枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停臨床觀察

錢霜霜 白光輝

1.溫州醫(yī)科大學附屬定理醫(yī)院浙江省溫州市中心醫(yī)院新生兒科，浙江溫州325000；2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院放射科，浙江溫州325000

枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停臨床觀察

錢霜霜1白光輝2

1.溫州醫(yī)科大學附屬定理醫(yī)院浙江省溫州市中心醫(yī)院新生兒科，浙江溫州325000；2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院放射科，浙江溫州325000

目的探討呼吸中樞興奮藥物枸櫞酸咖啡因在改善早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停（AOP）方面的臨床療效與安全性。方法將2013年10月～2014年12月溫州市中心醫(yī)院NICU收治的120例診斷有原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒入選試驗，按治療方法分為治療組（n＝60）和對照組（n＝60），在常規(guī)綜合治療的基礎上，治療組應用呼吸興奮藥物枸櫞酸咖啡因治療，負荷量20 mg/kg，24 h后給予當日維持量5 mg/（kg·d）每天1次靜脈注射，連用5 d，對照組則予呼吸興奮藥物氨茶堿治療，負荷量5 mg/kg，12 h后給予當日維持量2 mg/kg，每8小時1次靜脈注射，連用5 d；回顧分析兩組患兒的臨床資料，比較兩組治療的有效率及不良反應發(fā)生率。結果兩組患兒用藥后5 d內(nèi)療效比較，治療組總有效率為88.3%，而對照組有效率為61.7%，治療組的臨床效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。治療組發(fā)生喂養(yǎng)不耐受4例、胃排空延遲3例、心率增快（＞160次/min）1例、高血糖3例、電解質紊亂2例，對照組發(fā)生喂養(yǎng)不耐受12例、胃排空延遲11例、心率增快（＞160次/min）8例、高血糖10例、電解質紊亂9例；枸櫞酸咖啡因的各種不良反應的發(fā)生率比氨茶堿組偏低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論呼吸中樞興奮藥物枸櫞酸咖啡因在改善早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停方面優(yōu)于氨茶堿組，而各種不良反應發(fā)生率低于氨茶堿組，可作為治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的首選藥物。

枸櫞酸咖啡因；氨茶堿；早產(chǎn)兒；原發(fā)性呼吸暫停

反復發(fā)作的呼吸暫停是早產(chǎn)兒的常見癥狀之一，尤其是體重小于1000 g的極低出生體重兒發(fā)生率最高，甚至可達90%[1]，其發(fā)病的確切機制尚不完全清楚，孕周越小，出生體重越低，呼吸中樞發(fā)育越不成熟，對CO2的反應敏感性越低，越容易引起原發(fā)性呼吸暫停[2]，可能與丁酸、腺苷、內(nèi)啡肽等抑制性神經(jīng)遞質有關，其中β-內(nèi)啡肽（β-EP）是導致呼吸暫停發(fā)作的主要因素，有文獻報道，原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒患者血漿及腦脊液中的β-EP含量顯著升高[3]，它對呼吸中樞的抑制作用主要是由于早產(chǎn)兒呼吸中樞發(fā)育不完善，腦干神經(jīng)元對CO2的敏感度下降，以致CO2增加時興奮呼吸中樞的功能減弱[4]。頻發(fā)的呼吸暫?？梢鹪绠a(chǎn)兒腦部短暫性缺氧，從而影響患兒腦神經(jīng)發(fā)育，出現(xiàn)智能和體格發(fā)育障礙及癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可能，故應予積極治療。以往，臨床上常用氨茶堿（廠商：海南制藥廠，規(guī)格2 mL，批號：1402271）治療早產(chǎn)兒的原發(fā)性呼吸暫停，但氨茶堿有效血濃度治療安全范圍較窄，且不良反應較多。溫州市中心醫(yī)院NICU應用呼吸中樞興奮藥物枸櫞酸咖啡因在改善早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停方取得比較顯著的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取溫州市中心醫(yī)院2013年10月～2014年12月NICU收治的原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)新生兒120例，按治療方法分為治療組（n=60）和對照組（n=60）。兩組早產(chǎn)兒的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般情況比較

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準[5]①胎齡28～34周；②出生24 h內(nèi)住院；③生后24 h出現(xiàn)的原發(fā)性呼吸暫停，次數(shù)不少于6次；④原發(fā)性呼吸暫停的診斷標準：是指患兒呼吸停止時間20 s以上，同時伴有心率＜100次/min，或合并血氧飽和度降低、青紫以及肌張力低下[6]。

