IL-23/IL-17軸在強直性脊柱炎發(fā)病中的作用及治療意義研究進展

陳超，李建軍

IL-23/IL-17軸在強直性脊柱炎發(fā)病中的作用及治療意義研究進展

陳超1，李建軍2

強直性脊柱炎（AS）發(fā)病機制至今不明，治療效果不佳。白細胞介素（IL）-23/IL-17軸是近幾年受到高度重視的重要免疫通路。本文對IL-23/IL-17軸在AS發(fā)病遺傳學(xué)和免疫學(xué)中的作用進行論述，并介紹了抗IL-23和抗IL-17抗體用于治療AS的新進展。IL-23/IL-17軸在AS發(fā)病和治療中的重要作用提示其可能成為一個有效的新治療靶點。

脊柱炎,強直性；白細胞介素23；白細胞介素17；免疫療法；綜述；IL-23/IL-17軸

強直性脊柱炎（AS）致殘率較高，發(fā)病年齡輕，進展迅速，晚期多形成脊柱和（或）髖、膝關(guān)節(jié)強直畸形，嚴重影響患者生活，而矯形手術(shù)難度大、風(fēng)險高。AS治療的重點在于早期行藥物治療，控制疼痛，延緩或終止病情進展，但目前臨床尚無能達此要求的藥物［1］。柳氮磺胺吡啶等傳統(tǒng)藥物起效慢、療程長、不良反應(yīng)多、依從性差，且不能很好地抑制疼痛，而腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗劑雖起效較快，但存在藥效不足或病因針對性不強等缺點。白細胞介素（IL）-23/IL-17軸是近幾年逐漸受到重視的重要免疫通路，在遺傳學(xué)和免疫學(xué)方面均與AS有密切的關(guān)聯(lián)，可能成為一個有效的新治療靶點，本文對此作一綜述。

1 IL-23/IL-17軸

IL-23/IL-17軸主要包括IL-23、IL-23受體（IL-23R）、信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子（STAT3）、蛋白酪氨酸激酶（JAK2）和IL-17等。IL-23/IL-17軸作用通路為:由樹突狀細胞、巨噬細胞和其他抗原提呈細胞分泌IL-23，IL-23與表達IL-23R的細胞特異性結(jié)合后，激活JAK2，磷酸化IL-23R的非連續(xù)位點，繼而形成STAT3的停泊位點；隨后STAT3被JAK2磷酸化，具備了二聚作用和轉(zhuǎn)移至Th17細胞核的能力；在細胞核中，STAT3將上調(diào)維甲酸相關(guān)孤兒受體C（RORC），后者是重要的Th17細胞特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可促進IL-17的生成［2］。

2 IL-23/IL-17軸與AS發(fā)病的遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)

Burton等［3］進行的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示，IL-23R基因多態(tài)性與AS易感性相關(guān)性很強。另有多項研究顯示，白種人后裔人群均存在這一相關(guān)性［4-5］。但有研究顯示，我國人群兩者不存在這一關(guān)聯(lián)性［6］。有針對東亞人群（中國、日本、韓國）進行的薈萃分析結(jié)果證實，與歐美人群的研究結(jié)果相反，IL-23R多態(tài)性與東亞人群AS易感性并無關(guān)聯(lián)［7］。不過，該通路中另2個關(guān)鍵因子STAT3和（或）JAK2的基因變異與我國漢族人群AS發(fā)病相關(guān)［8-9］。這說明在基因?qū)用嫔希捎谶z傳背景不同，不同種族人群之間AS的發(fā)病機制可能有所差異，但IL-23/IL-17軸在AS發(fā)病中起重要作用基本是共通的。

3 IL-23/IL-17軸在AS免疫學(xué)發(fā)病機制中的作用

3.1 IL-17的炎癥破壞效應(yīng)AS的早期病理特征是骶髂關(guān)節(jié)和肌腱、韌帶的骨附著點處呈急性或慢性炎癥，后期則進展為椎間盤炎和椎小關(guān)節(jié)炎；且AS患者均存在骨密度下降的現(xiàn)象。研究顯示，AS患者外周血和椎小關(guān)節(jié)中Th17細胞數(shù)量及IL-17濃度均較健康者顯著升高［10］。另有研究顯示，IL-17在AS軟骨下骨炎發(fā)病中起重要作用［11］。IL-17能激活巨噬細胞、樹突狀細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、軟骨細胞以及成骨細胞等多種細胞，這些細胞將生成數(shù)量眾多的致炎破壞性因子。在骨組織中，IL-17誘導(dǎo)成骨細胞表達細胞核因子κb受體活化因子配體（RANKL），激活破骨細胞，從而誘發(fā)骨吸收，累積性地加劇骨丟失，直接或間接地導(dǎo)致骨質(zhì)破壞［12-13］。有研究顯示，IL-17還能破壞關(guān)節(jié)軟骨［14］。

