心力衰竭能量代謝重構(gòu)及治療的最新研究進展

李 莉，郭欣桐，崔 妍，任亞莉，馬 寧，李鑫寶，牛 培

（1. 河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000；2. 河北大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000）

心力衰竭能量代謝重構(gòu)及治療的最新研究進展

李 莉1，郭欣桐1，崔 妍1，任亞莉1，馬 寧1，李鑫寶1，牛 培2

（1. 河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000；2. 河北大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000）

近來，能量代謝重構(gòu)成為研究心力衰竭發(fā)生機制的一大熱點。能量代謝重構(gòu)是一個包括了能量底物利用的轉(zhuǎn)變、線粒體結(jié)構(gòu)功能的障礙及高能磷酸鹽代謝改變的一系列復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)。通過對這一復(fù)雜反應(yīng)的進一步研究，發(fā)現(xiàn)了治療心力衰竭的新靶點和新方向。

心力衰竭；能量代謝重構(gòu)；靶向治療

心力衰竭（heart failure）是指心功能不全的失代償階段，心功能不全是指各種原因引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，使心室泵血量和（或）充盈功能低下，以至于不能滿足組織代謝需要的病理生理過程，在臨床上表現(xiàn)為呼吸困難、水腫及靜脈壓高等靜脈淤血和心排血量減少的綜合征，目前已嚴(yán)重威脅人類的生命健康。心力衰竭是一種進行性發(fā)展的疾病，一旦發(fā)生，即使沒有新的心肌損傷，在臨床上也是呈現(xiàn)一種不穩(wěn)定的自發(fā)性進行性加重，因此更深入地認(rèn)識心力衰竭的發(fā)生機制已經(jīng)迫在眉睫?，F(xiàn)在人們普遍認(rèn)為心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的核心基礎(chǔ)，同時與交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度興奮、內(nèi)分泌異常以及遺傳因素有密切聯(lián)系。隨著研究進一步加深，越來越多的人們認(rèn)為能量代謝在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著越來越重要的作用。心臟作為人體最重要的器官之一，需要大量的能量來維持其正常的泵血活動，以供全身各器官使用。2004年Van Bilsen提出能量“代謝重構(gòu)”的概念，即衰竭心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常的現(xiàn)象[1]。此后能量代謝重構(gòu)成為心力衰竭發(fā)病機制研究的一大熱點。從能量代謝重構(gòu)這一方面闡述其在心力衰竭病程中的作用機制，并以此為著手點為心力衰竭的治療探索新的治療方法。

1 心肌正常的能量代謝

心肌正常的能量代謝使得心臟內(nèi)環(huán)境維持相對穩(wěn)定，心臟舒縮活動正常進行。正常的心肌能量代謝包括三個過程，即能量底物的利用、氧化磷酸化產(chǎn)生ATP及ATP的轉(zhuǎn)移和利用。維持心臟正常生理功能所需要的ATP的60%~90%由游離脂肪酸（FFA）提供，10%~40%由碳水化合物提供。然而心肌脂肪酸代謝和葡萄糖代謝不是兩個獨立過程，有研究表明，它們之間存在“交叉對話”，可在某些生理和病理因素下進行相互調(diào)節(jié)[2]。正常心肌大于95%的ATP來自線粒體的氧化磷酸化，少部分來自糖酵解。

1. 1 脂肪酸代謝

脂肪是體內(nèi)儲存能量及氧化供能的重要物質(zhì)，經(jīng)脂肪酶水解為FFA及甘油, 在有氧條件下，心肌優(yōu)先利用FFA。首先心肌細胞通過膜結(jié)合型脂肪酸結(jié)合酶( FABPpm) 和脂肪酸轉(zhuǎn)運酶( CD36/FAT)等相關(guān)的蛋白介導(dǎo)攝取脂肪[3]，然后在肉毒堿-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I(CPT-I)和CPT-II協(xié)助下轉(zhuǎn)運至線粒體,完成β-氧化過程，產(chǎn)生乙酰輔酶A(乙酰-CoA)，后者經(jīng)三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP，ATP經(jīng)過肌酸激酶能量往返機制，轉(zhuǎn)移至肌纖維內(nèi)的ATP酶完成供能任務(wù)。