1.2.2 排除標準嚴重感染類及其他免疫類疾??；出生時窒息或顱內(nèi)出血；先天性心臟病、肝腎功能障礙疾??；先天性畸形；其他不符合本次研究。

1.3 方法

120例早產(chǎn)兒入院后根據(jù)患兒情況置于暖箱或輻射臺，保持呼吸道通暢，給予部分靜脈營養(yǎng)或全靜脈營養(yǎng)支持以及早期微量喂養(yǎng)，喂養(yǎng)時注意觀察有無食物反流，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并進行血氣分析及電解質的監(jiān)測。一旦發(fā)生呼吸暫停，首先予輕彈足底、背部按摩，無效者予以吸氧或用氣囊面罩加壓呼吸等處理，咽喉部的分泌物要及時清理，保持體溫在正常范圍之內(nèi)，糾正低氧血癥及酸中毒[7]，并給予呼吸中樞興奮藥物枸櫞酸咖啡因或氨茶堿。治療組枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司，規(guī)格1 m L，批號：H20130109）治療，負荷量為20mg/kg，30min內(nèi)靜注，24 h后給予當日維持量5 mg/kg，每24小時1次，連用5 d；對照組氨茶堿治療，負荷量為5mg/kg，30min內(nèi)靜注，12 h后給予當日維持量2mg/（kg·次），相隔8 h使用，連用5 d[8]。1.4療效判斷標準[9]

顯效：用藥24 h內(nèi)控制癥狀，AOP發(fā)作次數(shù)減少50%以上或消失。有效：2～5 d內(nèi)呼吸暫停得到控制，AOP發(fā)作次數(shù)減少50%以上或消失；無效：2～5 d內(nèi)呼吸暫停仍反復發(fā)作，無效者采取升級治療，如吸氧、經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）或氣管插管呼吸機治療。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以（x±s）表示，兩兩比較采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療效果比較

兩組患兒用藥后5 d內(nèi)療效比較，治療組效果優(yōu)于對照組，兩組患兒有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。2.2兩組患兒不良反應發(fā)生情況比較

表2 兩組患兒治療效果比較[n（%）]

兩組應用呼吸興奮藥物治療后出現(xiàn)的各種副作用發(fā)生率的比較：治療組應用枸櫞酸咖啡因后發(fā)生喂養(yǎng)不耐受4例、胃排空延遲3例、心率增快1例、高血糖3例、電解質紊亂2例；對照組使用氨茶堿后發(fā)生喂養(yǎng)不耐受12例、胃排空延遲11例、心率增快8例、高血糖10例、電解質紊亂9例；由此可見，治療組應用枸櫞酸咖啡因后各種副作用的發(fā)生率比對照組應用的氨茶堿較低，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒不良反應發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

隨著NICU救治水平的不斷提高，早產(chǎn)兒的存活率不斷增加，而其中早產(chǎn)兒腦損傷成為目前新生兒腦損傷及后遺癥的主要問題，腦損傷的嚴重程度與缺氧的嚴重程度是平行存在的。呼吸暫停會引起心動過緩和低氧血癥，尤其是對于那些呼吸暫停時間大于20 s，每小時發(fā)作次數(shù)大于1次，持續(xù)12 h以上的患兒，如果不及時有效地進行治療，就可能出現(xiàn)腦部缺血缺氧，尤其是缺氧時間超過1 min就可能導致腦損傷，造成腦性癱瘓、腦白質軟化等，增加早產(chǎn)兒發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風險[10]，甚至會有猝死的可能。有研究報道，早產(chǎn)兒呼吸暫停在1歲早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育預后方面有著重要的影響[11]。因此對于診斷有原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒應采取積極有效的防治措施，可以有效的減少其病死率及致殘率[12]。

氨茶堿和咖啡因均屬于黃嘌呤相關的藥物（甲基黃嘌呤），是非特異性的腺苷受體拮抗劑（主要通過拮抗吖-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元上的腺苷A1及A2受體），其作用機制主要是通過刺激延髓的呼吸中樞，加快呼吸頻率，增強膈肌收縮（尤其是膈肌無力的時候作用明顯），增加每分鐘通氣量，提高呼吸中樞對CO2的敏感程度，并改善呼吸肌收縮力，增加心排出量，提高氧合作用，改善呼吸功能，減少低氧血癥的發(fā)生。蒲偉叢等[13]研究認為，氨茶堿是治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的一種比較經(jīng)典的傳統(tǒng)藥物，既往的許多臨床研究資料均顯示其有效性，其臨床應用亦比較廣泛，氨茶堿能夠增強極低出生體重兒的自主呼吸功能，解除其呼吸抑制作用，也就是一種對癥治療作用；再加上氨茶堿其代謝快，循環(huán)殘留少，因此仍將氨茶堿作為治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的首選藥物[14]，但氨茶堿對呼吸中樞的起到興奮作用的同時也增加了對腦組織等器官的氧耗，因此會加重患兒的缺氧；另外由于氨茶堿的治療量與中毒劑量非常接近，其治療血藥濃度窗為（5～13）mg/L，＞13mg/L則出現(xiàn)副作用，如呼吸、心率加快；嘔吐、喂養(yǎng)不耐受、胃排空延遲；顫抖、嚴重強直陣攣性驚厥；高血糖、低血鉀、低血鈣等不良反應[15]，故需要檢測氨茶堿的濃度，以減少其可能發(fā)生的副作用。陳超[16]報道，枸櫞酸咖啡因對呼吸中樞的刺激作用比氨茶堿更強，療效比氨茶堿更好，且枸櫞酸咖啡因具有生物利用度高，脂溶好，能迅速滲入腦脊液，早產(chǎn)兒容易耐受；且半衰期長（咖啡因的血漿半衰期為100 h，而氨茶堿血漿半衰期為30 h），咖啡因的治療血藥濃度窗為（5～25）mg/L，＞50 mg/L則出現(xiàn)副作用，咖啡因的有效血藥濃度波動范圍窄，故不需要進行血漿咖啡因濃度的常規(guī)監(jiān)測，臨床應用較為安全[17]。

