自發(fā)性腦出血的遺傳因素及其分子機(jī)制的研究進(jìn)展

劉洋，劉秀，陳旭義，孫圣凱，王志宏△

自發(fā)性腦出血的遺傳因素及其分子機(jī)制的研究進(jìn)展

劉洋1，劉秀1，陳旭義2，孫圣凱3，王志宏3△

自發(fā)性腦出血（SICH）是指原發(fā)性、非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，在我國(guó)約占全部腦卒中的20%～30%，是一種受環(huán)境和遺傳等多重因素共同影響的疾病。其高致殘率及病死率嚴(yán)重危害著人類的健康。因此，找到SICH的發(fā)病原因及危險(xiǎn)因素具有重要意義。本文主要從遺傳學(xué)及分子生物學(xué)的角度對(duì)SICH的發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

腦出血；基因多態(tài)性；發(fā)病機(jī)制；分子機(jī)制；遺傳因素；綜述

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH）是指原發(fā)性、非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，其高病死率及致殘率嚴(yán)重危害著人類的健康［1］。我國(guó)2010年《中國(guó)腦血管病防治指南》指出，腦出血發(fā)病率為60～80/10萬人口/年，約占全部卒中患者的30%，急性期病死率約為30%～40%，并呈逐年上升趨勢(shì)。因此，了解SICH的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。目前，腦出血的高危因素主要是高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒等，但這些危險(xiǎn)因素并不能解釋所有SICH的發(fā)病原因。近年來，伴隨著腦出血家族聚集現(xiàn)象的出現(xiàn)［2］，遺傳因素及分子機(jī)制的研究越來越受到人們的關(guān)注，并成為研究的熱點(diǎn)。本文主要從遺傳學(xué)及分子機(jī)制的角度進(jìn)行綜述。

1 遺傳因素

1.1血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因ACE基因位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)3帶（17q2，3），由26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子組成，當(dāng)ACE基因第16個(gè)內(nèi)含子中插入或缺失（insert/de?lete，I/D）一段長(zhǎng)度為287 bp序列時(shí)，可使ACE基因呈現(xiàn)多態(tài)現(xiàn)象，即：插入純合型（II型）、缺失純合型（DD型）、插入缺失雜合型（ID型）。有研究表明，ACE基因多態(tài)性可能是腦出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，并可引起腦血管淀粉樣變性，從而導(dǎo)致腦出血的發(fā)生［3］。Kumar等［4］通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)ACE基因DD基因型和D等位基因攜帶者易引起SICH。Das等［5］進(jìn)行匯總分析認(rèn)為ACE基因Ⅱ基因型與發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血有關(guān)。但是，目前關(guān)于ACE基因多態(tài)性與SICH的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為ACE基因多態(tài)性可能與SICH無明顯相關(guān)性［6］。出現(xiàn)分歧的原因可能是由于種族、地域之間的差異，導(dǎo)致ACE的不同基因型產(chǎn)生不同的結(jié)果。

1.2載脂蛋白（apolipoprotein，apo）基因

1.2.1載脂蛋白E（apoE）基因apoE基因位于19號(hào)染色體長(zhǎng)臂13區(qū)2帶（19q13，2），其表達(dá)受位于1個(gè)基因位點(diǎn)上的3種等位基因（ε2、ε3、ε4）控制，分別編碼E2、E3、E4 3種異構(gòu)體。近年來研究表明，apoE基因的遺傳多態(tài)性與腦血管淀粉樣變性有關(guān)，而后者是腦出血的常見病因［7］。但也有人認(rèn)為并非所有等位基因都與腦出血有關(guān)，如Zhang等［8］通過Meta分析認(rèn)為，apoE的ε4等位基因才是腦出血的危險(xiǎn)因素，而與ε2等位基因無關(guān)。目前考慮出現(xiàn)這些結(jié)果的差異性可能與腦出血中致病因素的復(fù)雜性及研究方法的差異有關(guān)。

