CD38、CD138、IgG4在膽道閉鎖發(fā)病中作用的研究進(jìn)展

高婷，詹江華

CD38、CD138、IgG4在膽道閉鎖發(fā)病中作用的研究進(jìn)展

高婷1，詹江華2△

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是嬰兒期最嚴(yán)重的肝膽系統(tǒng)疾病之一，以肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維性梗阻為特征。目前BA的病因并不明確，可能與遺傳易感、病毒感染、免疫損傷有關(guān)，現(xiàn)多認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果。而在眾多因素中，炎癥免疫學(xué)說得到大多數(shù)學(xué)者支持。CD38、CD138、IgG4在自身免疫性肝病中的作用機(jī)制已有相關(guān)文獻(xiàn)報道，而BA和其他的自身免疫性肝病有相似之處，在疾病進(jìn)展過程中均有炎癥免疫反應(yīng)，對疾病的發(fā)生發(fā)展起著不可代替的作用，因此，本文就CD38、CD138、IgG4在BA炎癥免疫中的作用進(jìn)行綜述。

膽道閉鎖；抗原，CD38；多配體蛋白聚糖1；免疫球蛋白G；肝炎，自身免疫性；CD138；IgG4

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是嬰兒期最嚴(yán)重的肝膽系統(tǒng)疾病之一，以肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維性梗阻為特征，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁淤積以及進(jìn)行性肝纖維化和肝硬化，如果不及時治療，常在1歲左右死亡［1］。BA的病因現(xiàn)在并不明確，可能與先天性遺傳因素、炎癥、免疫反應(yīng)、感染因素、母體因素、血管因素等有關(guān)，但無論是哪種因素最終均會導(dǎo)致膽管上皮的損傷，發(fā)生纖維性梗阻，直至閉鎖［2］。免疫失調(diào)可能是BA發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，現(xiàn)在很多學(xué)者支持炎癥免疫反應(yīng)這一學(xué)說［3-4］。炎癥因子CD38、CD138、IgG4在其他自身免疫性肝病中的表達(dá)有臨床意義，與匯管區(qū)炎癥及膽管損傷有關(guān)，對疾病的發(fā)生發(fā)展起重要作用［5-7］。因BA的病因和其他免疫性肝病有相似之處，因此本文擬對這些炎癥因子在BA發(fā)病中的作用進(jìn)行綜述。

1 免疫反應(yīng)在BA中的作用機(jī)制

1.1 固有免疫在BA中的作用現(xiàn)多認(rèn)為患兒BA與病毒感染有關(guān)，而目前研究顯示其與輪狀病毒及巨細(xì)胞病毒有關(guān)［8］。當(dāng)患兒感染輪狀病毒后，固有免疫系統(tǒng)被激活，產(chǎn)生非特異性炎性反應(yīng)，固有免疫通過釋放大量的致炎因子來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6等［9］。在BA患兒固有免疫中起反應(yīng)的細(xì)胞主要是自然殺傷（NK）細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞。固有免疫的激活主要是通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）和病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）通路來實現(xiàn)的，固有免疫的信號受體主要是模式識別受體中的Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）［10］。Saito等［11］研究發(fā)現(xiàn)BA患兒肝組織及外周血中TLR8明顯增多，肝移植組較未接受移植組TLR3和TLR7水平升高，并且這些TLRs都是雙鏈RNA（dsRNA）或者單鏈RNA（ssRNA）的受體，而dsRNA及ssRNA均是病毒的組分。目前為止已有許多研究證實BA患兒體內(nèi)巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞明顯增加，這可能與BA的發(fā)病起始及膽管的損傷有重要關(guān)系［12］。Saxena等［13］通過BA小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)：在BA發(fā)病的初期，出現(xiàn)大量樹突狀細(xì)胞，分泌炎性因子，進(jìn)而激活效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，并且通過阻斷這些細(xì)胞及其效應(yīng)因子IL-15后，能成功阻止膽道上皮細(xì)胞（bile duct epithelia，BDE）的進(jìn)一步損傷，保持膽管的連續(xù)性。還有研究證實BA患兒血清中IL-33明顯升高，與谷酰轉(zhuǎn)肽酶呈正相關(guān)，由此說明IL-33與膽管的炎癥有密切關(guān)系［14］。

