脂聯(lián)素轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制的研究進(jìn)展

孫文君(綜述)，胡　浩，袁國躍(審校)

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 鎮(zhèn)江212000)

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脂聯(lián)素轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制的研究進(jìn)展

孫文君△(綜述)，胡浩，袁國躍※(審校)

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 鎮(zhèn)江212000)

脂聯(lián)素是一種具有降血糖、增加胰島素敏感性、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化等生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，主要由脂肪細(xì)胞分泌[1]。脂聯(lián)素可改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，修復(fù)損傷的內(nèi)皮[1-2]。任何增加或減少脂聯(lián)素基因表達(dá)的改變都將影響其生物學(xué)效應(yīng)及與其相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展。深入研究脂聯(lián)素的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制，特別是促進(jìn)與抑制脂聯(lián)素表達(dá)的機(jī)制過程以及脂聯(lián)素的多聚化、穩(wěn)定性與分泌功能，可為胰島素抵抗與各種代謝疾病提供新的治療方法?，F(xiàn)就脂聯(lián)素轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制的研究時(shí)展予以綜述。

1脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)

脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成，屬于膠原蛋白超家族，包括N端信號(hào)肽、N端非螺旋功能區(qū)、膠原結(jié)構(gòu)域以及C端球形結(jié)構(gòu)域，翻譯后修飾為8種不同的同源蛋白。脂聯(lián)素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)通過3個(gè)球形結(jié)構(gòu)域單體組裝修飾連接成三聚體，4～6個(gè)三聚體通過膠原結(jié)構(gòu)域連接成低聚體或者高級(jí)結(jié)構(gòu)，有全長(zhǎng)和球形兩種循環(huán)形式。高分子量多聚體脂聯(lián)素相較于三聚體和六聚體，與胰島素抵抗聯(lián)系更為緊密。脂聯(lián)素的多聚化狀態(tài)更容易增加胰島素的敏感性。人脂聯(lián)素基因定位于染色體3q27，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成。小鼠的脂聯(lián)素基因位于第6號(hào)染色體，與人脂聯(lián)素基因的互補(bǔ)DNA有85%的同源性。已在人的脂聯(lián)素基因上發(fā)現(xiàn)有啟動(dòng)子原件，但無TATA盒[TATAA(T)AA(T)序列]。啟動(dòng)子中的-676~+41序列編碼脂聯(lián)素的轉(zhuǎn)錄過程，主要由上游不同信號(hào)途徑共同調(diào)控脂聯(lián)素表達(dá)及多聚化。

2脂聯(lián)素基因轉(zhuǎn)錄與翻譯的調(diào)控研究

脂聯(lián)素基因的表達(dá)受多種因素的調(diào)控，其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)在脂聯(lián)素的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的過程中發(fā)揮了重要作用，噻唑烷二酮類藥物、轉(zhuǎn)錄因子插頭框蛋白O1(forkhead box transcription factor O1，F(xiàn)OXO1)、4-羥基壬烯醛、CCAAT(堿基序列)增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT/enhaneer binding protein，C/EBP)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol-regulatory element binding proteins，SREBPs)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜相關(guān)氧化還原酶(endoplasmic oxidoreductin 1 like protein，Ero1-La)和磺脲類藥物等促進(jìn)了脂聯(lián)素基因的轉(zhuǎn)錄過程。

在肥胖人群中脂聯(lián)素的表達(dá)是下降的，環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic adenosine monophosphate-response element binding protein，CREB)和活化胸腺依賴性淋巴細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated thymus-dependent lymphocyte cells，NFAT)通過誘發(fā)肥胖抑制脂聯(lián)素基因的表達(dá)[1]。受體結(jié)合蛋白140、活化增強(qiáng)子結(jié)合蛋白2β、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3、人分化抑制因子3、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和C反應(yīng)蛋白等在一定程度上也抑制脂聯(lián)素基因的表達(dá)。