3.2 IL-23/IL-23R影響IL-17的生成的機制IL-17主要由Th17細胞生成。Th17細胞分化中關(guān)鍵的細胞因子有IL-1β、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、IL-23、IL-21等。鼠類的Th17細胞是在IL-6和TGF-β存在的環(huán)境下，由幼稚的CD4（+）T細胞分化而來，然后在IL-21和IL-23的作用下快速成熟穩(wěn)定［15］。實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）的模型研究顯示，IL-23與Th17細胞的發(fā)育高度相關(guān)，缺乏IL-23的小鼠體內(nèi)未生成IL-17的CD4（+）的T細胞［16］。早期的小鼠研究顯示，IL-23能誘發(fā)IL-17的表達，輔助已分化的Th17細胞擴增和存活［17］。后期研究顯示，IL-23R僅在激活的T細胞上表達，IL-23雖能上調(diào)Th17細胞的IL-17水平，但卻不能使幼稚的T細胞向Th17細胞分化［18］。IL-23是Th17細胞發(fā)揮效應(yīng)的必需因素而非分化所必需［19］。

Zeng等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在感染環(huán)境中的脂多糖作用下，AS患者體外分離的巨噬細胞IL-23生成水平顯著增高。目前，臨床關(guān)于IL-23/IL-23R信號和AS的發(fā)病機制的關(guān)系研究尚無定論。有學(xué)者對此作出假設(shè)，即AS患者體內(nèi)IL-23水平的變化和（或）IL-23R信號的改變導(dǎo)致了IL-17的生成增加［21］。目前，Th17細胞尚能在缺乏TGF-β的環(huán)境下聯(lián)合應(yīng)用IL-23和IL-6進行分化已達到臨床共識。ROR-γt是Th17分化的一個重要的調(diào)節(jié)因子。在小鼠中，ROR-γt無論在體外還是體內(nèi)均是IL-17表達的充分及必要條件；在人類，ROR-γt的人類直向同源物RORC是由IL-23、IL-1β和IL-6誘導(dǎo)，而這些細胞因子本身也可誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生［20］。

IL-23是一種異二聚體結(jié)構(gòu)的致炎因子，是IL-12家族的成員，IL-23和IL-12以及它們的受體之間存在很多結(jié)構(gòu)上的共享現(xiàn)象［22］。IL-23由p19和p40兩個亞基組成，其中的p40亞基與IL-12的p40亞基相同。IL-23和IL-12通過與各自的受體結(jié)合產(chǎn)生信號，它們的受體同樣共用一個亞基IL-12Rβ1。IL-23R是IL-12Rβ1和IL-23R的一個異二聚體，而IL-12R則包含IL-12Rβ1和獨特的IL-12Rβ2亞基。研究表明，IL-23和IL-1β能刺激IL-17的生成和表達［23］。

IL-23信號通路改變可導(dǎo)致AS患者IL-17應(yīng)答增強。一方面，R381Q為IL-23R與AS相關(guān)的一個主要的保護性多態(tài)性，其能減弱AS對IL-23的應(yīng)答，從而導(dǎo)致IL-17（+）的T細胞在帶有R381Q的健康者中數(shù)量減少［24-25］。另一方面，HLA–B27（+）的AS患者體內(nèi)表達殺傷細胞免疫球蛋白樣受體3DL2（KIR-3DL2）的CD4（+）T細胞群增多，后者的集聚也是生成IL-17的重要一環(huán)［25］。

研究顯示，IL-23可以增加IL-23R在Th17細胞上的表達［26］。AS患者外周血IL-23R陽性者的T細胞比例亦增高，IL-23R表達增加，體內(nèi)γ/δ T細胞分泌的IL-17增多，γ/δ T細胞對IL-23的病理性應(yīng)激反應(yīng)增強，因而該研究認為，AS患者IL-23R表達的增加同時伴隨著IL-17的生成增多［26］。