枸櫞酸咖啡因對骨骼肌的刺激作用比氨茶堿強，長時間使用會出現(xiàn)機體氧耗量增加，導致患兒體重增長減慢，故在枸櫞酸咖啡因治療期間需適當增加患兒的熱量攝入[18]。有研究[19]表明，枸櫞酸咖啡因及氨茶堿均能降低早產(chǎn)兒的血紅蛋白及紅細胞壓積，但枸櫞酸咖啡因治療組的網(wǎng)織紅細胞較氨茶堿對照組的高，說明枸櫞酸咖啡因對促紅細胞生成素的影響較氨茶堿較小。目前國外NICU在早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療上咖啡因是唯一的用藥[20]。美國食品藥品管理局已批準咖啡因注射液作為治療胎齡28～33周早產(chǎn)兒呼吸暫停的短期用藥。枸櫞酸咖啡因是治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的指南用藥[21]。

我院新生兒科在保持呼吸道通暢及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等綜合治療的基礎上，枸櫞酸咖啡因治療原發(fā)性呼吸暫停有明顯療效，且治療組出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、胃排空延遲、心率增快、高血糖及電解質紊亂等副作用的發(fā)生率更低，是目前唯一的具有AOP治療適應癥的藥物，對中樞的刺激更強，治療安全窗更大，可有效減少早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)作次數(shù)且起效快，由于患兒呼吸功能恢復早，有利于肺成熟，減少腦損傷，更有利于提高神經(jīng)與運動發(fā)育。鑒于本次研究的主要目的在于比較枸櫞酸咖啡因與氨茶堿之間的有效率及不良反應發(fā)生率，因此關于枸櫞酸咖啡因治療期間患兒體重增長緩慢方面的研究不足，有待進一步深入研究。雖然枸櫞酸咖啡因的價格高于氨茶堿，但考慮到枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停療效優(yōu)于氨茶堿，且不良反應發(fā)生率較低，仍值得推廣，對于枸櫞酸咖啡因對患兒的遠期的不良反應有待于臨床進一步研究。

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Clinical observation of caffeine citrate in the treatm ent of premature children w ith primary apnea

QIAN Shuangshuang1BAIGuanghui2
1.Department of Neonatology,Dingli Hospital Affiliated to Wenzhou Medical College,Wenzhou Central Hospital in Zhejiang Province,Wenzhou 325000,China;2.Department of Radiology,the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College in Zhejiang Province,Wenzhou 325000,China

ObjectiveTo investigate and analyze the clinical efficacy and safety of respiratory center stimulant drug caffeine citrate in improving primary apnea of prematurity(AOP).M ethodsA total of 120 cases of premature children with primary apneawho were diagnosed and treated in NICU,Wenzhou Central Hospital from October 2013 to December 2014,were chosen into trials and divided into two groups according to treatment,each with 60 cases in the treatment group and the control group.On the basis of routine comprehensive treatment,the treatment group received 1 time of intravenous injection of respiratory stimulant drug caffeine citrate every day for 5 days,with load quantity of 20 mg/kg, and after 24 hourswith the daymaintenance quantity of 5 mg/(kg·d).The control group received 1 time of intravenous injection of respiratory stimulant drug theophylline every 8 hours for 5 days,with load quantity of 5mg/kg,and after 12 hours with the day maintenance quantity of 2 mg/kg.The clinical data of the children in the two groups were reviewed and analyzed,and the effective rate and incidence of side effectsof the children in the two groupswere compared.ResultsThe treatment efficacy of children in the two groups within five days after treatmentwas compared,and the total effective rate of the treatment group was 88.3%,while the total effective rate of the control group was 61.7%.The clinical effect of the treatment group was better than that of the control group,and the difference was statistically significant (P＜0.05).Therewere four cases of children with feeding intolerance,three cases of children with delayed gastric emptying,one case of child with increased heart rate(＞160 beats/min),three cases of children with high blood sugar and two cases of children with electrolyte imbalance in the treatment group,while there were 12 cases of children with feeding intolerance,11 cases of children with delayed gastric emptying,eight cases of children with increased heart rate(＞160beats/min),10 cases of children with high blood sugar and nine cases of children with electrolyte imbalance in the control group.The incidence of various side effects of caffeine citrate was lower than that of aminophylline,and the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion The respiratory center stimulant drug caffeine citrate is better than aminophylline in improving primary apnea in premature children,while the incidence of all kinds of side effects of caffeine citrate is less than that of aminophylline,and caffeine citrate can be used as the preferred drug in the treatment of premature children with primary apnea.

Caffeine citrate;Aminophylline;Premature children;Primary apnea

R722.6

B

1673-9701（2015）36-0054-04

2015-10-23）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2013KYA125）