中醫(yī)藥聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展

吳瓊茜，劉苓霜，姜 怡(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 腫瘤六科，上海 200032)

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中醫(yī)藥聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞
肺癌研究進(jìn)展

吳瓊茜，劉苓霜*，姜 怡
(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 腫瘤六科，上海 200032)

近年來(lái)，以驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)的分子靶向藥物成為治療晚期NSCLC的新趨勢(shì)，針對(duì)EGFR基因敏感突變研發(fā)的EGFR-TKI是目前研究最多、證據(jù)最充分、應(yīng)用最廣泛的治療NSCLC的分子靶向藥物。簡(jiǎn)要論述近年來(lái)中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展。

非小細(xì)胞肺癌；酪氨酸激酶抑制劑；中醫(yī)藥；綜述

肺癌是當(dāng)今全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例約160萬(wàn)人，死亡約140萬(wàn)人，分別占全部惡性腫瘤的13%和18%[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small，cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的85%，大約70%的患者在確診時(shí)已屬I(mǎi)II-IV期，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。長(zhǎng)期以來(lái)，含鉑兩藥聯(lián)合化療是晚期NSCLC的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但療效已達(dá)平臺(tái)。近年來(lái)，以與肺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)研發(fā)的分子靶向藥物成為治療晚期NSCLC的新趨勢(shì)。

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因敏感突變是最早發(fā)現(xiàn)的治療晚期NSCLC的基因靶點(diǎn)，也是目前研究最多、證據(jù)最充分、了解最深入的一個(gè)分子靶點(diǎn)。IPASS[2]、OPTIMAI[3]研究顯示EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)對(duì)EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC一線(xiàn)治療的療效顯著優(yōu)于化療，緩解率達(dá)71.2%～83.0%，無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)9.5～13.1個(gè)月，生存期達(dá)21.6～22.69個(gè)月。因此，NCCN、ASCO、ESMO等指南均推薦EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者一線(xiàn)治療藥物首選EGFR-TKI?，F(xiàn)在我國(guó)上市應(yīng)用的EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷?/p>

基于靶點(diǎn)的特異性，EGFR-TKI相比放化療具有更高的選擇性，更小的毒副反應(yīng)，然而常見(jiàn)的皮膚毒性、消化系統(tǒng)毒性以及少見(jiàn)而嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎依然在一定程度上限制了EGFR-TKI的運(yùn)用。此外，幾乎所有從EGFR-TKI治療中獲益的NSCLC患者都不可避免地出現(xiàn)耐藥或病情復(fù)發(fā)，耐藥問(wèn)題已成為進(jìn)一步提高靶向治療的瓶頸。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究顯示中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI有助于提高靶向藥物療效，減輕不良反應(yīng)及延緩耐藥。本文就近年來(lái)中醫(yī)藥聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展綜述如下。

1 EGFR-TKI的優(yōu)勢(shì)人群

2003年ASCO會(huì)議上公布的IDEAL1[4]及IDEAL2[5]研究肯定了吉非替尼在亞裔、女性、非吸煙、病理為腺癌患者中的作用。2004年，Paez等[6]及Lynch等[7]報(bào)告了EGFR基因突變可以預(yù)測(cè)EGFR-TKI治療的敏感性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變?cè)诓煌N族間存在顯著差異，亞洲人的EGFR突變發(fā)生率最高。PIONEER[8]是首個(gè)關(guān)于 EGFR突變率流行病學(xué)的研究，納入沒(méi)有經(jīng)過(guò)選擇的初治的亞裔晚期肺腺癌患者1 482例，發(fā)現(xiàn) EGFR 總體突變率為51.4%，其中女性的EGFR突變率高達(dá)61.1%，從不吸煙者占60.7%。

2 中醫(yī)藥對(duì)EGFR-TKI的增效作用

賈英杰等[9]觀(guān)察厄洛替尼聯(lián)合消巖湯加減方治療NSCLC的臨床療效，結(jié)果治療組病灶有效率(40.00%)及穩(wěn)定率(73.33%)優(yōu)于對(duì)照組(28.56%、57.01%)；治療組的KPS評(píng)分好轉(zhuǎn)率(66.67%)優(yōu)于對(duì)照組(50.00%)；治療組患者咳嗽、咳痰、氣短、乏力癥狀明顯改善；不良反應(yīng)方面，治療組的皮疹發(fā)生率(73.33%)明顯低于對(duì)照組(85.75%)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