1.2 細(xì)胞免疫在BA發(fā)展中的作用在細(xì)胞免疫中，Th0經(jīng)

抗原刺激后可經(jīng)以下兩條路徑分化：一條是分化為Th1，Th1細(xì)胞主要分泌干擾素（IFN）-γ等，可以直接介導(dǎo)細(xì)胞免疫，另一條是分化為Th2，Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5，可輔助B淋巴細(xì)胞生長與分化，間接介導(dǎo)體液免疫。在BA患者體內(nèi)主要起作用的是位于肝臟匯管區(qū)的CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞，當(dāng)病毒感染BDE后損傷BDE，病毒顆粒被巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞吞噬，呈遞給幼稚T淋巴細(xì)胞，CD4+T淋巴細(xì)胞活化，IL-2刺激CD4+T淋巴細(xì)胞增殖，活化的CD4+T淋巴細(xì)胞回到原始位置，引起一系列T淋巴細(xì)胞效應(yīng)，包括IFN-γ誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放的TNF-α、一氧化氮（NO）和激活細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞釋放顆粒酶和穿孔素，這些炎癥因子通過細(xì)胞凋亡或壞死途徑對BDE造成進(jìn)一步的傷害［15］。BDE上被抑制的抗原蛋白或新產(chǎn)生的抗原，被巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞吞噬，并呈遞給反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞，進(jìn)一步激活T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，導(dǎo)致膽管破壞、閉塞，直接導(dǎo)致肝纖維化［16］。膽管上皮細(xì)胞也可以通過分泌生長因子如內(nèi)皮素-1（ET-1）、血小板衍生因子-BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β2，進(jìn)而通過激活肝間質(zhì)細(xì)胞來激活肝星狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，間接促進(jìn)肝纖維化的形成，最終導(dǎo)致肝硬化形成［17］。

1.3 體液免疫對BA疾病發(fā)展的作用體液免疫主要通過B淋巴細(xì)胞分泌特異性抗體來保護(hù)機(jī)體或是破壞機(jī)體的免疫反應(yīng)。但目前B淋巴細(xì)胞和體液免疫在BA中的研究報道相對較少［18］。Feldman等［19］用恒河猴輪狀病毒（Rhesus rotavirus，RRV）誘導(dǎo)的野生型和B細(xì)胞缺陷型［免疫球蛋白（Ig-α-/-）］2組BA小鼠模型，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞缺陷組較野生型組小鼠在無BA疾病生存方面有明顯差異（76.8%vs 17.5%），并且B細(xì)胞缺陷組小鼠沒有發(fā)生膽道梗阻或高膽紅素血癥，肝臟的炎癥因子及Th1細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)均低于野生型組，這說明B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫在BA發(fā)病中具有重要作用。Lu等［20］對BA小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，超過40%的BA患兒血清樣本中發(fā)現(xiàn)IgG、IgM自身抗體顯著增高，通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)膽管上皮細(xì)胞上的α-烯醇化酶（α-enolase）能與這些抗體發(fā)生特異的體液免疫，通過α-enolase和病毒抗體的交叉實驗顯示α-enolase與輪狀病毒編碼的氨基酸序列具有一定的相似性。明安曉等［21］研究發(fā)現(xiàn)BA患兒血清中存在抗αenolase自身抗體IgG或IgM，可能參與BA的體液免疫反應(yīng)；該研究還指出在Kasai術(shù)后，抗體水平高的BA患者與抗體水平較低者相比，6個月內(nèi)退黃率明顯增高，且反復(fù)膽管炎的發(fā)生率明顯降低。