1. 2 葡萄糖代謝

心肌細胞通過胰島素敏感性葡萄糖載體 1/4 攝取血液中的葡萄糖，在細胞內(nèi)酵解產(chǎn)生丙酮酸，有氧條件下經(jīng)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體( PDH) 作用生成乙酰-CoA。乙酰-CoA 進入線粒體內(nèi)完成三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生 ATP 和黃素腺嘌呤二核苷酸、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸( NADH)，后兩者分別經(jīng)過琥珀酸呼吸鏈和NADH 呼吸鏈產(chǎn)生ATP為心肌供能。

1. 3 “交叉對話”

由于葡萄糖代謝過程中的PDH能夠調(diào)節(jié)脂肪酸氧化率，且PDH活性與脂肪酸氧化率呈負相關(guān)，故當(dāng)脂肪酸代謝受抑制時，如血漿FFA濃度下降、CPT-I活性抑制及β-氧化過程中各種酶活性受抑制等都可以使脂肪酸氧化率降低，而PDH活性增強，進而促進葡萄糖代謝過程。

2 心力衰竭時能量代謝重構(gòu)

2. 1 脂肪酸代謝的變化

心力衰竭時脂肪酸的氧化利用率降低，Doenst 等[4]利用大鼠心力衰竭模型證實了在心力衰竭早期脂肪酸氧化就已經(jīng)受損，到了心力衰竭晚期或終末期時脂肪酸氧化則明顯下調(diào)。前人指出脂肪酸氧化的降低可能與CPT-I表達下調(diào)、過氧化物酶增殖激活受體α（PPARα）表達下調(diào)[5]、β-氧化過程中鏈乙酰輔酶 A 脫氫酶活性減低[6]有關(guān)。另外由于各種因素引起機體缺氧，心肌底物氧化方式發(fā)生改變，導(dǎo)致心力衰竭終末期FFA 的利用明顯減少[7]，而使脂質(zhì)沉積產(chǎn)生心肌毒性，加速心肌細胞凋亡和心功能惡化。

2. 2 葡萄糖代謝的變化

在心力衰竭早期，心肌能量代謝基本維持正常，進入心力衰竭晚期，脂肪酸氧化明顯下降，心肌不再優(yōu)先利用脂肪酸，而是轉(zhuǎn)向優(yōu)先利用葡萄糖。

心力衰竭早期，脂肪酸氧化下降，心肌通過攝取更多葡萄糖及增加糖酵解以代償性維持心肌耗能，該過程可能與葡萄糖轉(zhuǎn)運體 1（GLUT1）增多、GLUT4 減少有關(guān)。衰竭的心肌里 ATP 消耗增加導(dǎo)致 ADP、一磷酸腺苷（AMP）增多，激活能量感受器 AMPK，使 GLUT1 和磷酸果糖激酶 -2（PFK-2）合成增加。GLUT1可促進葡萄糖的轉(zhuǎn)運，PFK-2 為糖酵解的限速酶，激活后可以增加糖酵解，以此來滿足心肌對 ATP的需求。心力衰竭晚期，嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致胰島素抵抗[8]，葡萄糖利用率下降，供能方式開始向糖酵解轉(zhuǎn)變，在缺氧條件下丙酮酸還原為乳酸，乳酸大量堆積更加重了心力衰竭的進展。

2. 3 線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變

線粒體是產(chǎn)生ATP的主要場所，線粒體有氧氧化提供了正常人心肌所需能量的90%，在心力衰竭的進展過程中，線粒體的功能障礙是心肌能量代謝重構(gòu)的核心。