1.2.2載脂蛋白H（apoH）基因apoH基因也存在遺傳多態(tài)性。國(guó)內(nèi)學(xué)者已發(fā)現(xiàn)數(shù)種apoH基因多態(tài)位點(diǎn)，其中apoH基因3號(hào)外顯子上341位核苷酸存在一個(gè)G→A點(diǎn)突變，使其編碼的88位氨基酸由絲氨酸（Ser）變?yōu)樘於０罚ˋsn），即G341A（Ser88Asn）A，研究人員認(rèn)為G341A（Ser88Asn）A等位基因是SICH的遺傳性危險(xiǎn)因子，特別在高血壓性腦出血及家族史腦出血中表達(dá)明顯［9］。

1.2.3載脂蛋白（a）［apo（a）］基因apo（a）基因位于第6號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)6～7帶（6q2.6～2.7），其編碼序列和調(diào)控序列存在多態(tài)性，其中apo（a）五核苷酸（TTTTA）低重復(fù)序列與腦出血密切相關(guān)。Sun等［10］通過對(duì)腦卒中患者和正常人進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，僅當(dāng)apo（a）TTTTA重復(fù)序列較短（n＜16）時(shí)，腦出血患者的發(fā)病率增高，表明低TTTTA重復(fù)序列是腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除此之外，與腦出血相關(guān)的其他基因研究較少。

1.3凝血系統(tǒng)相關(guān)基因

1.3.1血小板激活因子（PAF）血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）在水解PAF和相關(guān)的氧化磷脂中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。PAF-AH基因第9外顯子上的Val279Phe突變可導(dǎo)致該酶的缺乏，從而引起血中PAF積聚，延長(zhǎng)其生物效應(yīng)，使氧化脂質(zhì)堆積，加速對(duì)血管的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生腦卒中的人群中該基因突變率明顯高于非卒中組人群［11］。Staf?forini等［12］也認(rèn)為PAF-AH的Val279Phe突變是腦出血的危險(xiǎn)因素，而與高血壓病的發(fā)病無關(guān)。一項(xiàng)對(duì)日本人的研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)該位點(diǎn)突變的人群患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［13］。因此就目前的研究表明，PAF-AH基因第9外顯子上的Val279Phe突變可能會(huì)導(dǎo)致腦出血的患病率增加。

1.3.2凝血因子ⅩⅢ（FⅩⅢ）FⅩⅢ是凝血過程中必不可少的因子之一，其主要功能是使可溶性纖維蛋白單體發(fā)生交聯(lián)，從而起到凝血作用。遺傳性FⅩⅢ的缺陷可導(dǎo)致一種罕見的常染色體隱性遺傳病，它是由位于第6號(hào)染色體的編碼FⅩⅢA與B亞基的基因突變而引起，且大部分突變發(fā)生在編碼A亞基基因，純合子患者血液中FⅩⅢA亞基缺乏將導(dǎo)致嚴(yán)重的出血傾向。Tang等［14］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ⅩⅢA基因中存在2種多態(tài)性，即Tyr204Phe和Pro564Leu，它們可能導(dǎo)致年齡＜45歲的女性腦出血的患病率增加，當(dāng)Tyr204Phe或Pro564Leu與纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）5G/5G發(fā)生協(xié)同作用時(shí)，腦出血的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加。除此之外，F(xiàn)ⅩⅢA基因中還存在另一種突變，即Val34Leu突變。研究表明該突變可能增加SICH的發(fā)病率［15］。但也有人認(rèn)為該基因突變可能與腦出血并無關(guān)聯(lián)［16］。目前關(guān)于FⅩⅢB亞基的研究較少。但近年來研究發(fā)現(xiàn)FⅩⅢB亞基中，His95Arg突變可能增加動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的風(fēng)險(xiǎn)［17］。

1.3.3纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）PAI-1基因也存在多態(tài)性，其中PAI-1啟動(dòng)子上游區(qū)存在一個(gè)鳥嘌呤G插入或缺失，形成4G/4G、4G/5G和5G/5G基因型。但是，大部分研究人員認(rèn)為，4G/5G基因型與腦出血無明顯關(guān)聯(lián)，而可能與缺血性腦卒中關(guān)系更密切［18］。

