烏司他丁在原位肝移植術中對臟器的保護作用

彭龍希

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津 300052)

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烏司他丁在原位肝移植術中對臟器的保護作用

彭龍希

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津 300052)

原位肝移植及其引發(fā)的病理過程可以對肌體臟器產(chǎn)生不同程度的損害，而有效的藥物應用會降低各主要臟器的損害程度。烏司他丁是從健康成年男性尿液中分離純化出來的一種胰蛋白酶抑制劑，無免疫原性，具有廣譜、高效的蛋白酶抑制活性，并能夠穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基及抑制炎性介質(zhì)釋放和過度炎性反應，改善微循環(huán)，對全身各主要臟器產(chǎn)生保護作用。本文主要介紹烏司他丁在原位肝移植手術中對供肝、移植肝、肝移植患者肺、腎臟以及血液系統(tǒng)的保護作用及其機制。

烏司他丁，原位肝移植，圍手術期，臟器保護

1909年歐洲首先報道在人體尿液中存在胰蛋白酶抑制劑，后來從健康男性尿中分離純化得到烏司他丁(ulinastatin)。其是一種由143個氨基酸組成、分子量約為67 kD的酸性糖蛋白，具有廣譜、高效的蛋白酶抑制活性，對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶以及粒細胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶等多種酶均有抑制作用，并能夠穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放；清除氧自由基及抑制炎性介質(zhì)釋放和過度炎性反應；改善微循環(huán)，減少缺血-再灌注損傷等[1-4]。烏司他丁可用于危重患者及大手術圍手術期對肌體重要器官的保護，能提高各種原因引起的全身炎癥反應綜合征(SIRS)患者的生存率[5]。現(xiàn)就烏司他丁在原位肝移植圍手術期的臟器保護作用及其機制的研究進展做一綜述。

1 烏司他丁對供肝的保存作用

當肝臟溫度從37 ℃降至0 ℃時，細胞代謝降低到正常的5%，同時也削弱了細胞水平的代謝應激。移植肝臟自供體切取冷保存后，就開始受冷缺血損傷，移植肝恢復血流后，又遭受再灌注損傷。故加強供肝保存、避免或減輕供肝及膽管的損傷，是提高肝移植療效和患者生存質(zhì)量的重要因素。而成功的肝移植很大程度上依賴于安全有效的供肝保存，低溫和低溫保存/灌洗液的使用是延長肝臟保存的主要手段。洪勇等[6]研究證實，在用UW液冷保存肝臟過程中加入烏司他丁后，大鼠的肝臟生化指標、組織形態(tài)學指標均優(yōu)于單用UW液，且能延緩UW液保護作用，并隨時間延長其作用逐漸減弱，其機制可能與烏司他丁的膜穩(wěn)定及抗氧化損傷作用有關。江翰等[7]研究結果顯示，烏司他丁供肝保留灌注可以上調(diào)肝組織的血紅素加氧酶(HO-1)表達，同時降低受體大鼠白介素-2(IL-2)水平、升高其白介素-10(IL-10)水平，提示烏司他丁可能具有抑制移植后急性免疫排異和減輕缺血再灌注損傷的雙重保護作用，從而保護了移植肝的功能。

2 烏司他丁對移植肝的保護作用

原位肝移植術中供肝經(jīng)歷一段時間缺血后，當恢復血流時，會加重肝臟缺血造成的損傷，即缺血-再灌注損傷。國內(nèi)外大量臨床及動物實驗研究表明，烏司他丁可以通過多個環(huán)節(jié)有效地減輕供肝缺血-再灌注損傷，保護移植肝功能，減少術后并發(fā)癥，顯著降低全身炎癥水平，抑制蛋白酶激活受體的活化，從而阻斷各種炎癥反應期蛋白酶的激活，減少組織二次打擊，改善預后[8，9]。Yukihiro等[10]對大鼠供肝采用體外復流、循環(huán)系統(tǒng)實驗發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能明顯降低因中性粒細胞的增加而導致的谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)和門靜脈壓力的增高和組織中由中性粒細胞釋放的過氧化物酶。Aihara等[11]在大鼠的活體肝缺血-再灌注模型中也觀察到烏司他丁有降低ALT、AST、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、脂質(zhì)過氧化物酶、中性粒細胞浸潤的作用。林峰等[12]報道烏司他丁可以減輕肝再灌注損傷，表現(xiàn)為降低血清ALT等生化酶水平，減輕移植肝組織病理學損害程度并減輕肝細胞凋亡。雖然肝移植術中和術后為抑制急性免疫排斥，給患者輸注了大劑量的激素，激素有著強大的抗炎效應，但不可能完全抑制炎癥遞質(zhì)的釋放，而烏司他丁作為一種高效廣譜的蛋白酶抑制劑，可以協(xié)同激素抑制炎癥遞質(zhì)的釋放和活性，且其效果與劑量存在一定的正相關趨勢[13]。

