人尿激肽原酶在腦梗死后不同時間窗應(yīng)用療效觀察*

倪耀輝，季秋虹

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇226001）

人尿激肽原酶在腦梗死后不同時間窗應(yīng)用療效觀察*

倪耀輝**，季秋虹

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇226001）

目的：探討在腦梗死后不同治療時間窗應(yīng)用人尿激肽原酶（尤瑞克林）的療效差異。方法：將急性腦梗死91例患者隨機分為3組，A組30例予阿司匹林和他汀類藥物治療；B組31例，在A組治療的基礎(chǔ)上，發(fā)病24h內(nèi)加用人尿激肽原酶；C組30例，在A組治療的基礎(chǔ)上，發(fā)病24～48小時予人尿激肽原酶治療。采用NIHSS評分評價患者的神經(jīng)功能缺損，BI評價患者的日常生活能力，分別比較3組治療前后及各組間的NIHSS評分和BI。結(jié)果：治療前NIHSS評分A組為10.23±1.08分，B組為10.94±1.13分，C組為11.37±1.25分，3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2周NIHSS評分A組為7.98±0.87分，B組為5.78±0.63分，C組為6.02±0.67分，3組NIHSS評分與治療前比顯著下降（P＜0.05），B組和C組的NIHSS評分明顯低于A組（P＜0.05）；B、C兩組之間NIHSS評分無顯著差異（P＞0.05）。治療前BI評分A組為17.89±1.98分，B組為18.13±1.78分，C組為19.27±2.13分，治療后3月BI評分A組為51.54±5.94分，B組為68.12±7.83分，C組為66.54±7.68分，3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3個月，3組的BI與治療前比顯著增高（P＜0.05），B、C組的BI明顯高于A組（P＜0.05）；B、C組之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：與阿司匹林、他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，人尿激肽原酶對急性期腦梗死患者療效明顯，腦梗死后24小時內(nèi)和24～48小時內(nèi)使用的療效相近。

腦梗死；人尿激肽原酶；阿托伐他?。粫r間窗

腦卒中是人類死亡和殘疾主要的原因，腦梗死占腦卒中患者的80%[1-2]，約一半幸存者留有明顯的功能殘廢，降低腦梗死患者殘廢率是治療的重要目標(biāo)。人尿激肽原酶（尤瑞克林）是從健康成人尿中提取的糖蛋白，主要成分為組織型激肽原酶，是我國為數(shù)不多的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。它能促進缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的開放，增加大腦皮質(zhì)和缺血區(qū)的血流[3]。研究表明人尿激肽原酶對腦梗死患者有明顯的治療作用，可顯著改善患者神經(jīng)功能缺損程度及日常生活能力，從而降低致殘率，減輕社會和患者家庭的負(fù)擔(dān)[4]，但對其在腦梗死后不同的時間窗的療效比較目前尚報道不多。本研究選取我院2013年1月—2014年12月急性腦梗死患者91例，旨在探討急性腦梗死后，人尿激肽原酶在不同治療時間窗的療效差異，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 急性腦梗死患者91例，隨機分為3組：A組30例，男20例，女10例，年齡43～76歲，平均（63.7±6.2）歲，發(fā)病到治療時間18.4±2.1h，有高血壓19例（63.3%），糖尿病6例（20.0%）；B組31例，男20例，女11例，年齡41～78歲，平均（64.5±6.5）歲，發(fā)病到治療時間17.3±1.6h，有高血壓20例（64.5%），糖尿病8例（25.8%）；C組30例，男18例，女12例，年齡45～75歲，平均（62.6±6.2）歲,發(fā)病到治療時間36.4±3.5h，有高血壓22例（73.3%），糖尿病7例（23.3%）。3組年齡、性別，高血壓和糖尿病的發(fā)病率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。從發(fā)病到治療的時間，C組明顯晚于A、B組（P＜0.05）?；颊呔系谒膶萌珖X血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均行磁共振彌散像（DWI）檢查[5]。根據(jù)2013年美國心臟病和卒中協(xié)會腦梗死急性期治療指南[6]，所有患者均接受阿司匹林和他汀類藥物治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18歲～80歲；（2）腦梗死為首次發(fā)病，有典型臨床表現(xiàn)；（3）行頭顱MRI檢查，DWI序列有新鮮梗死病灶；（4）NIHSS評分為3～18分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前或治療過程中發(fā)生腦出血；（2）有多種藥物過敏病史，過敏體質(zhì)患者；（3）服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類降壓藥的患者。