劉迎麗等[10]選取112例晚期NSCLC患者，對(duì)照組給予單純吉非替尼治療，觀(guān)察組在此基礎(chǔ)上給予中醫(yī)辨證治療，結(jié)果顯示觀(guān)察組的總有效率(46.43%)及生存期(8.3個(gè)月)顯著高于對(duì)照組(30.36%、4.9個(gè)月),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀(guān)察組的體重變化陽(yáng)性率(32.14%)、行為改善率(55.36%)及疼痛評(píng)分(7.12±2.38)均優(yōu)于對(duì)照組(8.93%、41.07%、4.28±1.28)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀(guān)察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

呂蕾等[11]曾探討吉非替尼聯(lián)合艾迪治療老年NSCLC患者的有效性和安全性，31例IIIB-IV患者隨機(jī)分為單藥組14例和聯(lián)合組17例，聯(lián)合組中位生存時(shí)間為9.6個(gè)月，單藥組為7.8個(gè)月；聯(lián)合組的疾病控制率(82.4%)和癥狀改善率(88.2%)均高于單藥組(78.6%、78.6%), 但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示吉非替尼聯(lián)合中醫(yī)藥治療老年晚期NSCLC在控制病灶、改善癥狀、提高生存期方面具有更好的傾向，值得開(kāi)展大樣本隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步探討。

3 中醫(yī)藥對(duì)EGFR-TKI的減毒作用

EGFR-TKI治療NSCLC療效確切，但容易出現(xiàn)皮膚毒性、消化系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至中斷治療影響療效。2005年公布的研究[12]比較了厄洛替尼及安慰劑對(duì)既往一線(xiàn)/二線(xiàn)化療失敗的NSCLC患者的療效，厄洛替尼將晚期NSCLC 患者的中位總生存期由4.7個(gè)月提高至6.7個(gè)月，中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間由1.8個(gè)月提高至2.2 個(gè)月，療效較好，但發(fā)現(xiàn)治療組患者的皮疹發(fā)生率高達(dá)76%，腹瀉發(fā)生率高達(dá)55%，因皮疹和腹瀉被迫減量的患者分別為12%和5%，因皮疹和腹瀉中止治療的患者分別為4%和6%。

中醫(yī)藥可以改善EGFR-TKI治療帶來(lái)的不良反應(yīng)。王雄文等[13]觀(guān)察23例吉非替尼治療后出現(xiàn)皮疹的患者，予疏風(fēng)解毒消疹方加減治療，治愈率為60.9%，好轉(zhuǎn)率為30.4%，總有效率為91.3%；皮疹1/2級(jí)治愈率為76.5%，皮疹3/4級(jí)治愈率為33.3%，兩組治愈率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示皮疹1/2級(jí)較皮疹3/4級(jí)預(yù)后更好。張培影等[14]將60例接受吉非替尼治療的肺腺癌患者分為消疹散加吉非替尼組與單純吉非替尼組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)綜合治療組的各級(jí)皮疹發(fā)生率均低于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示中藥消疹散可以有效降低吉非替尼引起的皮疹反應(yīng)。

林奕堂[15]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰化痰解毒中藥配合分子靶向藥物治療60例NSCLC患者，觀(guān)察組采用中醫(yī)藥聯(lián)合吉非替尼，對(duì)照組單用吉非替尼，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.7%和33.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中皮疹發(fā)生率分別為10.0%和13.3%，腹瀉發(fā)生率分別為6.7%和16.7%。

4 中醫(yī)藥克服EGFR-TKI耐藥的研究

IPASS、INTEREST及SATRN三項(xiàng)大型臨床III期研究分別證實(shí)，無(wú)論是一線(xiàn)、二線(xiàn)還是維持治療，具有EGFR敏感突變的NSCLC患者應(yīng)用EGFR-TKI均可獲益，PFS顯著延長(zhǎng)[2,16-17]。盡管如此，但幾乎所有的患者遲早會(huì)發(fā)生EGFR-TKI耐藥，大部分患者PFS約為10～14個(gè)月[18-19]。因此，克服EGFR-TKI耐藥問(wèn)題，對(duì)于提高EGFR-TKI治療的臨床療效具有重要意義。

EGFR是一種跨膜的酪氨酸激酶受體，其與胞外配體特異性結(jié)合后，使胞內(nèi)的酪氨酸激酶磷酸化，從而激活信號(hào)傳導(dǎo)通路RAS/RAF/MEK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、STATs,參與細(xì)胞增殖、分化、血管形成、轉(zhuǎn)移[20]。EGFR-TKI通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合阻止了酪氨酸激酶的激活，從而阻斷了下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。目前，中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI耐藥方面的相關(guān)研究主要為實(shí)驗(yàn)研究，提示中藥制劑或復(fù)方能夠抑制EGFR-TKI耐藥細(xì)胞的增殖，其機(jī)制在于抑制了EGFR下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化。

