用；兩組患者治療后總有效率、無效率、死亡率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，但是對照組治療后尿素氮、肌酐升高及低鉀血癥比例仍明顯高于觀察組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后，觀察組腎小球濾過率較治療前稍下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而對照組腎小球濾過率較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示兩性霉素B脂質(zhì)體治療后腎小球濾過率下降與藥物劑量存在相關(guān)性。低劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體治療總有效率與常規(guī)劑量組基本相仿，而腎功能損害的風(fēng)險明顯下降，分析原因可能有：①脂質(zhì)體制劑靶向分布，藥物集中于感染灶內(nèi)，所以低劑量亦能達到有效的藥物濃度；②由于老年患者腎功能減退，所有藥物在體內(nèi)半衰期延長，藥物濃度相對升高；③由于治療中斷率低，完成療程的比例高，所以總有效率基本相仿；④由于用藥劑量低，所以降低了藥物在腎臟內(nèi)的分布，對腎臟的毒性也相應(yīng)減輕。

綜上所述，對于老年隱球菌性腦膜炎患者，尤其是腎小球濾過率下降的患者，由于其治療過程中發(fā)生腎功能損害的風(fēng)險較大，所以誘導(dǎo)期使用小劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合氟胞嘧啶治療也是一個值得嘗試的選擇。

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Curative effect and renal toxicity observation on small dose liposomal am photericin B in treatment of elderly cryptococcal meningitis in induction period

ZHONG Jianfeng1WANGWeihong1YU Haiying2XIANG Dairong2
1.Department of Infectious Diseases,Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province,Huzhou 313000,China;2.Department of Infectious Diseases,Zhejiang University First Affiliated Hospital,Hangzhou 310003,China

Ob jectiveTo observe the curative effect and renal toxicity of small dose liposomal amphotericin B(L-AmB) in treatmentof elderly cryptococcalmeningitis in induction period.M ethods14 cases of elderly cryptococcalmeningitis treated by small dose L-AmB between January 2008 and December 2014 were reviewed and selected as the observation group.Another 17 elderly cryptococcalmeningitis patients treated by regular dose L-AmB in same period of time were chosen as the control group.Differences between the two groups were compared.ResultsThere was no statistically significant difference in total effective rate,non-effective rate and mortality rate of patients in two groups after treatment. However,the renal function damage and proportion of hypokalemia in the control group were evidently higher than those in the observation group with statistical significance(P＜0.05).After treatment,the glomerular filtration rate in the observation group reduced slightly than that before treatment,without statistical significance;while the glomerular filtration rate in the control group reduced statistically significantly than that before treatment,with statistecal significance (P＜0.05).ConclusionThe curative effect of small dose liposomal amphotericin B is positive in treatment of elderly cryptococcalmeningitis in induction period,with reduced renal toxicity.

Cryptococcalmeningitis;Liposomal amphotericin B;Induction period treatment;Renal toxicity

R519.4

B

1673-9701（2015）36-0107-04

2015-07-21）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2014KYA084）