心力衰竭時脂肪酸氧化降低使得FFA會在心肌細胞內(nèi)堆積，導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜上的解偶聯(lián)蛋白（UCP）合成增多，降低了質(zhì)子電化學(xué)梯度，使線粒體氧化解偶聯(lián)，ATP 合成降低；增多的 UCP 會促進活性氧（ROS）產(chǎn)生，ROS 通過損傷線粒體的蛋白質(zhì)和DNA使其結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少[6]。心力衰竭時Ca2+在心肌細胞內(nèi)的濃度持續(xù)升高并被線粒體攝取，從而引起線粒體內(nèi)膜氧化損傷，破壞了線粒體的結(jié)構(gòu)完整性[9]，導(dǎo)致ATP生成減少；線粒體膜通透轉(zhuǎn)變孔道（MPTP）活性上升，釋放細胞凋亡誘導(dǎo)因子與啟動因子，誘發(fā)細胞凋亡[10]，故ATP生成降低；心肌線粒體呼吸控制比（RCR）值較正常時明顯下降，說明電子傳遞速度和ADP的磷酸化偶聯(lián)程度降低，產(chǎn)生ATP的效率降低；線粒體 DNA突變率明顯升高[11]，正常線粒體數(shù)目減少，故產(chǎn)能降低。

2. 4 高能磷酸鹽的代謝改變

心肌能量代謝中的高能磷酸化合物包括AMP、ADP、肌酸等。當(dāng)ATP 需求增加時，肌酸激酶（CK）作為主要的能量儲備，可快速催化磷酸肌酸（PCr）與ADP的反應(yīng)，進而生成ATP 和肌酸[6]。研究[12-14]顯示，在心力衰竭早中期，心肌細胞與線粒體所含CK活性較正常時已明顯下降，經(jīng)CK途徑儲存的能量降低，故生成ATP 的量降低。Gupta 等[15]證實當(dāng)CK 缺乏時，心臟收縮功能惡化，加快心力衰竭的進展。

2. 5 代謝酶表達變化

脂肪酸酶、糖酵解酶及復(fù)合體合成酶是心肌能量代謝過程中3種主要酶類。脂肪酸在線粒體中進行β-氧化的限速酶是肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ，屬于脂肪酸酶類，心力衰竭時機體攝取脂肪酸減低，經(jīng)β-氧化產(chǎn)生的ATP也就相應(yīng)降低，體現(xiàn)了肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ的表達下降。慢性心力衰竭患者心肌細胞內(nèi)的PPARα表達比正常人低54%，其輔因子視黃醛衍生物受體α的活性也降低了[16]。果糖-2，6-二磷酸酶 （FRU-2，6-P2ASE）與 6-磷酸果糖激酶 2 （PFK-2）在糖代謝中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用：當(dāng)FRU-2，6-P2ASE 表達下調(diào)時，可促進糖酵解進行；當(dāng)PFK-2受抑制時，可明顯降低糖酵解程度[17-18]。心力衰竭時，糖酵解過程增加，故FRU-2，6-P2ASE 表達上調(diào)，PFK-2活性降低。另外，在心力衰竭動物模型中發(fā)現(xiàn)糖代謝酶系，GLUT1、GLUT4、PDH的表達和活性也是降低的。心力衰竭中、后期，線粒體呼吸鏈?zhǔn)艿狡茐?，ATP產(chǎn)生明顯減少，這種變化與攝入底物種類和代謝途徑無關(guān)，主要與復(fù)合體合成酶表達下調(diào)有關(guān)[19]。

2. 6 能量代謝重構(gòu)對心室重塑的影響

PPARα是心肌脂肪代謝和能量代謝的重要調(diào)控因子,不僅可以調(diào)節(jié)脂肪酸β-氧化和脂蛋白代謝,也可以調(diào)控炎癥反應(yīng)[20]，發(fā)揮抗炎作用，保護心肌。PPARα的抗炎機制可能為調(diào)控炎癥因子基因的轉(zhuǎn)錄和表達，已有人通過實驗驗證了這一說法[21]。另外吳強等[22]在壓力超負荷型大鼠心力衰竭模型制作過程中發(fā)現(xiàn)，PPARα和γ信號通路激活能夠抑制大鼠心肌膠原纖維的重塑。前面已經(jīng)指出，當(dāng)心力衰竭發(fā)生時，PPARα的表達下調(diào)，實際上，當(dāng)心肌發(fā)生缺血缺氧時PPARα的表達就已經(jīng)開始下調(diào)，目的是為了把脂肪酸代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟谴x，減少心肌耗氧量,增強心肌對缺血缺氧的耐受性,阻止心肌凋亡，從而保護心肌。然而心肌血流灌注一旦恢復(fù),而P表達來不及恢復(fù),脂肪酸氧化不能增加,心肌的能量供應(yīng)就會相對不足,不利于缺血再灌注的心肌恢復(fù)[23], 而繼發(fā)于PPARα表達不足引起的脂肪酸β-氧化酶慢性減少會最終導(dǎo)致心肌“能量饑渴”,就會引起病理性心室重構(gòu)。心肌脂肪酸利用減少,可能會導(dǎo)致脂肪堆積,可能這也是心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)重塑和功能改變的原因之一。另外缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α和CaN/NFAT介導(dǎo)的信號通路均在心肌微損傷與心肌重塑中具有重要意義[24]。

