血小板在炎性疾病中活化機(jī)制研究進(jìn)展

劉玉智，門劍龍

血小板在炎性疾病中活化機(jī)制研究進(jìn)展

劉玉智1，門劍龍2△

血小板是具有止血功能的血細(xì)胞成分，也是炎性病變的重要參與者。研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥時(shí)，血小板對(duì)白細(xì)胞募集能力的增強(qiáng)及與之形成聚集體是促進(jìn)炎性病變的重要因素，而血小板數(shù)量減少往往與不良臨床結(jié)局有關(guān)。因此，血小板試驗(yàn)在病情監(jiān)測(cè)中的價(jià)值成為研究者們關(guān)注的問(wèn)題。在侵入性真菌感染時(shí)，血小板同時(shí)表達(dá)介導(dǎo)抑菌效應(yīng)和促進(jìn)真菌傳播效應(yīng)，從而使調(diào)控血小板和真菌之間相互作用變得困難。在過(guò)敏性炎癥時(shí)，血小板的過(guò)度活化可加重氣道障礙并導(dǎo)致肺功能改變。本文就血小板在炎性病變中活化機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

血小板活化；炎癥；膿毒癥；真菌；哮喘；綜述

血小板是循環(huán)血液中的主要細(xì)胞成分，在血管損傷時(shí)可通過(guò)黏附聚集于受損部位完成一級(jí)止血過(guò)程，以避免血液丟失。在病理情況下，異常活化的血小板可增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［1］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，作為血液中數(shù)量最多的具有免疫功能的細(xì)胞，血小板在機(jī)體對(duì)病原體防御過(guò)程中也起重要作用［2］。McMorran等［3］研究顯示，在瘧疾小鼠模型中，血小板聚集體（微栓子）參與對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)寄生蟲的攻擊過(guò)程。另有研究顯示，在人血細(xì)胞體外模型中存在著同樣的現(xiàn)象［4］。Wong等［5］通過(guò)活體顯微成像觀察發(fā)現(xiàn)，血小板可通過(guò)糖蛋白（glycopro?tein，GP）Ⅰb與小鼠肝臟Kupffer細(xì)胞結(jié)合，再通過(guò)GPⅡb形成固定栓子封閉致病菌。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，血小板與細(xì)菌和真菌感染之間存在著復(fù)雜的關(guān)系，甚至能夠直接捕捉并中和病原體［2,6］。本文就近年來(lái)血小板與炎性病變的相關(guān)病理生理學(xué)研究進(jìn)展綜述如下。

1 血小板在感染性疾病中的角色

通常情況下，炎性病變過(guò)程中引發(fā)的血小板激活與趨化因子和促炎性細(xì)胞因子釋放有關(guān)，進(jìn)而誘導(dǎo)多種組織和細(xì)胞（如白細(xì)胞）的多向性效應(yīng)。在此過(guò)程中，活化血小板對(duì)白細(xì)胞的募集是一個(gè)重要步驟，不僅實(shí)現(xiàn)血栓與炎癥間的相互作用，同時(shí)也增強(qiáng)促凝狀態(tài)。血小板-白細(xì)胞相互作用涉及黏附分子、趨化因子以及各種促炎性因子的表達(dá)上調(diào)［7］。Engel?mann等［8］研究認(rèn)為，全身性感染時(shí)，血小板在微血管血栓形成以及后續(xù)的免疫介導(dǎo)過(guò)程中起關(guān)鍵作用，這種類型的血栓是由中性粒細(xì)胞和血小板之間相互作用，造成血管內(nèi)大量纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白并蓄積而形成。激活的中性粒細(xì)胞釋放的顆粒內(nèi)容物包括抗菌肽、高濃度絲氨酸和金屬蛋白酶等，并構(gòu)成中性粒細(xì)胞外結(jié)構(gòu)（neutrophil extracellular traps，NETS），從而實(shí)現(xiàn)對(duì)病原微生物的捕捉［9］。Andrews等［10］研究認(rèn)為，血小板和白細(xì)胞聚集于炎癥損傷部位后，可導(dǎo)致NETS形成，并對(duì)血小板功能的進(jìn)一步增強(qiáng)及其隨后引發(fā)的二級(jí)凝血活化產(chǎn)生重要調(diào)控作用。de Stoppelaar等［11］和Speth等［12］在對(duì)膿毒癥和真菌感染時(shí)血小板的免疫角色進(jìn)行探討時(shí)提出，血小板源性的促炎性分子和細(xì)胞因子如P-選

