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    中醫(yī)藥針對(duì)肝星狀細(xì)胞抗肝纖維化作用機(jī)制研究綜述

    2015-02-09 21:09:46孫雪英徐志慧
    云南中醫(yī)中藥雜志 2015年7期
    關(guān)鍵詞:抗肝星狀中醫(yī)藥大學(xué)

    梁 昊,代 勇,孫雪英,徐志慧,韓 韜

    (1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)碩士研究生,四川 成都 610075;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610075;3.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2012級(jí)碩士研究生,四川 成都 610075)

    ·文獻(xiàn)綜述·

    中醫(yī)藥針對(duì)肝星狀細(xì)胞抗肝纖維化作用機(jī)制研究綜述

    梁 昊1,代 勇2,孫雪英2,徐志慧3,韓 韜3

    (1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)碩士研究生,四川 成都 610075;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610075;3.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2012級(jí)碩士研究生,四川 成都 610075)

    肝纖維化(Hepatic fibrosis,HF)各種慢性肝病共有的病理變化,是一種可逆性修復(fù)反應(yīng),大量研究表明HF進(jìn)程的中心環(huán)節(jié)就是肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSC)的活化,近年來研究證明抑制α-SMA、TGF-β、PDGF的表達(dá)是抑制HSC活化、增殖的重要途徑,目前認(rèn)為活化的HSC主要通過凋亡途徑減少,所以抑制HSC的活化與增殖、誘導(dǎo)HSC凋亡是近年來中醫(yī)藥抗肝纖維化研究的重點(diǎn)。

    中醫(yī)藥;肝星狀細(xì)胞;肝纖維化

    肝纖維化(Hepatic Fibrosis,HF)是各種原因致使肝細(xì)胞受損時(shí),細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrixc,ECM)過度沉積于肝組織,導(dǎo)致正常肝組織結(jié)構(gòu)異常變化的一種病理改變,是各種慢性肝病向肝硬化、肝癌發(fā)展的重要病理階段,肝纖維化具有可逆性[1]。近年來研究證實(shí),HF過程中的中心環(huán)節(jié)是HSC的活化,活化的HSC主要通過凋亡途徑消除[2]。

    1 肝星狀細(xì)胞與肝纖維化

    HSC在HF的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用,正常情況下,HSC處于靜息狀態(tài),位于Disse間隙內(nèi),不表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白(Alpha Smooth Muscle actin,α-SMA),并且增殖活性較低[3]。在慢性肝損傷時(shí),HSC周邊細(xì)胞包括受損肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、炎性細(xì)胞、血小板等通過旁分泌作用產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming growth factor-β,TGF-β1)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor,PDGF)、脂質(zhì)過氧化物、表皮生長(zhǎng)因子等),激活HSC增殖活化為肌成纖維細(xì)胞(Myofibroblast,MF),并使HSC表型發(fā)生改變,細(xì)胞膜上表達(dá)多種細(xì)胞因子受體(包括PDGF受體、TGF-β受體等),激活的HSC自分泌細(xì)胞因子(包括TGF-β1、PDGF等),反饋?zhàn)饔糜贖SC,通過HSC表面的受體介導(dǎo),引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)一步刺激HSC的分裂、增殖,活化的HSC,表達(dá)α-SMA,合成大量的ECM沉積于肝組織,導(dǎo)致肝纖維化,同時(shí),通過旁分泌途徑激活處于靜息狀態(tài)的HSC[4~5]。目前認(rèn)為,激活的HSC主要通過凋亡途徑自身的數(shù)量減少,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)肝纖維化的恢復(fù)[2]。HSC凋亡的主要信號(hào)傳導(dǎo)途徑是凋亡信號(hào)受體Fas與其配體FasL介導(dǎo)的,F(xiàn)as與其相應(yīng)配體結(jié)合后,啟動(dòng)凋亡[6]。HSC凋亡主要受Bcl-2家族的調(diào)控,Bcl-2是最重要的抗凋亡因子[7]。根據(jù)上述HF發(fā)生機(jī)制,中醫(yī)藥針對(duì)肝星狀細(xì)胞抗肝纖維化作用主要通過以下幾個(gè)環(huán)節(jié):(1)抑制HSC活化、增值;(2)誘導(dǎo)HSC凋亡。

    2 中醫(yī)藥抑制肝星狀細(xì)胞活化、增殖

    2.1 抑制α-SMA的表達(dá) 近年來研究證實(shí),α-SMA表達(dá)的上調(diào)是HSC表型轉(zhuǎn)化的標(biāo)志,亦即HSC活化的標(biāo)志,具備合成ECM能力[8],故通過抑制肝星狀細(xì)胞α-SMA的表達(dá),從而抑制HSC活化,進(jìn)而干預(yù)HF的形成和發(fā)展成為中醫(yī)藥治療肝纖維化的重要方法之一。王一丹等[9]認(rèn)為銀杏葉提取物可降低肝組織中α-SMA、TGF-β1、I型膠原的表達(dá),改善肝功能,進(jìn)而促進(jìn)逆轉(zhuǎn)大鼠的肝纖維化。詹迪迪等[10]報(bào)道玉屏風(fēng)多糖可抑制肝星形細(xì)胞活化、增殖,下調(diào)α-SMA、I、Ⅲ型膠原基因的表達(dá),具有肝細(xì)胞保護(hù)作用。趙治友等[11]研究加味桃核承氣湯作用于四氯化碳肝纖維化大鼠模型,結(jié)果表明加味桃核承氣湯可明顯降低α-SMA的表達(dá),進(jìn)而起到抗肝纖維化作用。