1.2 方法 （1）治療方法：A組患者采用臨床常規(guī)治療：口服阿司匹林腸溶片100mg，每天1次，阿托伐他汀20mg，每天1次。B組患者于腦梗死后24小時內(nèi)，在A組治療的基礎(chǔ)上加用0.15PNA單位人尿激肽原酶（廣東天普生化醫(yī)藥股份公司），溶于0.9%生理鹽水100mL中，靜脈滴注30分鐘以上，每日1次，連續(xù)用10～14天。C組患者在腦梗死后24～48小時，在A組治療的基礎(chǔ)上加用人尿激肽原酶，用法同B組。

1.3 療效評價 采用NIHSS評分評價患者治療前、治療后2周的神經(jīng)功能缺損；采用BI評價患者治療前、治療后3個月的日常生活能力。NIHSS評分和BI由不參加本研究的2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分別完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，各組間的比較采用方差分析和SNK檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組治療前后NIHSS評分的比較 治療前3組的NIHSS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2周，3組NIHSS評分與治療前比顯著下降（P＜0.05）；B組和C組的NIHSS評分明顯低于A組（P＜0.05），B、C兩組之間NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組治療前后NIHSS評分的比較（s）

表1 各組治療前后NIHSS評分的比較（s）

與治療前比較，*P＜0.05；與A組比較，△P＜0.05

A組 B組 C組 P值治療前 10.23±1.08 10.94±1.13 11.37±1.25 0.48治療后2周 7.98±0.87*5.78±0.63*△6.02±0.67*△0.03 P值 0.007 0.002 0.002

2.2 各組治療前后BI的比較 治療前各組之間BI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3個月，3組BI與治療前比顯著增高（P＜0.05），B、C組的BI明顯高于A組（P＜0.05）；B、C兩組之間的BI無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 各組治療前后BI的比較（s）

表2 各組治療前后BI的比較（s）

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與治療前比較，*P＜0.05；與A組比較，△P＜0.05

3 討 論

由于中國人口的老齡化，腦卒中的發(fā)病越來越多。1984～2004年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，腦梗死約占全部腦卒中的80%，并以每年8%的速度增長[7]，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。2013年美國心臟病和卒中協(xié)會制定的腦梗死急性期治療指南指出，腦梗死后4.5h以內(nèi)最有效的治療是阿替普酶靜脈溶栓。超過4.5h，有效的治療是口服阿司匹林，沒有其他的治療推薦[6]。對超過溶栓時間窗或溶栓后有神經(jīng)功能缺損的患者來說，減少神經(jīng)功能缺損是治療的目標(biāo)。激肽原酶-激肽系統(tǒng)由激肽原酶、激肽原、激肽及其受體組成。當(dāng)組織發(fā)生缺血、損傷、炎癥反應(yīng)時，激肽原酶前體的氨基端肽鏈斷裂，轉(zhuǎn)化成有活性的激肽原酶。激肽原酶作用于激肽原形成激肽，激肽與激肽B1、B2受體結(jié)合后可以進一步激活磷脂酶C、蛋白激酶等細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮生理和病理作用。組織型激肽原酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、腎臟等疾病中發(fā)揮重要的保護作用[8]。動物實驗表明，在腦梗死后8h、24h應(yīng)用組織型的激肽釋放酶進行治療，通過激肽B2受體的作用增加血管內(nèi)皮細胞一氧化氮的產(chǎn)生和蛋白激酶的活化，促進梗死灶內(nèi)血管的增生。此外，組織型激肽釋放酶能促進神經(jīng)母細胞的增殖、轉(zhuǎn)移及分化，抑制炎癥反應(yīng)和細胞凋亡，減少缺血區(qū)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，對腦梗死有明顯的治療作用。并且治療時間窗較長，在梗死后24h開始應(yīng)用仍有明顯的治療作用[9-10]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，良好的側(cè)支循環(huán)可減少梗死灶的容積、改善預(yù)后，減低腦梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險[11]。藥理研究表明，人尿激肽原酶在一定劑量時具有選擇性擴張缺血腦組織微動脈、改善局部腦血流量，縮小梗死范圍的作用。臨床研究表明，人尿激肽原酶能立即增加急性腦梗死患者的早期側(cè)枝循環(huán)的代償，且不產(chǎn)生盜血現(xiàn)象，能增加腦梗死患者的腦血流儲備能力，對腦梗死有明顯的治療作用[4，12-14]。我們通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，人尿激肽原酶與阿司匹林、他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，能明顯改善腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損及3個月后的日常生活能力，療效優(yōu)于單獨使用阿司匹林和他汀類藥物（P＜0.05）。但迄今為止，有關(guān)人尿激肽原酶最佳治療時間及不同治療時間療效差異的研究報道不多。本研究發(fā)現(xiàn)在腦梗死后24h內(nèi)和24h～48h內(nèi)應(yīng)用人尿激肽原酶療效相當(dāng)，這可能與激肽B2受體有關(guān)，激肽原酶對腦梗死的治療作用主要通過激肽B2受體的作用來實現(xiàn)[15]，激肽B2受體在腦梗死后的分泌高峰為24h到48h[16]。在腦梗死后24h到48h，人尿激肽原酶仍有很好的療效可能與激肽B2受體分泌的增多有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，腦梗死后24h內(nèi)和24h～48h內(nèi)應(yīng)用人尿激肽原酶，治療2周后患者神經(jīng)功能缺損及3個月后的日常生活能力均無顯著差異（P＞0.05）。該結(jié)果提示，人尿激肽原酶治療腦梗死有較長的時間窗，發(fā)病24h以后使用仍能獲得較好的療效，為臨床超時間窗腦梗死患者的藥物治療提供了理論依據(jù)。鑒于本研究為小樣本隨機對照研究，其確切療效尚待擴大樣例進一步觀察。