3.3 JAK2/STAT3的橋梁作用在Th17細胞的分化過程中，細胞因子的信號通過STAT3進行傳導(dǎo)，從而啟動種系特異性轉(zhuǎn)錄程序。STAT3對于Th17細胞的分化以及存活起重要的調(diào)節(jié)作用。JAK2則是STAT3磷酸化并轉(zhuǎn)移至細胞核的必需因子。因此，有研究認為，抑制JAK2將極大程度減少STAT3的磷酸化［27］。

STAT3可直接與IL-17A、IL-17F以及IL-21基因座結(jié)合并對各基因進行調(diào)控，從而調(diào)節(jié)ROR-γt和IL-23R的表達［28］。首先，IL-17A/F基因具有公認的STAT結(jié)合位點，STAT3能直接與這一啟動子結(jié)合。其次，IL-6、IL-21和IL-23均能夠激活Janus激酶家族并優(yōu)先激活STAT3，而IL-6介導(dǎo)的IL-21的生成是依賴于STAT3的，STAT3能與IL-21啟動子結(jié)合。第三，STAT3在ROR-γt的表達中起重要作用，后者是Th17分化所需的一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。雜合的STAT3基因變異能使功能性STAT3二聚體的利用率降低25%，相應(yīng)地可使ROR-γt的表達減少4倍［29］。最后，IL-6、IL-21和IL-23能夠上調(diào)IL-23R的表達，而這也是STAT3依賴性的。

最近的一項研究顯示，STAT3的變異可對人Th17細胞的發(fā)育造成損害，STAT3缺如的T細胞在體外分化為Th17細胞的能力極大地受損；Th17細胞優(yōu)先表達ROR-γt，而表達該轉(zhuǎn)錄因子的功能在缺乏STAT3的T細胞中同樣受損；相反地，逆轉(zhuǎn)錄病毒過度表達激活的STAT3將導(dǎo)致IL-17生成增加［30］。

4 IL-23/IL-17軸對于AS的治療意義

4.1 抗IL-23抗體目前有關(guān)抗IL-23抗體用于AS臨床治療方面的研究少見。有體外實驗表明，抗IL-23抗體能阻斷IL-23/IL-17軸，抑制IL-23介導(dǎo)的IL-17的產(chǎn)生［31］。Chen等［32］報道，抗IL-23抗體能抑制多種炎癥通路，改善EAE的癥

狀。特異性阻斷IL-23免疫通路能安全有效地治療包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）在內(nèi)的多種自身免疫性炎癥疾病［33］。

由于IL-23與IL-12共享p40亞基，因此，以往針對IL-12p40的抗體也逐漸開始應(yīng)用于IL-23相關(guān)疾病的治療研究中。注射抗p40抗體阻斷IL-23和IL-12的活性已被證明有效可行，IL-23受體拮抗劑在多種免疫性疾病的臨床應(yīng)用階段或臨床前階段的研究已深入開展［34］。

Ustekinumab是近年來研究廣泛的一種抗IL-12的單克隆抗體，它通過與p40亞基結(jié)合，阻止IL-12與IL-12受體復(fù)合體的IL-12β1鏈結(jié)合，繼而達到中和IL-12的作用。通過與IL-23和IL-12共有的p40亞基結(jié)合，ustekinumab也能阻止IL-23與IL-23受體復(fù)合體的IL-12β1鏈的結(jié)合，從而發(fā)揮類似的中和IL-23生物活性的作用。研究顯示，ustekinumab以細胞因子∶抗體為2∶1的比例結(jié)合于IL-12/ 23 p40亞基上的1號結(jié)構(gòu)域［34］。因此，筆者認為，ustekinum?ab這種既能與IL-12也能與IL-23的p40亞基結(jié)合的能力是其能同時中和IL-12和IL-23生物活性的基礎(chǔ)所在。

Ustekinumab的研發(fā)最初是用于治療銀屑病，但對其他免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病也可能有效。Ustekinumab能阻斷IL-12/IL-23與它們的受體之間的相互作用，進而阻斷它們之間的信號傳導(dǎo)、分化和細胞因子的生成。研究表明，Th17通路失調(diào)與多種疾?。郯L(fēng)濕類疾?。?5］，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）；胃腸疾?。?6］，如克羅恩?。–D）、潰瘍性結(jié)腸炎等］之間均存在因果關(guān)聯(lián)［37］。2009年，Ustekinumab獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品局（EMA）批準(zhǔn)上市，用于治療非皮膚病損疾病如CD［38］。目前，有關(guān)ustekinumab治療AS的研究報道尚少見。除ustekinumab外，另一種作用于相同分子的生物制劑briakinumab（ABT-874）目前還處于治療銀屑病的申請批準(zhǔn)階段［39］。