3 針對心肌能量代謝重構(gòu)的治療方法

3. 1 抑制脂肪酸代謝

由于心力衰竭時脂肪酸氧化降低，血清FFA水平顯著升高，對線粒體功能造成嚴(yán)重損害，并加速了心肌重構(gòu)和心力衰竭的進程，故抑制脂肪酸代謝在心力衰竭的治療中顯得尤為重要，并且已經(jīng)取得了臨床的良好效果。下面就抑制脂肪酸代謝這一方面進行闡述。

3.1.1 降低血清FFA水平

目前可用于降低FFA水平的藥物主要有抑制交感神經(jīng)活性的β受體阻滯劑（代表藥美托洛爾、卡維地洛）、煙堿及其衍生物（代表藥阿昔莫司）、心肌極化液等。其中，不同的β受體阻滯劑的作用效果有差異，比如卡維地洛既能降低血清FFA水平，又能抑制心肌對FFA的攝取，而美托洛爾僅能降低血清FFA水平。此外，有臨床試驗證實，美托洛爾還可以明顯逆轉(zhuǎn)左室射血分?jǐn)?shù) ＜ 40% 的無臨床癥狀心力衰竭患者的心肌重構(gòu)，且劑量越高對心肌重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)作用越好[25]，從而改善患者生活質(zhì)量、降低再住院率和死亡率[26]。阿昔莫司雖然降低了血清FFA水平，但是同時也降低了心肌效能。心肌極化液可抑制脂分解，降低FFA水平，但是對心功能的改善效果還有待進一步研究。

3.1.2 抑制FFA的攝取

CPT-I是協(xié)助攝取FFA進入線粒體的轉(zhuǎn)運體，故抑制CPT-I是抑制FFA攝取的重要環(huán)節(jié)。目前已有的CPT-I抑制劑有乙莫克舍、羥苯甘氨酸、哌克昔林等，其中最具治療前景的是哌克昔林，它可特異地抑制CPT-I活性，明顯提高心肌PCr/ATP比值，改善心功能。乙莫克舍是一種不可逆的CPT-I抑制劑，該藥能夠改善臨床癥狀，增加左室射血分?jǐn)?shù)，預(yù)防病理性基因表達和延緩心力衰竭的發(fā)展[27]，但是必須提出的是該藥具有肝毒性，盡管如此，臨床試驗仍顯示出乙莫克舍治療利大于弊。

3.1.3 抑制FFA的氧化

抑制FFA氧化可間接增加葡萄糖代謝，提高ATP 合成效率，改善心功能。其中代表藥物曲美他嗪和雷諾嗪，目前在臨床取得了良好療效。據(jù)多項臨床研究顯示，曲美他嗪的長期應(yīng)用可提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者的運動耐力和左室射血分?jǐn)?shù)，改善左心室重構(gòu)和心功能、提高生活質(zhì)量[28-30]；雷諾嗪目前主要用于頑固性心絞痛的治療，可通過抑制心肌細胞動作電位末期Na+流，改善心臟舒張功能[31]。Rastogi等[32]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用雷諾嗪治療3個月后左室收縮功能和心腔大小也均有所改善。