擇素、CD40L和白細(xì)胞介素（IL）-1β等，可以支持白細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)免疫球蛋白表達(dá)和生發(fā)中心的形成。事實(shí)上，一個(gè)完整的血小板-纖維蛋白栓子可為吞噬細(xì)胞（單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）的募集提供平臺(tái)。另一方面，血小板可表達(dá)多種Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs），如TLR-2、TLR-4、TLR-7和TLR-9，參與刺激血小板-中性粒細(xì)胞聚集體的形成［13］，進(jìn)而反饋性地引起血小板釋放致密顆粒、血小板表面P-選擇素表達(dá)上調(diào)以及血小板-中性粒細(xì)胞間黏附增強(qiáng)。此外，血小板第4因子（platelet factor 4，PF4）能夠與細(xì)菌結(jié)合并加速血小板聚集。目前，持續(xù)存在的血小板異?；罨悄摱景Y相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)已基本成為共識(shí)。

在臨床上，血小板計(jì)數(shù)、PF4、血漿可溶性P-選擇素、血小板表面P-選擇素、血小板-白細(xì)胞聚集體以及全血血小板聚集（電阻抗法）等均可作為膿毒癥早期識(shí)別的生物標(biāo)志物。在實(shí)踐中，血小板計(jì)數(shù)已經(jīng)成為評(píng)估危重患者預(yù)后的重要指標(biāo)。血小板減少癥是嚴(yán)重的細(xì)菌或病毒感染的共同特征，也是預(yù)后不良的標(biāo)志，微血栓形成對(duì)血小板的消耗是感染過(guò)程中最可能出現(xiàn)的并發(fā)癥［3］。血小板計(jì)數(shù)的降低通常提示病理凝血活化引發(fā)的消耗加劇以及彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和多器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。目前的研究已經(jīng)明確，血小板減少癥是重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)［14］。Moreau等［15-16］發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入ICU的危重患者多出現(xiàn)血小板減少的現(xiàn)象，而且血小板數(shù)量的變化趨勢(shì)與患者病死率有關(guān)，血小板數(shù)量降低30%可能是預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立指標(biāo)。另有研究顯示，反應(yīng)性血小板增多又往往與病情緩解相關(guān)［3］。目前，膿毒癥患者血小板病理性活化和消耗造成的血小板減少作為病情嚴(yán)重程度標(biāo)志物的價(jià)值仍無(wú)定論。

近年來(lái)電阻抗法血小板聚集功能檢測(cè)開(kāi)始應(yīng)用于臨床，是診斷嚴(yán)重膿毒癥和評(píng)估預(yù)后的觀察方法。研究顯示，血小板功能增強(qiáng)時(shí)，患者病死率約為10%，而當(dāng)血小板功能降低，患者病死率約為40%［17］。未成熟血小板指數(shù)（IPF）是一項(xiàng)鑒別血小板減少原因的新型指標(biāo)，IPF比例水平的變化可以幫助臨床確定循環(huán)血液中血小板破壞增加或骨髓增殖能力衰竭的程度。因此，膿毒癥患者血中IPF增高可能與包括DIC在內(nèi)的血栓事件有關(guān)。事實(shí)上，全身性炎癥患者IPF水平的顯著增高往往早于其臨床癥狀的出現(xiàn)，IPF可能對(duì)預(yù)后評(píng)估具有積極價(jià)值［18］。