4.2 抗IL-17抗體抗IL-17抗體用于AS的治療已有相關(guān)研究。目前的抗IL-17抗體命名為secukinumab（AIN-457），是一種完全的人類IgG1單克隆抗體，能中和IL-17的效應(yīng)。最近歐洲的一項研究顯示，經(jīng)脊柱關(guān)節(jié)病國際學(xué)會評估表（ASAS）評估，secukinumab治療重度AS患者有效率可達61%，而安慰劑對照組僅為17%［39］。MRI顯示，secukinum?ab減輕脊柱炎癥的效果最早在第6周即可出現(xiàn)［40］。因此，IL-17抗體的應(yīng)用研發(fā)前景值得期待。

綜上所述，IL-23/IL-17軸在AS發(fā)病和進展過程中的重要作用已基本確認，但作用機制仍不明，臨床治療意義仍在探討中。由于IL-23/IL-17軸包含若干因子，今后開發(fā)每種因子的拮抗劑是否能有效緩解病情，甚至幾種因子的拮抗劑組成的合成藥物是否可以明顯減輕AS的臨床癥狀尚有待研究深入。

［1］Smith JA.Update on ankylosing spondylitis:current concepts in pathogenesis［J］.Curr Allergy Asthma Rep,2015,15（1）:489.doi: 10.1007/s11882-014-0489-6.

［2］Yeremenko N,Paramarta JE,Baeten D.The interleukin-23/inter?leukin-17 immune axis as a promising new target in the treatment of spondyloarthritis［J］.Curr Opin Rheumatol,2014,26（4）:361-370. doi:10.1097/BOR.0000000000000069.

［3］Burton PR,Clayton DG,Cardon LR,et al.Association scan of 14, 500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants［J］.Nat Genet,2007,39（11）:1329-1337.

［4］Karaderi T,Harvey D,Farrar C,et al.Association between the inter?leukin 23 receptor and ankylosing spondylitis is confirmed by a new UK case-control study and meta-analysis of published series［J］. Rheumatology（Oxford）,2009,48（4）:386-389.doi:10.1093/rheuma?tology/ken501.Epub 2009 Feb 2.

［5］Rueda B,Orozco G,Raya E,et al.The IL23R Arg381Gln non-syn?onymous polymorphism confers susceptibility to ankylosing spondy?litis［J］.Ann Rheum Dis,2008,67（10）:1451-1454.doi:10.1136/ ard.2007.080283.

［6］Qian BP,Jiang J,Ji ML,et al.Lack of associations between two pre?viously identified susceptible single nucleotide polymorphisms of in?terleukin-23 receptor gene and ankylosing spondylitis:a replica?tion study in a Chinese Han population［J］.BMC Musculoskelet Dis?ord,2013,14:190.doi:10.1186/1471-2474-14-190.

［7］Chen C,Zhang X,Li J,et al.Associations of IL-23R polymor?phisms with ankylosing spondylitis in East Asian population:a new case-control study and a meta-analysis［J］.Int J Immunogenet, 2012,39（2）:126-130.doi:10.1111/j.1744-313X.2011.01067.x.

［8］Chen C,Zhang X,Wang Y.Analysis of JAK2 and STAT3 polymor?phisms in patients with ankylosing spondylitis in Chinese Han pop?ulation［J］.Clin Immunol,2010,136（3）:442-446.doi:10.1016/j. clim.2010.05.003.

［9］Davidson SI,Liu Y,Danoy PA,et al.Association of STAT3 and TN?FRSF1A with ankylosing spondylitis in Han Chinese［J］.Ann Rheum Dis,2011,70（2）:289-292.doi:10.1136/ard.2010.133322.

［10］Shen H,Goodall JC,Hill GJS.Frequency and phenotype of periph?eral blood Th17 cells in ankylosing spondylitis and rheumatoid ar?thritis［J］.Arthritis Rheum,2009,60（6）:1647-1656.doi:10.1002/ art.24568.