2.1PPARγ與脂聯(lián)素表達(dá)PPARγ通過直接激活啟動(dòng)子上的結(jié)合位點(diǎn)提高脂聯(lián)素的水平。噻唑烷二酮類藥物是PPARγ的特異性配體，能促進(jìn)脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素基因的表達(dá)和增加脂聯(lián)素的濃度。用噻唑烷二酮類藥物直接作用于脂肪細(xì)胞可刺激高分子量多聚體的生物合成與釋放[2]。磺脲類藥物可能通過抑制依賴PPARγ的蛋白激酶A信號(hào)途徑促進(jìn)脂聯(lián)素的表達(dá)[2]。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3與視黃醇類X受體α 結(jié)合抑制PPARγ的二聚化作用，進(jìn)而抑制脂聯(lián)素基因的表達(dá)[3]。視黃酸和甲狀腺激素受體沉默中介蛋白通過受體結(jié)合區(qū)域1/2與視黃醇類X受體α和PPARγ結(jié)合抑制PPARγ活性，影響脂聯(lián)素的表達(dá)及多聚化，視黃醇和甲狀腺激素的不足可導(dǎo)致視黃酸和甲狀腺激素受體沉默中介蛋白的濃度下降，進(jìn)而使PPARγ的活性升高，促進(jìn)脂聯(lián)素的表達(dá)[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ的另一種配體微小殘留白血病配體24可能通過周期依賴性蛋白激酶5介導(dǎo)的磷酸化途徑促進(jìn)脂聯(lián)素的表達(dá)和分泌[5]。4-羥基壬烯醛也通過激活PPARγ促進(jìn)脂聯(lián)素基因的表達(dá)[6]。

2.2單磷酸腺苷活化蛋白激酶途徑與脂聯(lián)素的表達(dá)在脂聯(lián)素的分子結(jié)構(gòu)的膠原序列中保留有4個(gè)絲氨酸殘基，通過對(duì)這4個(gè)殘基羥基化和糖基化作用，調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的生物合成和分泌。除了絲氨酸殘基外，在脂聯(lián)素的脯氨酸殘基上也發(fā)生了羥基化反應(yīng)，這些都與脂聯(lián)素的聚化狀態(tài)相關(guān)。氧化還原酶A類似蛋白(disulfidebond-A oxidoreductase-like protein，DsbA-L)是一種與脂聯(lián)素多聚體形成有關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白。在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，胰島素增敏劑羅格列酮能刺激DsbA-L的表達(dá)，并且被炎性因子TNF-α抑制。另一方面，DsbA-L的過度表達(dá)能夠促進(jìn)脂聯(lián)素的多聚化，通過RNA干擾抑制DsbA-L的表達(dá)則能夠抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的多聚化和分泌，預(yù)示著DsbA-L蛋白能在一定程度上調(diào)控脂聯(lián)素的合成和分泌[4]。并且可能通過FOXO1和單磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(adensine monophosphate activated protein kinase，AMPK)信號(hào)途徑調(diào)控[7]。FOXO1可能促進(jìn)了脂聯(lián)素基因的表達(dá)，已經(jīng)在FOXO1上發(fā)現(xiàn)蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/AKT)的磷酸化位點(diǎn)(Thr24、Ser256 和Ser319)。脂聯(lián)素水平隨著FOXO1表達(dá)的下降而減少，依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰酶沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1也調(diào)控FOXO1的表達(dá)，野生型FOXO1和FOXO1的突變體經(jīng)過去乙酰酶沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1的脫乙酰作用或者剔除AKT的磷酸化位點(diǎn)(Ser256)均可促進(jìn)脂聯(lián)素基因的表達(dá)[8]。同時(shí)，DsbA-L的過度表達(dá)能夠降低高脂飲食的小鼠所產(chǎn)生的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激效應(yīng)，提高小鼠的脂聯(lián)素多聚化的表達(dá)[9]。PPARγ的活化還能提高細(xì)胞內(nèi)DsbA-L的表達(dá)[4]。

