張正偉
核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理
張正偉
現(xiàn)階段,用來治療慢性乙型肝炎疾病的藥物主要是核苷和核苷酸類藥物(NAs),這些藥物在治療慢性乙型肝炎(CHB)患者時也取得了較好的效果,但是經(jīng)常發(fā)生HBV對核苷和核苷酸類藥物產(chǎn)生耐藥性,影響治療效果,本文主要對HBV對核苷和核苷酸類藥物的耐藥原因,以及相關(guān)學(xué)者和專家對于耐藥的管理和預(yù)防知識進(jìn)行綜述。
NAs;CHB;耐藥管理
臨床上在治療慢性乙型肝炎患者的過程中,如果HBV對NAs產(chǎn)生耐藥性,將嚴(yán)重影響治療效果,嚴(yán)重的可能會使患者出現(xiàn)肝功能失代償和肝細(xì)胞癌,而且,目前我國臨床上治療CHB疾病過程中的耐藥性問題較為嚴(yán)重[1]。因此對耐藥進(jìn)行管理和預(yù)防是必須的。
1.1 核苷和核苷酸類藥物耐藥的機(jī)制 HBV為了逃逸核苷和核苷酸類藥物的壓力自身所發(fā)生的一系列逐漸適應(yīng)這類藥物的突變,最終HBV對這種治療藥物的敏感度下降,使治療失敗或者患者病情更嚴(yán)重。HBV具有較高的復(fù)制效率,HBV聚合酶錯配率較高,使患者體內(nèi)的病毒構(gòu)成不均一,NAs的作用點(diǎn)是病毒聚合酶基因,HBV聚合酶基因的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)是耐藥突變的區(qū)域。
1.2 影響因素(1)病毒因素∶HBV具有較高的復(fù)制效率和較低的復(fù)制保真性,使患者在治療中容易發(fā)生耐藥性,同時,患者基線的病毒載量和準(zhǔn)種的復(fù)雜度也會影響耐藥的發(fā)生。Zeuzem S等人經(jīng)過研究,結(jié)果顯示基線HBV DNA較低的患者在兩年內(nèi)發(fā)生耐藥性的幾率較低。Liu F等人經(jīng)過研究顯示,在治療中,患者HBV準(zhǔn)種的復(fù)雜度較高的容易發(fā)生耐藥。(2)宿主因素。其中,患者治療的依從性越差,耐藥性的發(fā)生率越高,根據(jù)調(diào)查,有40%的患者發(fā)生耐藥性與其治療的依從性差相關(guān)[2]。(3)藥物原因。藥物原因包括藥物的耐藥基因屏障,抗病毒的效力,用藥的劑量以及藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)等。藥物耐藥的基因屏障越高,耐藥的發(fā)生率也就越低[3],LAM(拉米夫定)、ADV(阿德福韋酯)、LdT(替比夫定)這三種藥物的耐藥基因屏障較低,恩替卡韋(ETV)的耐藥基因屏障相對較高。交叉耐藥也會降低藥物的耐藥基因屏障。Reijnders JG等人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn),已經(jīng)發(fā)生拉米夫定耐藥的患者再使用單獨(dú)使用恩替卡韋治療五年,發(fā)生耐藥可能性達(dá)到50%。藥物的抑制病毒復(fù)制能力是避免耐藥發(fā)生的重要因素,藥物抗病毒的效力越低,選擇壓力也低,耐藥的發(fā)生率也就相對較低,如果藥物抗病毒的效力較強(qiáng),而且其耐藥基因屏障較高,耐藥的發(fā)生率也較低。而且,藥物的抗病毒的效率與用藥的劑量也有關(guān),在使用阿德福韋酯(ADV)和替諾福韋酯(TDF)兩種藥物治療中,由于替諾福韋酯的使用劑量較大,其抗病毒的能力更強(qiáng)[6]。
2.1 管理 原發(fā)無應(yīng)答,首先檢查患者的治療依從性,然后檢查患者的HBV聚合酶基因的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)測序,以判斷藥物存在的藥物突變,并及時更換藥物。
部分病毒學(xué)應(yīng)答。同樣首先觀察患者的治療依從性,然后根據(jù)藥物的效果進(jìn)行調(diào)整。LAM、LdT藥物治療24周出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者加ADV,或者改換TDF,ADV治療48周后出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者需要換用一種沒有交叉耐藥的抗病毒效力強(qiáng)的藥物治療。采用LAM和LdT治療的患者,根據(jù)24周治療過程中的乙肝病毒的水平優(yōu)化治療方案。
2.2 耐藥的處理 一旦發(fā)現(xiàn)耐藥,及時采取有效的措施進(jìn)行處理,可避免患者病情加重。一旦患者乙肝病毒量升高,應(yīng)立即對其依從性進(jìn)行檢查,1個月后復(fù)查,進(jìn)行基因型耐藥檢測,一旦發(fā)現(xiàn)基因型耐藥,立即加用無交叉耐藥的藥物治療。如LAM或LdT耐藥,優(yōu)先選擇加或換用TDF[4];ADV耐藥,優(yōu)先選擇加或換用ETV;如ETV耐藥,加或換用TDF或者加用ADV;如TDF耐藥,加或換用ETV。在耐藥的治療中,由于是采用加其他的抗病毒藥物或者換抗病毒藥物治療,使多藥耐藥的發(fā)生幾率升高,因此,在開始治療中,就盡量選擇高抗病毒效力、高耐藥基因屏障治療。
2.3 耐藥的預(yù)防 了解患者的治療歷史,第一次治療時,盡量選用抗病毒效力高,耐藥基因屏障高的單一藥物進(jìn)行治療,其中ETV和TDF是首選。加強(qiáng)對醫(yī)護(hù)人員NAs治療的管理和預(yù)防教育;在使用藥物治療時,注意盡可能不用使用低耐藥基因屏障藥物進(jìn)行單藥序貫治療,以降低耐藥的發(fā)生率;醫(yī)護(hù)人員在治療是對不適應(yīng)NAs治療的患者堅決不能使用該類藥物治療[5]。
作者單位:471009鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院
在使用NAs治療CHB患者時,要根據(jù)患者的實(shí)際情況,制定合適的用藥方案,并根據(jù)患者的治療過程,不斷的優(yōu)化治療方案,在藥物治療過程中,要對患者及時進(jìn)行檢測,一旦發(fā)現(xiàn)發(fā)生耐藥或者有發(fā)生耐藥的趨勢,應(yīng)及時予以處理和救治,防止患者病情加重??偠灾訌?qiáng)對NAs治療CHB患者時的耐藥管理,盡量避免出現(xiàn)耐藥。
[1]參加乙型肝炎耐藥討論會.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].中國病原生物學(xué)雜志.2012,7(12):942-949.
[2]乙型肝炎病毒耐藥專家委員會.乙型肝炎病毒耐藥專家共識[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志:電子版,2009,3(1):72-79.
[3]耐藥管理討論會專家.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].實(shí)用肝臟病雜志,2013,16(1):1-6.
[4]孫秘書,王貴強(qiáng),張偉.拉米夫定經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療現(xiàn)狀調(diào)查分析[J].中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2012,13(1):18-22.
[5]參加乙型肝炎耐藥討論會專家.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].肝臟.2013,18(1):1-10.
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