OPG在腫瘤和CKD中的研究進展

李珍珍 張詩民

OPG在腫瘤和CKD中的研究進展

李珍珍 張詩民

可溶型受體護骨素 (osteoprotegerin，OPG)是腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體，即TRAIL（Tumor necrosis factor-related apoptosis ligand）的一種抑制型受體。一直以來，OPG作為“骨保護素”被研究。最近的研究表明，OPG的功能不僅僅是這一項。近年來，OPG在腫瘤TRAIL耐受、腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移、血管鈣化及CKD方面有一些研究進展。現(xiàn)針對這幾個方面做一綜述。

可溶型受體護骨素；腫瘤；淋巴轉(zhuǎn)移；血管鈣化

Enrico等[1]發(fā)現(xiàn)，β-鏈蛋白，即β-catenin能上調(diào)OPG的表達水平，從而引起肺癌細胞的TRAIL耐受。有研究[2]發(fā)現(xiàn)OPG與結(jié)腸癌發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)過程有相關(guān)性。同時OPG含量可以用來預(yù)測腎病患者的血管鈣化進程和預(yù)測患者的存活。OPG可能是在保護腎臟功能和保護血管避免損傷。更多的研究需要去證實OPG在腎臟疾病患者中的治療和作為生物標志物方面的潛力[3]。

1 OPG與腫瘤

1.1 OPG與TRAIL耐受 TRAIL有5種膜受體，其中DR4、DR5是激動型受體，TRAIL主要通過與這兩種受體結(jié)合誘導(dǎo)細胞凋亡，被稱為“死亡受體”。OPG為一種可溶性糖蛋白，因缺乏死亡結(jié)構(gòu)域而不能啟動凋亡通路。

TRAIL的五種受體中，抑制型受體DcR1和DcR2與OPG可競爭地與TRAIL結(jié)合，減少TRAIL與死亡受體DR4和DR5結(jié)合水平，從而避免細胞發(fā)生凋亡。由于受體與TRAIL的結(jié)合是啟動TRAIL誘導(dǎo)的細胞凋亡的開始環(huán)節(jié)，也是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，受體與配體的結(jié)合狀態(tài)決定著下游細胞凋亡途徑的啟動與否。因此，細胞表面TRAIL各種受體的表達情況影響著細胞對TRAIL的敏感性。腫瘤細胞DcR或OPG過度表達具有保護細胞避免TRAIL的致凋亡作用。因此，我們可以通過提高腫瘤細胞死亡受體的表達水平或降低抑制型受體的表達水平來增強其TRAIL敏感性[12]。

尋找能調(diào)控抑制型受體表達狀態(tài)的分子靶點，從而逆轉(zhuǎn)TRAIL耐受可能是一個新的研究方向。Enrico等[3]也發(fā)現(xiàn)，β-catenin能通過與TCF-4的相互作用上調(diào)OPG的表達水平，從而引起肺癌細胞的TRAIL耐受。國外有關(guān)結(jié)腸癌的一項研究發(fā)現(xiàn)，OPG在結(jié)腸癌中高表達，OPG的過表達導(dǎo)致結(jié)腸癌的TRAIL耐受。

1.2 OPG與腫瘤骨轉(zhuǎn)移 在體內(nèi)和體外實驗中OPG均表現(xiàn)出顯著的抑制骨吸收作用。轉(zhuǎn)基因動物研究發(fā)現(xiàn)OPG敲除小鼠表現(xiàn)為嚴重的骨質(zhì)疏松，而OPG過表達的小鼠則表現(xiàn)為骨質(zhì)硬化。

OPG/RANKL/RANK參與了前列腺癌轉(zhuǎn)移的過程。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)與原位的或轉(zhuǎn)移到除骨外其它部位的前列腺癌細胞相比，轉(zhuǎn)移到骨的前列腺癌細胞OPG和RANKL的表達均升高。隨著前列腺癌的進展，患者血清中OPG水平也在升高。