3 烏司他丁對肺臟的保護作用

終末期肝病患者一般狀況差，術前大多存在一定程度的呼吸功能障礙，嚴重者可并發(fā)肝肺綜合征，這大大增加了麻醉和手術的風險。肝移植手術時間較長、創(chuàng)傷大、術中出血量多，加之術中長時間的機械通氣等因素均可加重肺損傷。肝移植圍手術期出現(xiàn)急性呼吸衰竭(包括急性肺損傷和成人呼吸窘迫綜合征)往往是患者早期死亡的主要原因之一[14]。防止由肺損傷發(fā)展至急性呼吸窘迫綜合征是降低肝移植術后早期死亡率的關鍵。烏司他丁具有下調(diào)TNF-α和NF-kB表達的作用，減少氣道炎癥細胞的浸潤，從而有效抑制氣道炎癥反應[15]。研究證明[16]，在急性肺損傷的發(fā)生發(fā)展過程中，IL-6、IL-8和TNF-α可直接或間接起到重要的介導作用。王恒林等[17]的研究結果顯示，肝移植術中應用烏司他丁可顯著增加動脈血氧分壓(PaO2)，并可顯著降低IL-6、IL-8和TNF-α上升的幅度，對肝移植術患者具有肺保護作用。馮國輝等[18]將20例擇期行原位肝移植的患者隨機分為烏司他丁組和對照組，于不同時間點抽取橈動脈和非動脈血作血氣分析，結果烏司他丁組肺泡-動脈氧分壓差(PA-aDO2)、肺內(nèi)分流率(Qs/Qt)和氧耗指數(shù)(VO2I)較空白對照組有明顯改善，說明原位肝移植術中使用烏司他丁進行適時干預，在一定程度上起到了保護肺的氧合作用。另一研究也顯示，烏司他丁能降低大鼠血清TNF-α、IL-6濃度和肺組織丙二醛(MDA)含量，升高肺組織超氧化物歧化酶(SOD)活性，提示烏司他丁具有降低肝臟缺血-再灌注后肺組織炎癥反應，減輕缺血-再灌注損傷引起的肺組織氧自由基的產(chǎn)生及脂質(zhì)過氧化的作用[19]。

4 烏司他丁對腎臟的保護作用

肝移植術后急性腎衰是肝腎移植術后常見且嚴重的并發(fā)癥，文獻報道發(fā)生率17%～95%[20]。腎功能不全是進展期肝病患者常見的并發(fā)癥，其中，肝腎綜合征是肝功能衰竭患者繼發(fā)功能性腎衰的常見病因。腎臟是對缺血較為敏感的器官之一，術前有腎功能損害，尤其是發(fā)展至肝腎綜合征階段的患者，對術中低血壓的耐受性很差；交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮又引起腎血流自我調(diào)節(jié)曲線的改變，使其更加依賴于灌注壓；新肝期隨著門靜脈和下腔靜脈開放，大量潴留在腸道、下肢和供肝內(nèi)的代謝產(chǎn)物快速進入體循環(huán)，常發(fā)生劇烈的血流動力學波動，在心肺容量負荷急劇升高的同時血壓明顯下降，腎臟也將面臨缺血-再灌注損傷[21]。國內(nèi)外多項研究顯示，肝移植術后應用烏司他丁與對照組相比術后肌酐(Cr)、血清尿素氮(BUN)水平明顯降低，術后早期腎功能不全發(fā)生率明顯下降。劉樂樂等[22]對40例擬行肝移植患者隨機分為烏司他丁組和對照組，每組20例，取不同時間點分別采頸內(nèi)靜脈血和尿樣，結果表明，烏司他丁組血漿丙二醛、β2-微球蛋白(β2-MG)和尿-β2微球蛋白(Uβ2-MG)濃度在新肝期后各時值明顯低于對照組，說明烏司他丁確有抑制和減少氧自由基生成，保護腎功能的作用。同時烏司他丁對腎小管亦有一定保護作用，馮國輝等[23]通過隨機對照試驗證明了這一點，其將40例擬行肝移植患者隨機分為烏司他丁組和對照組，每組20例，測定不同時間點BUN、Cr、尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)、視黃醇結合蛋白(RBP)、α1-微球蛋白(α1-MG)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GTP)的水平，對照組的NAG、RBP、α1-MG、γ-GTP水平在不同時點較麻醉前升高，低于烏司他丁組，既表明肝移植圍手術期腎小管功能發(fā)生損害，又表明烏司他丁對腎小管有一定保護作用。

5 烏司他丁對血液系統(tǒng)的保護作用

肝移植圍手術期由于大手術創(chuàng)傷的侵襲會激活體內(nèi)參與炎性反應的多種介質(zhì)，使粒細胞彈性蛋白酶的含量升高，使彈性蛋白、膠原、纖維連接蛋白等組織間質(zhì)的成分水解，破壞凝血纖溶系統(tǒng)。手術的早中期應用烏司他丁可明顯改善細胞的能量代謝，同時維持血管內(nèi)皮細胞的完整以及血管的舒縮功能，使內(nèi)皮細胞表達的細胞間黏附分子(ICAM)明顯減少，中性粒細胞無法黏附活化，從而發(fā)揮抗血栓作用，維持纖溶系統(tǒng)的平衡[24]。徐震等[25]對80例擬行原位肝移植的重度肝硬化患者隨機分成四組，烏司他丁低、中、高3個劑量組和對照組，每組20例，觀察成人經(jīng)典原位肝移植術中應用不同劑量烏司他丁對凝血和纖溶系統(tǒng)的影響，采取不同時間點點血樣，常規(guī)實驗室檢測凝血酶原時間(PT)等凝血相關指標，并記錄整個術程出血量，輸注懸浮紅細胞以及新鮮冰凍血漿量。結果表明，烏司他丁呈劑量依賴性改善肝移植無肝期和新肝期的凝血狀況，并減少術中失血輸血量，其機制主要是抑制纖溶亢進和保護血小板功能，并可能參與維持促凝抑凝的動態(tài)平衡。

隨著對烏司他丁作用機制研究的不斷深入，其在臨床上應用的范圍越來越廣。通過近年來國內(nèi)外大量臨床及動物實驗研究表明，烏司他丁可以通過多個環(huán)節(jié)有效地減輕供肝冷保存期損傷及肝移植圍手術期臟器缺血-再灌注損傷，保護各主要臟器功能，減少術后并發(fā)癥，改善預后。

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2015-07-02

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1006-5687(2015)06-0062-03