［11］Prevosto C,Goodall JC,Hill GJS.Cytokine secretion by pathogen recognition receptor-stimulated dendritic cells in rheumatoid arthri?tis and ankylosing spondylitis［J］.J Rheumatol,2012,39（10）:1918-1928.doi:10.3899/jrheum.120208.

［12］Kotake S,Yago T,Kawamoto M,et al.Role of osteoclasts and inter?leukin-17 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis:crucial'hu?man osteoclastology'［J］.J Bone Miner Metab,2012,30（2）:125-135. doi:10.1007/s00774-011-0321-5.

［13］Gaffen SL.The role of interleukin-17 in the pathogenesis of rheu?matoid arthritis［J］.Curr Rheumatol Rep,2009,11（5）:365-370.

［14］Ebihara S,Date F,Dong Y,et al.Interleukin-17 is a critical target for the treatment of ankylosing enthesitis and psoriasis-like dermati?tis in mice［J］.Autoimmunity,2015,48（4）:259-266.doi:10.3109/ 08916934.2014.976630.

［15］Tesmer LA,Lundy SK,Sarkar S,et al.Th17 cells in human disease［J］.ImmunolRev,2008,223:87-113.doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00628.x.

［16］Kreymborg K,Bohlmann U,Becher B.IL-23:changing the verdict on IL-12 function in inflammation and autoimmunity［J］.Expert Opin Ther Targets,2005,9（6）:1123-1136.

［17］Harrington LE,Hatton RD,Mangan PR,et al.Interleukin 17-pro?

ducing CD41 effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages［J］.Nat Immunol,2005,6（11）:1123-1132.

［18］Aggarwal S,Ghilardi N,Xie MH,et al.Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17［J］.J Biol Chem,2003,278（3）:1910-1914.

［19］Cornelissen F,van Hamburg JP,Lubberts E.The IL-12/IL-23 axis and its role in Th17 cell development,pathology and plasticity in ar?thritis［J］.Curr Opin Investig Drugs,2009,10（5）:452-462.

［20］Zeng L,Lindstrom MJ,Smith JA.Ankylosing spondylitis macro?phage production of higher levels of interleukin-23 in response to li?popolysaccharide without induction of a significant unfolded protein response［J］.ArthritisRheum,2011,63（12）:3807-3817.doi: 10.1002/art.30593.

［21］Gaston JS,Goodall JC,Baeten D.Interleukin-23:a central cytokine in the pathogenesis of spondylarthritis［J］.Arthritis Rheum,2011,63（12）:3668-3671.doi:10.1002/art.30600.

［22］Trinchieri G,Pflanz S,Kastelein RA.The IL-12 family of heterodi?meric cytokines:new players in the regulation of T cell responses［J］.Immunity,2003,19（5）:641-644.

［23］Abraham C,Cho JH.IL-23 and autoimmunity:new insights into the pathogenesis of inflammatory bowel disease［J］.Annu Rev Med, 2009,60:97-110.doi:10.1146/annurev.med.60.051407.123757.

［24］Di MP,Di CA,Laggner U,et al.The IL23R R381Q gene variant protects against immune-mediated diseases by impairing IL-23-in?duced Th17 effector response in humans［J］.PLoS One,2011,6（2）: e17160.doi:10.1371/journal.pone.0017160.

［25］Sarin R,Wu X,Abraham C.Inflammatory disease protective R381Q IL23 receptor polymorphism results in decreased primary CD4+and CD8+human T-cell functional responses［J］.Proc Natl AcadSciUSA,2011,108（23）:9560-9565.doi:10.1073/ pnas.1017854108.

［26］Che MNF,Zhang X,Guzzo C,et al.Interleukin-23-induced inter?leukin-23 receptor subunit expression is mediated by the Janus ki?nase/signal transducer and activation of transcription pathway in hu?man CD4 T cells［J］.J Interferon Cytokine Res,2011,31（4）:363-371.doi:10.1089/jir.2010.0083.

［27］Saleh A,Shan L,Halayko AJ,et al.Critical role for STAT3 in IL-17A-mediated CCL11 expression in human airway smooth muscle cells［J］.J Immunol,2009,182（6）:3357-3365.doi:10.4049/jimmu?nol.0801882.

［28］Egwuagu CE.STAT3 in CD4+T helper cell differentiation and in?flammatorydiseases［J］.Cytokine,2009,47（3）:149-156.doi: 10.1016/j.cyto.2009.07.003.