1.4細(xì)胞因子相關(guān)基因

1.4.1腫瘤壞死因子α（TNF-α）研究證實(shí)，TNF-α基因啟動(dòng)子多態(tài)性238G＞A明顯增加了腦動(dòng)、靜脈畸形并發(fā)出血的概率［19］。一項(xiàng)檢測(cè)TNF-α基因單核苷酸多態(tài)性T-1031C、C-863A與自發(fā)性深部腦出血關(guān)系的研究顯示，T-1031C與腦出血呈正相關(guān)，C-863A與女性患者腦出血呈負(fù)相關(guān)［20］，提示TNF-α基因單核苷酸多態(tài)性與腦出血之間的聯(lián)系可能與性別有關(guān)。

1.4.2白細(xì)胞介素（IL）研究發(fā)現(xiàn)，IL-1基因多態(tài)性中β-511C/T及β-31T/C是腦動(dòng)、靜脈畸形的遺傳易感因素，也是腦動(dòng)、靜脈畸形并發(fā)出血的危險(xiǎn)因子［21］。IL-6基因多態(tài)性β-572G/C與腦出血顯著相關(guān)［22］。IL-4基因多態(tài)性rs2243250、rs2070874與腦出血有關(guān)，但與缺血性腦卒中無關(guān)［23］。

1.5其他相關(guān)基因

1.5.1同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）Hcy是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，主要通過2種途徑代謝，即轉(zhuǎn)硫途徑和甲基化途徑，在其代謝過程中存在3種關(guān)鍵酶，包括胱硫醚-β-合成酶、蛋氨酸合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）。當(dāng)編碼3種關(guān)鍵酶的基因發(fā)生堿基突變、插入或缺失時(shí)，可引起相應(yīng)的酶缺陷及活性降低。其中，MTHFR等位基因677T、基因型T677T和復(fù)合基因型T677T/A1298A與SICH直接相關(guān)，并且MTHFR C677T多態(tài)性TT基因型明顯增加了SICH的發(fā)生率［24］。

1.5.2雌激素受體α基因（estrogen receptorα，ERα）雌激素受體分為α和β 2種亞型，其中與腦卒中密切相關(guān)的是ERα，也稱ESR1，基因定位在第6號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)4～7帶（6q2.4～2.7）。研究發(fā)現(xiàn)，ESR1基因的變化可影響血壓的調(diào)節(jié)，并且ESR1基因多態(tài)性c.454～397 T/T基因型攜帶者的腦出血發(fā)病率明顯增高［25］。

1.5.3基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）可以抑制MMPs蛋白的水解，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解及組織重構(gòu)起重要作用。其中，TIMP-2基因多態(tài)性-261G/A等位基因A純合子是發(fā)生SICH的危險(xiǎn)因素［26］。

2 分子機(jī)制研究

2.1核因子（nuclear factor，NF）-κBNF-κB是一種多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，通常指由p50或p65組成的異源二聚體。細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時(shí)，NF-κB可與抑制蛋白IkB結(jié)合，以未活化的形式存在于胞漿中。當(dāng)受到來自細(xì)胞外信號(hào)的刺激，處于無活性狀態(tài)的蛋白激酶IkK被激活，導(dǎo)致IkB被磷酸化，通過泛素化、蛋白酶體水解等途徑使其降解。這樣，NF-κB被活化后釋放，再通過核定位信號(hào)的介導(dǎo)下轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，然后與一些基因的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子結(jié)合，最終啟動(dòng)特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄［27］，通過編碼TNF-α、IL-1等因子的表達(dá)參與出血后的炎癥反應(yīng)過程。SICH后炎癥受NF-κB的活化和下游目的基因的調(diào)控，在炎癥反應(yīng)過程中，TNF-α和IL-l也可激活NF-κB，這樣TNF-α和IL-l與NF-κB可形成一個(gè)正反饋系統(tǒng)，進(jìn)一步加重對(duì)腦組織的損害［28］。就目前的研究來看，腦出血后核因子的表達(dá)間接參與了炎癥的反應(yīng)過程，可能是引起SICH后并發(fā)癥的一個(gè)重要機(jī)制。