2 CD38、CD138、IgG4在BA患兒中作用機(jī)制研究

2.1 CD38在BA中的表達(dá)和作用

2.1.1 CD38的概念及生理作用CD38分子是一種Ⅱ型單鏈類跨膜糖蛋白，淋巴細(xì)胞系祖細(xì)胞可表達(dá)高水平CD38，隨著細(xì)胞成熟與分化，CD38表達(dá)明顯下降，當(dāng)出現(xiàn)慢性炎癥時，活化的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞可以重新表達(dá)高水平CD38。CD38具有許多復(fù)雜而又獨特的生物學(xué)特性及功能，如參與T、B淋巴細(xì)胞的信號傳導(dǎo)、細(xì)胞生長和分化增殖的調(diào)節(jié)、細(xì)胞間的黏附、細(xì)胞因子的產(chǎn)生等［22］。當(dāng)CD38作為受體與其配體或相應(yīng)單克隆抗體結(jié)合時可介導(dǎo)產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，進(jìn)而對不同細(xì)胞產(chǎn)生多種復(fù)雜的生物效應(yīng)，例如CD38出現(xiàn)在胰島細(xì)胞中時與相應(yīng)的受體結(jié)合后，產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致胰島炎癥的發(fā)生，與糖尿病的發(fā)生緊密相關(guān)［23］。

2.1.2 CD38在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的作用Takahashi等［5］研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）患者的肝內(nèi)膽管周圍有冠狀CD38+漿細(xì)胞浸潤，進(jìn)而產(chǎn)生一系列的炎癥因子（IL-1、IFN-γ、TNF-α），最終加劇膽管破壞，而對于其他自身免疫性肝病，CD38+漿細(xì)胞則在炎性聚集的匯管區(qū)出現(xiàn)；為鑒別是否為漿細(xì)胞，該研究還進(jìn)行了CD38及IgM雙免疫組化染色，約70%CD38+細(xì)胞同時IgM染色陽性，由此可知這些浸潤的細(xì)胞為漿細(xì)胞。Sasaki等［24］最近研究中表明在PBC患者受損小膽管周圍隨著線粒體蛋白表達(dá)的增加存在CD38+漿細(xì)胞的聚集。Wang等［25］通過研究不同亞型的濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞在PBC患者疾病中的作用時發(fā)現(xiàn)，CD38+漿細(xì)胞及IL-21型濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞均較對照組明顯升高，可見CD38與自身免疫性肝病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2.1.3 CD38在BA中作用機(jī)制BA與自身免疫性肝病如PBC等類似，發(fā)病原因均與炎癥免疫有關(guān)，而在疾病進(jìn)展過程中均會出現(xiàn)膽汁淤積，最后導(dǎo)致膽汁淤積性肝硬化，因此CD38在BA疾病進(jìn)展中也可起重要作用。在BA患兒中，當(dāng)受病毒侵襲時使T淋巴細(xì)胞細(xì)胞膜上隱藏的抗原重新表達(dá)抑或表達(dá)新抗原CD38，而CD38作為新抗原誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，當(dāng)CD38與相應(yīng)抗體相結(jié)合時介導(dǎo)產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α，其中IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α介導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫，而IL-10則可以導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生體液免疫。CD38分子上有IL-6的受體，且CD38引起的IL-6的分泌量較CD3高且穩(wěn)定。有研究表明在TGF-β單獨存在下CD4+T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T tell，Treg）分化，當(dāng)TGF-β和IL-6同時存在時，CD4+T細(xì)胞向效應(yīng)性Th17細(xì)胞分化，這表明調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡的關(guān)鍵因素是IL-6［26］。還有研究通過BA患兒及膽道結(jié)扎的小鼠來分析在膽汁淤積疾病中miRNAs是通過哪種信號通路調(diào)節(jié)膽管增生，結(jié)果顯示，IL-6在2組中表達(dá)明顯升高，而miR-124在BA組表達(dá)較膽道結(jié)扎組減少，miR-200在BA組表達(dá)增多，信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer activator of transcription 3，STAT3）的mRNA水平及IL-6受體與miR-124呈負(fù)相關(guān)，由此表明miRNAs是通過IL-6/STAT3通路來誘發(fā)膽管增生［27］。