［29］Fischer A.Human immunodeficiency:connecting STAT3,Th17 and human mucosal immunity［J］.Immunol Cell Biol,2008,86（7）:549-551.doi:10.1038/icb.2008.52.

［30］Kenna TJ,Davidson SI,Duan R,et al.Enrichment of circulating in?terleukin-17-secreting interleukin-23 receptor-positive gamma/ delta T cells in patients with active ankylosing spondylitis［J］.Arthri?tis Rheum,2012,64（5）:1420-1429.doi:10.1002/art.33507.

［31］Cao H,Lan Q,Shi Q,et al.Anti-IL-23 antibody blockade of IL-23/ IL-17 pathway attenuates airway obliteration in rat orthotopic tra?cheal transplantation［J］.Int Immunopharmacol,2011,11（5）:569-575.doi:10.1016/j.intimp.2010.11.007.

［32］Chen SJ,Wang YL,Lo WT,et al.Erythropoietin enhances endoge?nous haem oxygenase-1 and represses immune responses to amelio?rate experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.Clin Exp Im?munol,2010,162（2）:201-213.

［33］Leng RX,Pan HF,Chen GM,et al.IL-23:a promising therapeutic target for systemic lupus erythematosus［J］.Arch Med Res,2010,41（3）:221-225.doi:10.1016/j.arcmed.2010.02.011.

［34］Luo J,Wu SJ,Lacy ER,et al.Structural basis for the dual recogni?tion of IL-12 and IL-23 by ustekinumab［J］.J Mol Bio,2010,402（5）:797-812.doi:10.1016/j.jmb.2010.07.046.

［35］Murphy CA,Langrish CL,Chen Y,et al.Divergent pro-and antiin?flammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflam?mation［J］.J Exp Med,2003,198（12）:1951-1957.

［36］Rong G,Zhou Y,Xiong Y,et al.Imbalance between T helper type 17 and T regulatory cells in patients with primary biliary cirrhosis: the serum cytokine profile and peripheral cell population［J］.Clin Exp Immunol,2009,156（2）:217-225.doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03898.x.

［37］Yeilding N,Szapary P,Brodmerkel C,et al.Development of the IL-12/23 antagonist ustekinumab in psoriasis:past,present,and future perspectives--an update［J］.Ann N Y Acad Sci,2012,1263:1-12. doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06670.x.

［38］Kurzeja M,Rudnicka L,Olszewska M.New interleukin-23 pathway inhibitorsindermatology:ustekinumab,briakinumab,and secukinumab［J］.Am J Clin Dermatol,2011,12（2）:113-125.doi: 10.2165/11538950-000000000-00000.

［39］Baeten D,Baraliakos X,Braun J,et al.Anti-interleukin-17A mono?clonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial［J］.Lancet,2013, 382（9906）:1705-1713.doi:10.1016/S0140-6736（13）61134-4.

［40］Toussirot E.The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases［J］.Inflamm Allergy Drug Targets, 2012,11（2）:159-168.

（2015-01-30收稿 2015-05-12修回）

（本文編輯 陸榮展）

Roles of IL-23/IL-17 axis in pathogenesis and treatment of ankylosing spondylitis

CHEN Chao1,LI Jianjun2
1 Department of Spine Surgery，Tianjin Hospital，Tianjin 300233，China；2 Beijing Bo Ai Hospital，China Rehabilitation Research Center

The treatments for ankylosing spondylitis（AS）are still not effective,which partially due to its unclear patho?genesis.Interleukin（IL）-23/IL-17 axis is a significant immunologic pathway which has attracted much attention in the past few years.This article reviewed the role of IL-23/IL-17 axis in genetic and immunological pathogenesis of AS,and intro?duced the recent progresses in treatments of AS using anti-IL-23 or anti-IL-17 antibody.The important role of IL-23/IL-17 axis in the pathogenesis and treatment of AS indicates its potential use as a new therapeutic target.

spondylitis,ankylosing；interleukin-23；interleukin-17；immunotherapy；review；IL-23/IL-17 axis

R593.23

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.10.034

北京市博士后A類經(jīng)費資助課題（2011ZZ-02）；中國康復(fù)研究中心科研基金面上課題（2011-24）

1天津，天津醫(yī)院脊柱外科（郵編300233）；2中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院

陳超（1981），男，主治醫(yī)師，博士后，主要從事脊柱外科研究