2.2Fas/FasL系統(tǒng)Fas和FasL是一對(duì)細(xì)胞膜表面分子，F(xiàn)as與配體FasL結(jié)合后可引起Fas的細(xì)胞凋亡。研究表明，SICH后可造成血腫周圍繼發(fā)性缺血、血紅蛋白分解、凝血酶釋放、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、補(bǔ)體激活和多種細(xì)胞因子表達(dá)等，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生［29］。近年來，研究者也在腦出血患者血腫樣本中檢測(cè)到了明顯的凋亡細(xì)胞，證實(shí)Fas和FasL參與了腦出血損傷的病理生理過程［30］。但是，關(guān)于Fas/FasL系統(tǒng)的研究更多集中在缺血性腦卒中，出血性腦卒中的研究相對(duì)較少。

2.3RhoA/Rho激酶（ROCK）ROCK即Rho激酶，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，是RhoA下游重要的信號(hào)分子之一。ROCK包括2種亞型，即ROCK-1和ROCK-2。研究表明，SICH后常有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，分泌各類炎性介質(zhì)，導(dǎo)致ROCK被異常激活，可引起血管痙攣，促使細(xì)胞凋亡，抑制神經(jīng)再生，導(dǎo)致神經(jīng)突觸崩解等［31］。同樣，ROCK也可促進(jìn)一系列炎性因子的分泌，加速神經(jīng)細(xì)胞壞死，影響神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，加重SICH后的腦損傷。還有研究認(rèn)為SICH后血紅蛋白的釋放也可激活RhoA/ROCK信號(hào)通路，引起血腦屏障通透性增加，進(jìn)而參與腦水腫的發(fā)生發(fā)展，從而造成腦組織損傷［32］。

2.4Toll樣受體（TLR）4信號(hào)通路TLR是天然免疫中的一種模式識(shí)別受體，目前人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有11種人TLR。其中TLR4是哺乳動(dòng)物中第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的受體，屬于Ⅰ型跨膜蛋白。SICH后血腫周圍的炎癥是導(dǎo)致腦水腫的一個(gè)重要原因。研究認(rèn)為，SICH后炎癥反應(yīng)釋放的內(nèi)源性激活物可識(shí)別TLR4，進(jìn)而啟動(dòng)TLR4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致NF-κB被激活，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的釋放，造成腦組織損傷［33］。

3 小結(jié)與展望

總之，對(duì)于SICH的遺傳及分子機(jī)制的研究尚存在一些爭(zhēng)議，未來可以通過對(duì)SICH的高?；蜻M(jìn)行篩查，從而更全面地篩選出腦出血發(fā)生的高危人群，有效預(yù)防SICH的發(fā)生及進(jìn)展。同時(shí)，可將基因多態(tài)性作為基因分析的一種檢測(cè)手段，協(xié)助臨床疾病的診斷，或?qū)Ψ肿訖C(jī)制中的信號(hào)通路進(jìn)行早期干預(yù)，避免細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而減輕腦損傷，減少SICH后并發(fā)癥的發(fā)生。

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（2014-11-10收稿 2015-03-06修回）

（本文編輯 李鵬）

The advances of genetic factors in spontaneous intracerebral hemorrhage and molecular mechanisms

LIU Yang1，LIU Xiu1，CHEN Xuyi2，SUN Shengkai3，WANG Zhihong3△
1 Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese Armed Police Forces（CAPF），Training Base of Liaoning Medical University，Tianjin 300162，China；2 Tianjin Key Laboratory of Neurotrauma；3 Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese Armed Police Forces（CAPF）△

Spontaneous intracerebral hemorrhage（SICH）refers the primary，non-traumatic parenchymal hemorrhage. In China，SICH accounts for about 20%-30%of total strokes.SICH is a kind of disease affected by multiple factors includ?ing environmental and genetic factors.The high morbidity and mortality cause serious damage to human health.Therefore，it is important to find etiology and risk factors of SICH.The article reviewed the progress of SICH pathogenesis in the perspec?tive of genetics and molecular biology.

cerebral hemorrhage；genetic polymorphism；pathogenesis；smolecular mechanisms；genetic factors；review

R743.34

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.07.032

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（11102235）；天津市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（12JCZDJC24100）；武警后勤學(xué)院科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助（WHTD201306）

1遼寧醫(yī)學(xué)院武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院培養(yǎng)基地（郵編300162）；2天津市神經(jīng)創(chuàng)傷修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院

劉洋（1987），男，碩士在讀，主要從事老年醫(yī)學(xué)腦血管病研究

△通訊作者E-mail：wujingwzh@sina.com