2.2 CD138在BA患兒匯管區(qū)漿細(xì)胞的表達(dá)

2.2.1 CD138的概念、定位及生物學(xué)特性CD138是一種Ⅰ型跨膜蛋白聚糖，正常情況下主要分布在肝細(xì)胞膜和膽管上皮組織。CD138具有細(xì)胞增殖和細(xì)胞黏附、促進(jìn)基質(zhì)黏附、抑制腫瘤細(xì)胞生長和維持細(xì)胞分化及免疫表型、抑制腫瘤生長等多種生理功能［28］。其表達(dá)受到機(jī)體高度調(diào)節(jié)并且在細(xì)胞發(fā)育階段中均具有特異性，例如在淋巴系統(tǒng)中，CD138的表達(dá)與B淋巴細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的時間和部位有關(guān)：前B淋巴細(xì)胞可表達(dá)大量的CD138分子，當(dāng)前B淋巴細(xì)胞成熟為B淋巴細(xì)胞被釋放入外周血后，CD138分子表達(dá)則

缺失，最后當(dāng)機(jī)體受到相關(guān)抗原刺激后，外周淋巴組織中的成熟B淋巴細(xì)胞被激活分化為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞又開始重新表達(dá)CD138分子［29］。

2.2.2 CD138在PBC及自身免疫性肝炎等疾病中的作用研究顯示，CD138作為一種跨膜蛋白，對自身免疫性疾病的發(fā)展和鑒別起重要作用。Abe等［6］通過免疫組化對自身免疫性肝病進(jìn)行評價發(fā)現(xiàn)，在PBC、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）及PBC-AIH重疊綜合征（overlap syndrome，OS）中CD138均有陽性表達(dá)，但在不同類型的自身免疫性疾病中表達(dá)陽性率不同，

這可用來鑒別不同類型的疾病。Sasaki等［24］研究支持上訴觀點，在PBC患者的肝內(nèi)膽管上有CD38+、CD138+漿細(xì)胞浸潤，這些漿細(xì)胞可以通過炎癥因子等參與膽管損傷機(jī)制，導(dǎo)致肝硬化。

2.2.3 CD138在BA中的作用BA和PBC有相似之處，都與炎癥免疫損傷有關(guān)，最后都導(dǎo)致膽汁淤積，進(jìn)而形成肝硬化，而CD138在PBC、AIH等相關(guān)免疫性疾病中有重要作用，因此CD138在BA疾病中也可起重要作用。其在BA疾病炎癥免疫中的作用機(jī)制如下：當(dāng)BA肝內(nèi)成熟B淋巴細(xì)胞受病原體或是炎性因子刺激后活化為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞重新表達(dá)高水平CD138，進(jìn)而通過體液免疫產(chǎn)生抗體來參與炎癥免疫反應(yīng)［29］。在BA患兒肝組織中活化的巨噬細(xì)胞可分泌大量TNF-α，而TNF-α對內(nèi)皮細(xì)胞上CD138的表達(dá)可起負(fù)調(diào)節(jié)作用，從而使CD138在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)較非肝膽系統(tǒng)疾病的兒童低［30］。

2.3 IgG4在BA疾病進(jìn)展中的作用

2.3.1 IgG4的特性及功能IgG4的生成部分依賴于Th2的輔助激活，而Th2可分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，這些炎癥因子可以參與機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)，并且IL-10、IL-13等炎癥因子可以促進(jìn)IgG4漿細(xì)胞的生成［31］。

2.3.2 IgG4在IgG4相關(guān)性自身免疫性肝病中的作用IgG4相關(guān)性肝病主要有IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（sclerosing cholangitis，IgG4-SD）和IgG4-AIH等。IgG4-SD主要發(fā)生在中老年男性患者，可單獨累及肝內(nèi)膽管或是肝外膽管，也可同時累及肝內(nèi)外膽管。IgG4-SD的病理表現(xiàn)為大量的成熟淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞溶解壞死，纖維化形成，通過免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)IgG4陽性細(xì)胞增多；IgG4-AIH的主要病理改變是以肝內(nèi)大量淋巴細(xì)胞、IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤為主的界面性肝炎，以及匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞的碎屑樣壞死，可有匯管-匯管、匯管-中央?yún)^(qū)橋接壞死，且匯管區(qū)炎癥程度和漿細(xì)胞浸潤程度較非IgG4-AIH高［32］。劉象等［33］研究中，IgG4-AIH除了以上的特點外，還伴隨較多CD38+、IgG+漿細(xì)胞浸潤。因IgG4的生成依賴于Th2，而IgG4相關(guān)性肝病中均有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，說明IgG4陽性漿細(xì)胞過度浸潤，激活抗炎、耐受誘導(dǎo)機(jī)制，導(dǎo)致抗炎細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生［34］。