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The treatment efficacy of human urinary kallidinogenase in different time after acute cerebral infarction

NI Yaohui,JI Qiuhong
(Department of Neurology,the Affiliated Hospital of Nantong University,Jiangsu 226001)

Objective:To investigate the treatment efficacy of human urinary kallidinogenase in different time after acute cerebral infarction.Methods:91 patients participated in the study.30 patients treated only with standardized treatment after ischemic stroke onset were assigned as group A.31 patients treated with standardized treatment and human urinary kallidinogenase within 24 hours after ischemic stroke onset were assigned as group B.Another 30 patients treated with standardized treatment and human urinary kallidinogenase within 24 to 48 hours after ischemic stroke onset were assigned as group C.The comparison of treatment efficacy of human urinary kallidinogenase among the three groups and each group before treatment,National Institutes of Health Stroke scale(NIHSS)and Barthel Index(BI)were applied.Result:Before treatment,the NIHSS scores of A,B and C groups were 10.23±1.08,10.94±1.13 and 11.37±1.25 respectively.Two weeks after treatment,the NIHSS scores of A,B and C groups were 7.98±0.87,5.78±0.63 and 6.02±0.67.Before treatment,the BI scores of A,B and C groups were 17.89±1.98,18.13±1.78,19.27±2.13 respectively.After three months,the BI scores of A, B and C groups were 51.54±5.94,68.12±7.83,66.54±7.68 respectively.Before treatment,the NIHSS scores and BI of three groups had no significant difference (P＞0.05).Two weeks after treatment,the NIHSS scores of every group were obviously decreased compared with before treatment(P＜0.05）.The NIHSS scores of group B and group C decreased more obviously than group A(P＜0.05）,there was no obvious difference in B and C.(P＞0.05).Three months after treatment,the BI scores of every group were obviously increased compared with those before treatment(P＜0.05).The BI scores of group B and group C increased more obviously than group A(P＜0.05),and there was no obvious difference in the BI scores in B and C(P＞0.05).Conclusion:Human urinary kallidinogenase has good treatment efficacy to patients with acute cerebral infarction.The

acute cerebral infarction;human urinary kallidinogenase;time window

R743

A

國家自然科學(xué)基金（81201016）;南通市社會科技計劃（S11952）；南通大學(xué)課題（09R20）。

**[作者簡介]倪耀輝，男，漢族，江蘇海門人，生于1976年8月，博士研究生。研究方向：腦血管病。 通信作者：季秋虹，E-mail:jiqiuhong@sina.com

1006-2440（2015）04-0323-04

treatment efficacy of human urinary kallidinogenase is the same in different periods of time after acute cerebral infarction.