同時(shí)，一類固定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核被膜上的膜連接蛋白SREBPs與AMPK的磷酸化作用密切相關(guān)，在人的脂聯(lián)素基因的啟動(dòng)子上有SREBP反應(yīng)元件。SREBP-1c通過與另一種堿性/螺旋-環(huán)-螺旋因子-E47作用繼而與脂聯(lián)素啟動(dòng)子上的E-盒子原件結(jié)合[10]。預(yù)示著在脂肪細(xì)胞中，SREBP-1c至少在轉(zhuǎn)錄水平上能促進(jìn)脂聯(lián)素基因的表達(dá)。人分化抑制因子3則與E47結(jié)合阻止E47與脂聯(lián)素啟動(dòng)子上的E-盒子結(jié)合，進(jìn)而影響SREBPs的作用，抑制脂聯(lián)素基因的表達(dá)[10]。

在心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、人單核細(xì)胞白細(xì)胞1、病毒誘導(dǎo)的小鼠白血病腫瘤(RAW264.7)巨噬細(xì)胞及下丘腦等部位已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種與脂聯(lián)素受體結(jié)合的蛋白-包含PH結(jié)構(gòu)域、PTH結(jié)構(gòu)域以及亮氨酸拉鏈基序1(adaptor protein containing PH domain,PTB domain and Leucine zipper motif 1,APPL1)參與了調(diào)控脂聯(lián)素的表達(dá)[11]。APPL1通過調(diào)控AMPK和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases，p38MAPK)信號(hào)途徑調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的分泌及多聚化[4]。APPL1通過與脂聯(lián)素受體1和受體2特異性結(jié)合，參與脂聯(lián)素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。同時(shí)，白藜蘆醇通過提高FOXO1和AMPK信號(hào)途徑介導(dǎo)的DsbA-L的表達(dá)促進(jìn)脂聯(lián)素的表達(dá)及多聚化[7]。二甲雙胍[4]、小檗堿[12]和丹參酮ⅡA[13]則通過AMPK途徑促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的表達(dá)及多聚化。氧化應(yīng)激反應(yīng)則通過AKT和蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTK)信號(hào)途徑抑制脂聯(lián)素的轉(zhuǎn)錄[14]。

2.3MAPK途徑與脂聯(lián)素的表達(dá)目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與脂聯(lián)素表達(dá)有關(guān)的MAPK家族包括jun氨基末端激酶(jun N-terminal kinase，JNK)、p44/42 MAPK(即extracellular signal-regulated kinases 1 and 2，ERK1/2)等，抑制MAPK信號(hào)通路能刺激細(xì)胞內(nèi)脂聯(lián)素的降解，降低脂聯(lián)素的水平[15]。JNK使PPARγ發(fā)生磷酸化并且降低PPARγ的DNA結(jié)合能力。TNF-α通過JNK途徑抑制脂聯(lián)素基因的轉(zhuǎn)錄過程。TNF-α也通過刺激脂聯(lián)素轉(zhuǎn)錄的抑制因子胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3的表達(dá)間接抑制脂聯(lián)素的表達(dá)[3]。同時(shí)，TNF-α還通過蛋白激酶C信號(hào)途徑抑制脂聯(lián)素基因的表達(dá)[4]。并且在3T3-L1前脂肪細(xì)胞中，白細(xì)胞介素6可能通過MAPK的p44/42 MAPK信號(hào)通路抑制脂聯(lián)素信使RNA的表達(dá)。白細(xì)胞介素18能抑制脂聯(lián)素基因的表達(dá)，而ERK1/2活性的下降能減輕這一抑制作用[16]。高敏C反應(yīng)蛋白是反映炎癥的最敏感的指標(biāo)。在人的皮下脂肪組織中C反應(yīng)蛋白的信使RNA的表達(dá)與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)[17]。C反應(yīng)蛋白可以抑制PPARγ基因的表達(dá)[17]，觀察人C反應(yīng)蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠在高脂喂養(yǎng)后出現(xiàn)胰島素抵抗，其脂肪組織脂聯(lián)素基因的表達(dá)也顯著下降。Yuan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白以時(shí)間、劑量依賴方式抑制脂聯(lián)素的表達(dá)和分泌，且磷脂酰肌醇3激酶抑制劑LY294002、Wortmannia能部分逆轉(zhuǎn)C反應(yīng)蛋白對(duì)脂聯(lián)素表達(dá)的抑制作用。