2 膿毒癥時(shí)血小板的活化機(jī)制

盡管健康機(jī)體循環(huán)血液中的血小板存在于高剪切率的環(huán)境下，但血管內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)分泌前列環(huán)素和一氧化氮（NO）進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而使血小板保持在非活化狀態(tài)。因此，在生理情況下血小板不會(huì)啟動(dòng)一級(jí)止血過(guò)程，但在病理情況下，如重癥感染觸發(fā)的炎癥和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷以及病原體的直接刺激等，均可導(dǎo)致血小板的活化。血小板在參與膿毒癥和其他急性炎癥反應(yīng)過(guò)程中，其表面可表達(dá)多種免疫受體，如TLRs、免疫球蛋白受體、CD40和CD40L，而且血小板內(nèi)部顆?？稍谔禺愋源碳ず笸馀?，介導(dǎo)靶向釋放和相關(guān)表面受體在炎癥部位的瞬時(shí)表達(dá)［19］。在膿毒癥時(shí)，炎癥導(dǎo)致凝血途徑激活，使凝血酶過(guò)度生成，凝血酶經(jīng)由血小板膜表面蛋白酶激活受體（protease activated receptors，PARs）1、3和4激活血小板［20］。另一方面，膿毒癥造成的內(nèi)皮細(xì)胞活化、內(nèi)皮下膠原暴露以及vW因子（von Willebrand factor，vWF）和組織因子（tissue factor，TF）的顯著表達(dá)也是激活血小板的重要因素。此外，補(bǔ)體C1q還可通過(guò)激活血小板表面C1q受體活化血小板，而血小板表面的特異性受體（FcγRⅡa）在血小板被鏈球菌屬和金黃色葡萄球菌激活的過(guò)程中也起關(guān)鍵的介導(dǎo)作用［21］。

活化的血小板還能夠?qū)Π准?xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，如直接吞噬、外滲或黏附于病變血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞表面。近年來(lái)的研究顯示，炎性病變情況下的血小板微血栓形成和彌散性血小板活化與白細(xì)胞間存在密切的相互作用［22］。在膿毒癥患者的外周血中，血小板-中性粒細(xì)胞聚集體和血小板-單核細(xì)胞聚集體顯著增加，并與多器官功能衰竭的嚴(yán)重程度［23］以及生存率［24］有關(guān)。TLRs參與誘導(dǎo)血小板黏附于中性粒細(xì)胞的過(guò)程，可加強(qiáng)中性粒細(xì)胞的活化并形成NETS［25-26］。令人困惑的是，在體外試驗(yàn)中，TLRs激動(dòng)劑完成對(duì)血小板激活所需的濃度高于激活白細(xì)胞濃度的10～100倍，而其他類型細(xì)胞僅需生理濃度的TLRs激動(dòng)劑即可完成激活，研究者們認(rèn)為，體內(nèi)生理水平的TLRs激動(dòng)劑可能僅負(fù)責(zé)誘導(dǎo)血小板的初始活化，隨后的高強(qiáng)度刺激則由其他誘導(dǎo)因素完成［27］。特別是膿毒癥時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和顯著的功能異常被許多研究認(rèn)為是血小板持續(xù)活化的主要原因，并進(jìn)一步促進(jìn)纖維蛋白沉積［26,28］。血小板栓子形成后會(huì)活化放大凝血效應(yīng)，進(jìn)一步催化和促進(jìn)血栓凝塊體積的增加，進(jìn)而誘導(dǎo)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)形成。在栓子中的血小板和凝血途徑的蛋白質(zhì)參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，并可增加免疫細(xì)胞數(shù)量［26］。這種微血栓作為介導(dǎo)宿主防御病原體的抗菌平臺(tái)，不但是阻止病原體的物理屏障，而且為募集的免疫細(xì)胞提供了場(chǎng)所［29］。

有研究顯示，富血小板血漿能夠促進(jìn)組織愈合并具有顯著的抑菌活性，對(duì)外科手術(shù)期間的患者有預(yù)防細(xì)菌感染的保護(hù)性作用［30］。Duerschmied等［13］甚至提出，理論上暫停抗血小板聚集治療可能會(huì)改善感染性疾病的臨床結(jié)局。但目前并沒(méi)有充分證據(jù)顯示抗血小板聚集治療與感染性疾病的發(fā)生率和死亡率有關(guān)，也少見(jiàn)流行病學(xué)研究證實(shí)抑制血小板聚集可對(duì)感染過(guò)程產(chǎn)生影響。