1.3 OPG與腫瘤病理特征的相關(guān)性 一項273名患者的大樣本研究[5]發(fā)現(xiàn)OPG與結(jié)腸癌T分期，腫瘤分期，有無淋巴轉(zhuǎn)移，及結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)是存在相關(guān)性的。這項研究從免疫組化、生存分析、PCR水平研究了OPG在結(jié)腸癌中的表達情況。最終發(fā)現(xiàn)，OPG也是影響結(jié)腸癌患者預(yù)后的重要因素之一。根據(jù)實驗結(jié)果，PCR水平指出了結(jié)腸癌組織較結(jié)腸正常組織有較高的表達差異，同時在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上。其最終統(tǒng)計出差異性。另一項研究中，OPG血清水平的ELISA檢測最終發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者不同臨床分期間存在著差異，分期越晚，患者血清OPG表達水平越高。

另一項非小細胞肺癌的研究中，其在小樣本上研究了OPG與肺癌病理分期的相關(guān)性，在T分期，有無淋巴轉(zhuǎn)移及分期上表現(xiàn)出差異性。但是并沒有在mRNA和血清水平做研究。根據(jù)研究結(jié)果[5]，OPG似乎是結(jié)腸癌很好的腫瘤標志物，其預(yù)測著腫瘤的分期及預(yù)后等。但是在其它類型腫瘤中，OPG的研究并不多。未來需要更多的經(jīng)歷投入到OPG的研究之中，其很有可能成為腫瘤發(fā)展過程中的一項重要的預(yù)測因子。

2 OPG在血管鈣化及CKD中的作用

OPG缺失小鼠比起OPG過表達小鼠有更多動脈粥樣硬化斑塊和血管鈣化病變的發(fā)生，表示OPG保護了血管避免發(fā)生動脈硬化和血管鈣化。

循環(huán)血OPG水平在CKD患者中呈增加趨勢[4]。血清OPG與糖尿病也是存在相關(guān)的。那些有大量蛋白尿和/或腎功能不全的患者比沒有明顯的腎臟疾病患者有較高的血清OPG濃度[5]。循環(huán)血OPG在血管鈣化和CKD上是一個潛在的生物標志物。

3 討論

OPG作為腫瘤標志物上具有一定的潛力，但是OPG在其它腫瘤中的表達情況及與臨床病理的相關(guān)性有多大就需要更多的研究需要去證實。最近的研究[3]表明，OPG同時在CKD形成過程中有一定的預(yù)測作用。

OPG具有下調(diào)血管鈣化的作用，可以防止動脈瘤形成。雖然研究出的OPG如骨質(zhì)疏松癥的治療劑已經(jīng)被遺棄，但對OPG在心血管新的潛在用途和腎臟的保護方面的更好的理解，使得它可以作為這些疾病很好的標識物。

[1]Peter A．Holocha,Thomas S．Griffith ．TNF-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL):A new path to anti-cancer therapies[J]．European Journal of Pharmacology,625(2009):63-72．

[2]Glass DA 2nd1,Karsenty G．Canonical．Wnt signaling in osteoblasts is required for osteoclast differentiation[J]．Ann N Y Acad Sci．2006 Apr:1068:117-30．

[3]Moro E1,Ozhan-Kizil G,Mongera A．In vivo Wnt signaling tracing through a transgenic biosensor fish reveals novel activity domains[J]．Dev Biol,2012 Jun 15,366(2):327-40．

[4]傅正．OPC RANKL和RANK在腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的作用[J]．中國臨床腫瘤,31(22):1316-1318．

[5]Shunsuke Tsukamoto,Toshiaki Ishikawa,Satoru Iida,Megumi Ishiguro,Kaoru Mogushi 3．Clinical Significance of Osteoprotegerin Expression in Human Colorectal Cancer[J]．Clinical Cancer Rearch,January 26,2011;DOI:10．1158/1078-0432．

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作者單位：430071武漢大學(xué)中南醫(yī)院第二臨床學(xué)院