此外，藥物對(duì)脂聯(lián)素表達(dá)和分泌的影響與該途徑同樣密切相關(guān)。近來就有研究發(fā)現(xiàn)，殼二孢呋喃酮類藥物通過MAPK途徑抑制ERK的磷酸化進(jìn)而調(diào)控與促進(jìn)脂聯(lián)素和PPARγ的表達(dá)[18]。

2.4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與脂聯(lián)素的表達(dá)Ero1-La和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白44(endoplasmic reticulum protein 44，ERp44)與脂聯(lián)素復(fù)合物的形成和分泌密切相關(guān)。在3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化過程中，通過RNA干擾抑制Ero1-La的表達(dá)，脂聯(lián)素的分泌也隨之減少。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白44通過1,4,5-三磷酸肌醇受體介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，使脂聯(lián)素處于氧化狀態(tài)以便于轉(zhuǎn)錄后修飾過程中二硫鍵的形成。Ero1-La通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白44競(jìng)爭(zhēng)脂聯(lián)素結(jié)合位點(diǎn)促進(jìn)高分子量多聚體脂聯(lián)素的形成和分泌[11]。在小鼠的脂肪組織中，PPARγ的活化能夠提高Ero1-La的表達(dá)[11]。

在人的脂聯(lián)素基因的啟動(dòng)子上也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)C/EBPα的增強(qiáng)子。PPARγ和C/EBPα近側(cè)啟動(dòng)子基因中都含有一個(gè)與C/EBPβ結(jié)合的位點(diǎn)，協(xié)同刺激脂聯(lián)素的轉(zhuǎn)錄過程。但同時(shí)，C/EBP家族蛋白是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的一個(gè)標(biāo)志蛋白，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠抑制脂肪組織中脂聯(lián)素的表達(dá)，在胰島素抵抗、代謝綜合征和正常對(duì)照組的脂肪組織中C/EBPα的表達(dá)并無明顯區(qū)別。線粒體通過核呼吸因子1的表達(dá)促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌[19]，線粒體功能障礙導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，升高細(xì)胞內(nèi)活性氧類的水平，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素水平下降，剔除小凹蛋白1基因的小鼠中，線粒體功能障礙導(dǎo)致的活性氧類的過度表達(dá)降低了細(xì)胞內(nèi)高分子量脂聯(lián)素的濃度[20]，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能通過自我吞噬的機(jī)制抑制脂聯(lián)素的合成及多聚化反應(yīng)，并且DsbA-L的過度表達(dá)能夠抑制這一過程[19]。

2.5肥胖與脂聯(lián)素的表達(dá)肥胖導(dǎo)致胰島素抵抗抑制了脂聯(lián)素的表達(dá)，可能是因?yàn)椴粩嘣黾拥闹窘M織導(dǎo)致微環(huán)境缺氧，進(jìn)一步通過缺氧誘導(dǎo)因子1α 介導(dǎo)的途徑抑制脂聯(lián)素基因的表達(dá)[3]。并且肥胖可導(dǎo)致低度的炎癥反應(yīng)，PPARγ在炎癥的表達(dá)中通過影響NFAT抑制相關(guān)炎性因子的表達(dá)，剔除小鼠脂聯(lián)素啟動(dòng)子上NFAT的結(jié)合位點(diǎn)后，脂聯(lián)素的表達(dá)作用增強(qiáng)。同時(shí)NFATc4的過度表達(dá)降低了脂聯(lián)素啟動(dòng)子的活性，抑制了脂聯(lián)素的表達(dá)[11]。通過RNA干擾NFATc4的轉(zhuǎn)錄過程，都能減輕白細(xì)胞介素18對(duì)脂聯(lián)素基因表達(dá)的抑制作用[16]。CREB與肥胖的發(fā)生密切相關(guān)，雖然有研究發(fā)現(xiàn)CREB促進(jìn)小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的表達(dá)，但是近來研究表明CREB通過提高轉(zhuǎn)錄激活因子3的轉(zhuǎn)錄活性抑制脂聯(lián)素基因和轉(zhuǎn)運(yùn)載體4的表達(dá)[21]。通過轉(zhuǎn)基因工程技術(shù)抑制脂肪組織中CREB的轉(zhuǎn)錄過程能夠提高脂聯(lián)素信使RNA的表達(dá)和血清中高分子量脂聯(lián)素的水平[21]。蛋白激酶A也通過激活CREB抑制脂聯(lián)素基因的表達(dá)[22]。