3 血小板和真菌之間的相互作用

血小板已經(jīng)被證實(shí)在身體的不同部位均能夠與侵入機(jī)體的真菌發(fā)生反應(yīng)［31］。在肺部，侵入性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）造成的出血和咯血，可使真菌與血小板直接接觸［32-34］。在感染過(guò)程中，真菌可以穿透肺部血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障，菌絲片段可進(jìn)入循環(huán)血液中，也進(jìn)一步造成真菌與血小板的接觸。此外，機(jī)體皮膚完整性的破壞（如侵入性血管內(nèi)檢查、創(chuàng)傷和手術(shù)）可導(dǎo)致感染以及病原體在全身血液循環(huán)中播散［35］。無(wú)論何種感染途徑，血液是真菌和血小板之間接觸和相互影響的主要位置。當(dāng)血液進(jìn)入感染器官時(shí)，不同器官對(duì)IFIs的隔離為真菌和血小板之間的相互作用提供了機(jī)會(huì)。

血小板-真菌的相互作用不僅包括在身體不同部位中的

直接接觸，還包括真菌代謝產(chǎn)物和其他分泌的復(fù)合物的相互作用［36-37］。研究顯示，依賴于一定生長(zhǎng)條件下的每一種真菌分泌的化合物均可能與血小板相互作用，如真菌分泌的蛋白酶可能與血小板表面的PARs發(fā)生蛋白裂解反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)血小板活化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)［36-38］。此外，真菌細(xì)胞壁的成分，如1, 3-β-葡聚糖和半乳甘露聚糖在真菌感染后于體內(nèi)釋放，在血液中循環(huán)，可與血小板表面的未知受體結(jié)合（可能是TLRs或PARs），影響血小板的活化狀態(tài)［37］。

與真菌及其相關(guān)分子的接觸，無(wú)論是表面結(jié)合或分泌，均能刺激血小板發(fā)揮多種抗真菌活性。一般情況下，血小板可通過(guò)抑菌肽（platelet microbicidal peptides，PMPs）的釋放直接介導(dǎo)抑菌作用，其他活性分子如5-羥色胺可能有類似效應(yīng)；血小板與抗真菌藥物也有協(xié)同作用，使真菌更易受到攻擊；此外，補(bǔ)體系統(tǒng)和吞噬細(xì)胞等均可介導(dǎo)血小板的抗真菌活性。血小板觸發(fā)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活并引導(dǎo)其對(duì)病原體的防御作用，從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞的清除過(guò)程；血小板還進(jìn)一步通過(guò)直接或間接地趨化吸引吞噬細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)病原體的清除［39］。

研究顯示，血小板-真菌的相互作用對(duì)患者病情及臨床結(jié)局的影響可能是多方面的，血小板的抗菌活性使真菌數(shù)量減少可能有助于降低感染患者的發(fā)病率和病死率［38］。與此同時(shí)，不良反應(yīng)常伴隨出現(xiàn)，如炎癥反應(yīng)放大可加劇組織損傷；在真菌感染過(guò)程中激活的血小板還可聚集形成栓子。由于活化的血小板會(huì)從血液中清除，血小板損傷和數(shù)量減少可能是其抗菌活性造成的不良反應(yīng)［39］。有研究認(rèn)為，與病毒感染的情況相近，血小板可吞噬孢子或小型菌絲片段，并隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)至身體各部位，從而使病原體在免疫攻擊時(shí)獲得保護(hù)并有助于其傳播［40］。這種有益結(jié)果和不良反應(yīng)的并存現(xiàn)象不僅使患者血小板活化的臨床價(jià)值變得難以評(píng)估，同時(shí)也使對(duì)血小板和真菌間相互作用的調(diào)控機(jī)制判斷變得困難，而且限制了血小板抗真菌活性的時(shí)間跨度；另一方面，真菌也發(fā)展出限制血小板攻擊的機(jī)制，如釋放代謝產(chǎn)物以抑制血小板的活化過(guò)程［39］。