2.3.3 IgG4與BA的關(guān)系因IgG4的生成部分依賴于Th2，Jian等［35］將收集的BA患兒及健康人分為無黃疸組、肝功能受損組及匯管區(qū)門脈高壓組，進(jìn)行一系列BA中生物標(biāo)志物如Th1（IL-2、IFN-γ），Th2（IL-4、IL-10），Th3（TGF-β1），Th17（IL-17）和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α）研究發(fā)現(xiàn)：IFN-γ水平在肝功能受損組及門脈高壓組較無黃疸組明顯升高，TGF-β1在所有BA組中均升高，SDF-1α在BA組表達(dá)相對減少，而IL-10和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比例指數(shù)相關(guān)，該研究提示IFN-γ和IL-10可能在BA患兒疾病進(jìn)展中起重要作用。Bezerra等［36］通過基因矩陣技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在BA患兒肝組織中明顯上調(diào)的促炎癥基因大多與Th1細(xì)胞因子分泌有關(guān)，而下調(diào)的促炎癥基因主要與Th2細(xì)胞因子表達(dá)相關(guān)，以上研究說明Th1細(xì)胞及其下游細(xì)胞因子所介導(dǎo)的炎癥通路在BA肝內(nèi)明顯激活，而Th2炎癥通路則受到抑制。BA和其他自身免疫性疾病相似，匯管區(qū)均有炎癥因子及淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，均可通過炎癥免疫來損傷膽管，但I(xiàn)gG4在BA中具體調(diào)節(jié)機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究來證實。

3 展望

BA發(fā)病原因尚不清楚［1］，但炎癥免疫反應(yīng)在疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而炎癥細(xì)胞及炎癥因子在炎癥免疫中不可或缺?，F(xiàn)已經(jīng)證實CD38、CD138、IgG4是3種重要炎癥因子，3種因子在淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞表達(dá)較為明顯，而BA肝內(nèi)含大量淋巴細(xì)胞，并且BA炎癥免疫反應(yīng)強(qiáng)度與淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞數(shù)目變化關(guān)系密切。通過研究這3種因子對BA炎癥反應(yīng)的作用是否能解釋BA肝內(nèi)迅速而嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，以及導(dǎo)致BA肝纖維化的迅速進(jìn)展，尚需更多的研究來證實。

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（2015-07-13收稿 2015-08-12修回）

（本文編輯 李國琪）

Current research in roles of CD38，CD138 and IgG4in the pathogenesis of biliary atresia

GAO Ting1，ZHAN Jianghua2△
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Tianjin Children′s Hospital△

Biliary atresia（BA）is one of the most serious pediatric surgical digestive system diseases with progressive liver bile duct inflammation and fibrous obstruction.Currently，the etiology of BA is not clear.It may be associated with genetic predisposition，viral infections and immune injury.Now many scholars believe that it was resulted from multiple factors. Among them，the theory of immune-inflammatory is supported by most scholars.Now the mechanisms of CD38，CD138 and IgG4in autoimmune liver disease were reported in literature.BA and other autoimmune liver diseases are similar in terms that both inflammatory and immune responses plays irreplaceable role during disease development.Therefore，this article briefly review the role of CD38，CD138 and IgG4in the inflammation-immunity of BA.

biliary atresia；antigens，CD38；syndecan-1；immunoglobulin G；hepatitis，autoimmune；CD138；IgG4

R657.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.031

1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（郵編300070）；2天津市兒童醫(yī)院外科

高婷（1989），女，碩士在讀，主要從事膽道閉鎖等相關(guān)研究

△通訊作者E-mail:zhanjianghuatj@163.com