    2.2 下調(diào)TGF-β1表達(dá) 目前研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1是激活HSC的主要細(xì)胞因子,TGF-β1主要通過HSC內(nèi)的TGF-β1/Smads信號(hào)途徑,促進(jìn)HSC合成α-SMA和ECM,所以下調(diào)TGF-β1的表達(dá)可抑制HF的發(fā)生和發(fā)展[12]。孫巧玲等[13]研究發(fā)現(xiàn)通過抑制大鼠TGF-β1、TNF-α 的表達(dá),可抑制HSC的增殖,進(jìn)而可起到逆轉(zhuǎn)或抑制肝纖維化的作用。蔡方剛等[14]研究發(fā)現(xiàn),丹參可抑制細(xì)胞內(nèi)TGF-β1基因表達(dá),降低TGF-β1的水平,阻斷TGF-β1介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑,抑制細(xì)胞活化的持續(xù)放大,進(jìn)而起到抑制肝纖維化的作用。紅景天的主要成分是紅景天甙,吳曉玲等[15]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)紅景天甙可減少肝纖維化大鼠血清TGF-β1生成,抑制Smad4表達(dá),促進(jìn)Smad7mRNA的表達(dá),進(jìn)而下調(diào)TGF-β1介導(dǎo)的肝纖維化信號(hào)傳導(dǎo)途徑,從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。

    2.3 抑制PDGF表達(dá) 研究證實(shí)PDGF是細(xì)胞因子中最強(qiáng)的具有促進(jìn)HSC分裂、增殖、合成ECM功能的因子,在肝損傷時(shí),HSC自分泌PDGF增加,細(xì)胞膜表面PDGF受體上調(diào)[16],故中醫(yī)藥通過抑制PDGF信號(hào)通路的表達(dá),可有效抑制HSC的活化,進(jìn)而抑制肝纖維化。黃思敏等[12]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)姜黃素主要通過抑制肝纖維化大鼠模型中PDGF-BB和TGF-β的表達(dá)實(shí)現(xiàn)抗肝纖維化的作用的。李智等[17]研究發(fā)現(xiàn)在一定濃度下,丹參素濃度越高,其抑制PDGF-BB刺激的大鼠HSC增殖、I型膠原合成的作用就越強(qiáng),這可能與丹參素抑制了HSC內(nèi)ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有一定聯(lián)系。舒建昌等[18]觀察發(fā)現(xiàn)護(hù)肝解纖湯降低 I、III型膠原合成,促使異常合成的ECM降解,下調(diào)TGF-β1、PDGF-BB的表達(dá),進(jìn)而改善肝纖維化。

    3 中醫(yī)藥誘導(dǎo)HSC的凋亡

    HSC的凋亡可以減少增殖活化HSC的數(shù)量,實(shí)現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)[2]。舒建昌等[19]實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),HSC經(jīng)姜黃素處理后,其增殖受到抑制,細(xì)胞周期停滯于G2/M期,進(jìn)而誘導(dǎo)HSC的凋亡。李方春等[20]認(rèn)為丹參能夠阻斷四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化,其作用機(jī)制除直接通過抗炎作用外,不排除其通過調(diào)節(jié)Bcl-2基因表達(dá)的原因。程臣等[21]發(fā)現(xiàn)壯肝逐瘀煎具有促進(jìn)活化HSC凋亡的作用,其可能的作用機(jī)制是通過上調(diào)Fas、FasL蛋白和基因的表達(dá),進(jìn)而調(diào)控Fas/FasL凋亡信號(hào)通路的傳導(dǎo),從而達(dá)到抗肝纖維化的作用。

    4 小結(jié)

    關(guān)于HSC的中醫(yī)藥研究目前成效頗多,但大多都是基于在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上獲得的,人HSC與動(dòng)物的具有差異性,且肝纖維化是復(fù)雜的病理生理過程,此外研究表明活化的HSC在肝細(xì)胞再生、肝損傷的修復(fù)中起重要作用[22],因此抑制HSC活化和增殖、誘導(dǎo)HSC的凋亡過程,會(huì)影響肝細(xì)胞再生和修復(fù),這可能是諸多科研成果并不能有效指導(dǎo)臨床抗肝纖維化治療重要原因,如何在抗纖維化治療的同時(shí),不影響肝組織的恢復(fù)是臨床需要迫切解決的問題,因此纖維化發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究以解決抗肝纖維化治療難題。

    [1]Yi S H,Zhang Y,Tang D,et al.Mechanical force and tensile strain activated hepatic stellate cells and inhibited retinol metabolism[J].Biotechnology letters,2015:1-12.

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    [3]張琴,黃濤,卓強(qiáng).肝纖維化中MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)肝星狀細(xì)胞活性的影響[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,9(4):493-495.

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    [9]王一丹,韓濤,何金榮.中藥提取物治療肝纖維化的研究進(jìn)展綜述[J].醫(yī)學(xué)綜述,2012,18(24):4228-4230.

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    [11]趙治友,林庚庭,張俊杰,等.加味桃核承氣湯對(duì)四氯化碳肝纖維化大鼠α-SMA 表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2008,23(11):1034-1035.

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    [22]鄧星,謝渭芬.活化肝星狀細(xì)胞促進(jìn)干細(xì)胞定向分化和肝損傷修復(fù)[D].上海:第二軍醫(yī)大學(xué),2008.

    R575.2

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    1007-2349(2015)07-0078-02

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