3. 2 促進葡萄糖代謝

目前這類藥物有左卡尼汀、丙酰左卡尼汀、乙酰左卡尼汀等。它們作用相似，以左卡尼汀為例，它可以通過降低線粒體內(nèi)乙酰-CoA／CoA 的比值，提高PDH活性，促進糖的氧化，來調(diào)整心肌細胞能量代謝[33]，它還能夠提高中重度心力衰竭患者的運動耐量并改善心功能分級。PDH激酶抑制劑二氯乙酸（DCA）能夠抑制PDH激酶，提高PDH的活性和促進葡萄糖氧化，增加ATP生成。另外還有研究[34]表明，DCA可以促進心肌缺血后心功能的恢復(fù)，減輕和預(yù)防肺動脈高壓，甚至逆轉(zhuǎn)右心室肥厚和右心力衰竭。

3. 3 核受體相關(guān)治療

PPARα激動劑非諾貝特可以激活 PPARα，促進脂肪酸氧化，降低血脂。據(jù)統(tǒng)計，這類藥物可降低心血管事件和冠心病事件的發(fā)生[35]，但是具體在心力衰竭的治療效果如何還有待于進一步研究，只不過這是一個值得考慮的治療方向。

3. 4 線粒體氧化應(yīng)激治療

心力衰竭時氧化應(yīng)激反應(yīng)增加產(chǎn)生大量活性氧，破壞了線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，故抑制線粒體氧化應(yīng)激會是一個很有前景的治療手段。過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α (PGC-1α )可以促進心肌產(chǎn)生抗氧化物質(zhì)，減輕氧化應(yīng)激，改善心功能。由泛醌（輔酶 Q10）基團和 TPP 陽離子基團組成的MitoQ，是一個靶向線粒體的抗氧化劑，可減輕心肌纖維化及凋亡[36]。SS-31 肽可靶向聚集在線粒體內(nèi)膜上，降低 ROS 產(chǎn)生，減少氧化應(yīng)激，減輕心室肥大，改善心功能[37]。

4 展望

總之，心力衰竭時伴隨一系列心臟底物利用和能量代謝的改變，心力衰竭早期的能量代謝重構(gòu)可能是心臟代償性的反應(yīng)，晚期可能就會引起內(nèi)環(huán)境紊亂，加快心功能惡化。改善心肌的能量代謝，以更好地保護或改善心功能，延緩心力衰竭進展，為心力衰竭的治療提供了新靶點和新思路。已有大量研究表明，通過改善心肌能量代謝的治療方法不僅能夠提高心力衰竭患者的左室射血分?jǐn)?shù)和運動耐量，還能改善心功能分級，提高生活質(zhì)量，延長壽命。但針對能量代謝過程中的不同靶點藥物的療效及其對遠期預(yù)后的影響還沒有完全搞清楚，需要進行大量的臨床試驗進一步研究。

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（責(zé)任編輯：劉俊華）

The latest progress of treatment and reconstruction of energy metabolism in heart failure

LI Li1，GUO Xintong1， CUI Yan1，REN Yali1，MA Ning1，LI Xinbao1，NIU Pei2
(1. College of Clinical Medicine, Hebei University, Baoding 071000,China;2. College of Basic Medical Science, Hebei University, Baoding 071000,China )

Recently the reconstruction of energy metabolism has become a focus in researching the mechanism of heart failure. Reconstruction of energy metabolism is a series of complicated biochemical reactions including the transformation of energy substrates’ utilization, the abnormity of the mitochondria’s structure and function ,and changes of high-energy phosphates’ metabolism. During the further study of the complex reactions, we have found a new target and new direction for the treatment of heart failure.

heart failure；reconstruction of energy metabolism; targeted therapy

10.3969/j.issn.1674-490X.2015.04.011

R541

A

1674-490X(2015)04-0044-06

本文引用：李莉, 郭欣桐, 崔研, 等. 心力衰竭能量代謝重構(gòu)及治療的最新研究進展[J]. 醫(yī)學(xué)研究與教育, 2015, 32(4): 44-49, 81.

2015-05-20

2014年國家級大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練計劃項目（201410075031）

李莉（1993—），女，河北滄州人。E-mail:857963066@qq.com

牛培（1979—），男，河北衡水人，講師，碩士，主要從事心腦血管疾病的研究。E-mail: wangjing-2000@163.com