3小結(jié)

在調(diào)控能量平衡和代謝紊亂方面，脂聯(lián)素的作用日益被重視，但是以脂聯(lián)素作為治療靶點(diǎn)對(duì)抗胰島素抵抗還有很大的困難。研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的蛋白Erol-La和DsbA-L提高了脂肪細(xì)胞中高分子量脂聯(lián)素的合成和分泌[4]。通過重組的脂聯(lián)素可能具有和天然脂聯(lián)素同樣的生理性功能成分，而且Erol-La和DsbA-L都是PPARγ的靶點(diǎn)，通過這一作用機(jī)制及相似性干預(yù)脂聯(lián)素的生物合成。脂肪細(xì)胞中可能存在更多的脂聯(lián)素相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白，共同調(diào)控脂聯(lián)素的合成和分泌。又如受體結(jié)合蛋白140是一種與不同的核受體結(jié)合共同調(diào)控一系列代謝相關(guān)性疾病的轉(zhuǎn)錄因子，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體結(jié)合蛋白140能通過與蛋白激酶B底物蛋白160蛋白結(jié)合抑制脂聯(lián)素的分泌[23]。通過探討調(diào)控脂聯(lián)素轉(zhuǎn)錄、多聚化和分泌的機(jī)制并且不斷發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控脂聯(lián)素生物合成和分泌的調(diào)控因子，為相關(guān)的疾病治療提供新的治療靶點(diǎn)。

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摘要：脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，在胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎癥方面都發(fā)揮了重要的作用。在血液循環(huán)中脂聯(lián)素以三聚體、六聚體和高分子量多聚體3種形式存在，不同的聚化物形式在調(diào)控能量平衡方面的作用不同。調(diào)控脂聯(lián)素轉(zhuǎn)錄、翻譯、多聚化和分泌的相關(guān)機(jī)制研究可為治療胰島素抵抗、2型糖尿病和與肥胖相關(guān)的其他代謝疾病提供新的治療靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：脂聯(lián)素；轉(zhuǎn)錄；翻譯；多聚化；分泌

Recent Progress of Adiponectin in the Regulation of Gene Transcription and TranslationSUNWen-jun,HUHao,YUANGuo-yue. (DepartmentofEndocrinology,theAffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang21200,China)

Abstract：Adiponectin is derived from adipose tissue, and plays an increasingly important role in antidiabetic,anti-atherogenic and anti-inflammatory process.There are three species circulating in the bloodstream:trimeric,hexameric and high-molecular-weight polymer.Different forms of adiponectin have different functions in the regulation of energy homoeostasis.The studies on the mechanisms regulating adiponectin gene transcription,multimerization and secretion may provide new therapeutic targets for for the treatment of insulin resistance,type 2 diabetes and other obesity-related metabolic disorders.

Key words：Adiponectin; Transcription; Translation; Multimerization; Secretion

收稿日期：2014-04-30修回日期：2014-08-25編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81370965)；江蘇省自然科學(xué)基金(BK2009208)；江蘇省衛(wèi)生廳國際交流支撐計(jì)劃及面上科技項(xiàng)目(H201247)；鎮(zhèn)江市科技支撐-社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目(SH2012027)

中圖分類號(hào)：R34
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.001

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)05-0769-03

分子生物醫(yī)學(xué)