4 過(guò)敏性哮喘

既往研究認(rèn)為，血小板只能在血管內(nèi)實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能［41］。但后來(lái)的大量研究發(fā)現(xiàn)，血小板不但可滲出至哮喘患者的肺部血管外和氣道表面，而且這些活化的血小板也是過(guò)敏性炎癥持續(xù)存在的重要促進(jìn)因素［42］。哮喘發(fā)作和過(guò)敏原刺激后，患者循環(huán)血液中血小板-白細(xì)胞聚集現(xiàn)象一般增多。在致敏的動(dòng)物模型中，血液中血小板在募集白細(xì)胞的過(guò)程中產(chǎn)生重要作用［43］；并對(duì)過(guò)敏性炎癥具有直接的促進(jìn)作用，導(dǎo)致肺功能改變以及參與氣道重塑過(guò)程［44］。更為重要的是，血小板表面P-選擇素的表達(dá)是嗜酸性粒細(xì)胞在肺部匯集的重要條件。在體外模型中，哮喘患者的嗜酸性粒細(xì)胞比對(duì)照組有更強(qiáng)的黏附于內(nèi)皮細(xì)胞的能力，而P-選擇素缺陷的小鼠模型表現(xiàn)為白細(xì)胞浸潤(rùn)能力減弱［42］。在致敏小鼠模型的支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中和哮喘患者支氣管組織血管外和肺泡內(nèi)，均可檢測(cè)到血小板，表明血小板在過(guò)敏性炎癥局部存在獨(dú)立于白細(xì)胞的滲出現(xiàn)象［44］；而且這種血小板從血管內(nèi)向肺部組織氣道的遷徙早于白細(xì)胞的浸潤(rùn)［45］。值得注意的是，盡管過(guò)敏性哮喘患者的血小板顯著活化，但一些患者更容易發(fā)生輕度的止血障礙［46］，表明血小板的活化對(duì)炎癥和止血途徑均會(huì)產(chǎn)生影響，但目前在以抗炎為目標(biāo)的抗血小板聚集研究中，仍無(wú)法避免對(duì)止血系統(tǒng)的干擾。通常情況下，血小板活化會(huì)進(jìn)一步引起致密顆粒釋放三磷酸腺苷（ATP）和5-羥色胺，而這2種物質(zhì)可在哮喘急性發(fā)作時(shí)加重支氣管通氣障礙。過(guò)敏原刺激后的哮喘患者的BALF中含有高水平的血小板源5-羥色胺，而5-羥色胺具有增強(qiáng)白細(xì)胞浸潤(rùn)、樹突狀細(xì)胞啟動(dòng)Th2型細(xì)胞分化過(guò)程的能力，從而加重氣道炎癥的癥狀［47］。

5 展望

綜上所述，血小板在炎性病變過(guò)程中可產(chǎn)生多重效應(yīng)，多種血小板活化途徑已被發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞間（內(nèi)）信號(hào)調(diào)控在血小板抗炎機(jī)制中的作用也在逐步深入研究之中，預(yù)期未來(lái)將會(huì)有更多的研究集中于在炎癥或自身免疫疾病背景下血小板的生物學(xué)行為，通過(guò)調(diào)控血小板功能以實(shí)現(xiàn)減輕（延緩）炎癥反應(yīng)過(guò)程的相關(guān)研究領(lǐng)域可能得到更多關(guān)注。

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（2015-03-11收稿 2015-06-04修回）

（本文編輯 陸榮展）

Research of platelets activation during Inflammation

LIU Yuzhi1,MEN Jianlong2△
1 Department of Otolaryngology，Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300052，China；2 Medical Laboratory△

Platelets is the important hemostatic component in the blood and the critical participants in inflammation. It is an important promoting factor during inflammation and can recruit leukocytes and aggregate in sepsis.Decreasing plate?let count was correlated with reverse clinical outcome.Therefore,the value of the platelets examination in clinical monitor was studied by many researchers.Under circumstance of fungal infections,platelets mediate antimicrobial activity and assist dissemination of the fungi synchronously.Regulating interaction between platelets and fungi is difficult.In allergic inflamma?tion patients,the excessive activating of platelets aggravates airway obstruction and worsen pulmonary function.We reviewed current research in activating platelets during inflammation.

platelet activation；inflammation；sepsis；fungi；asthma；review

R331.124

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.10.033

天津市衛(wèi)生行業(yè)重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目（12KG131）

1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院耳鼻喉科（郵編300052）；2醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科

劉玉智（1963），男，主治醫(yī)師，主要從事耳鼻喉及變態(tài)反應(yīng)臨床及相關(guān)研究

△通訊作者及審校者E-mail:thromhaemo@126.com