韓淑燕等[21]探討了消癌平注射液逆轉(zhuǎn)K-ras突變的非小細(xì)胞肺癌吉非替尼耐藥的作用,發(fā)現(xiàn)消癌平注射液能增強(qiáng)NCI-H460細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性,促進(jìn)細(xì)胞的凋亡,并能抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)的活化。

陳世敏[22]研究了扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼在72h不同濃度對(duì)人肺癌細(xì)胞株A549、H1650、PC9細(xì)胞(PC9為EGFR-TKI敏感株、A549為EGFR-TKI低敏感株、H1650為EGFR-TKI耐藥株)的影響，發(fā)現(xiàn)扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼含藥血清作用于A(yíng)549及H1650后出現(xiàn)p-EGFR及p-MAPK下調(diào),提示扶正抗癌方對(duì)該細(xì)胞株的增殖抑制作用可能是透過(guò)抑制EGFR及其下游通路Ras/Raf/MAPK的活化而達(dá)成的。兩藥作用于PC9后出現(xiàn)p-Akt下調(diào),提示扶正抗癌方對(duì)該細(xì)胞株的增殖抑制作用可能是透過(guò)抑制EGFR的下游通路PI3K/Akt的活化而達(dá)成的。

康小紅等[23]觀(guān)察肺巖寧方聯(lián)合吉非替尼對(duì)肺腺癌裸鼠移植瘤細(xì)胞H1975(H1975為吉非替尼耐藥細(xì)胞株)生長(zhǎng)的影響并探討其可能的作用機(jī)制，結(jié)果顯示肺巖寧方聯(lián)合吉非替尼在不影響EGFR、AKT、mTOR總蛋白表達(dá)的情況下,可顯著下調(diào)p-EGFR、p-AKT、p-mTOR水平，其作用機(jī)制可能與阻斷EGFR-PI3K/AKT信號(hào)通路有關(guān)。

5 EGFR-TKI與中醫(yī)證候相關(guān)性研究

中醫(yī)藥治療肺癌有效的關(guān)鍵在于辨證論治?！白C”是辨證論治的核心，因其充分考慮疾病的時(shí)間性和空間性、影響疾病的心理和社會(huì)因素以及患者的主客觀(guān)感受，體現(xiàn)了個(gè)體化治療的特點(diǎn)[24]。因此，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI能否提高療效、減輕不良反應(yīng)、緩解耐藥取決于對(duì)應(yīng)用EGFR-TKI患者中醫(yī)證候特點(diǎn)的精確把握。5.1 中醫(yī)證型與EGFR-TKI藥物敏感性關(guān)系

楊國(guó)良[25]曾探討中醫(yī)證型與吉非替尼療效之間的關(guān)系，入組III、IV期NSCLC患者84例，于吉非替尼治療前行中醫(yī)辨證分型, 治療后1個(gè)月觀(guān)察各證型治療后緩解率，治療后肺脾兩虛型緩解率為83.33%,氣陰兩虛型緩解率為89.47%,陰虛內(nèi)熱型緩解率為59.10%, 痰濕瘀阻肺腎虧虛型緩解率為27.78%。肺脾氣虛型與氣陰兩虛型有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.136), 肺脾氣虛型與陰虛內(nèi)熱型、痰濕瘀阻肺腎虧虛型有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，氣陰兩虛型與陰虛內(nèi)熱型、痰濕瘀阻肺腎虧虛型有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),提示中晚期NSCLC中醫(yī)證屬氣陰兩虛、肺脾氣虛者對(duì)吉非替尼治療的敏感性高于其他證型。5.2 EGFR-TKI對(duì)中醫(yī)證型的影響

孫建立等[26]收集101例IIIb期或IV期的晚期NSCLC病例，中醫(yī)辨證結(jié)合吉非替尼治療30天后進(jìn)行證候變化分析，發(fā)現(xiàn)治療前脾虛痰濕證13例, 氣陰兩虛證52例, 陰虛內(nèi)熱證36例；治療后證型分布變化為脾虛痰濕證2例, 氣陰兩虛證37例, 陰虛內(nèi)熱證61例, 陰陽(yáng)兩虛證1例?；颊叨喑霈F(xiàn)口干,腹瀉,口腔潰瘍,舌質(zhì)轉(zhuǎn)為暗紅,舌苔轉(zhuǎn)薄甚至光剝者,提出肺癌患者接受吉非替尼治療后有獨(dú)特的中醫(yī)證候變化特點(diǎn)，以熱毒傷陰、余毒未清為主，熱毒傷陰,則見(jiàn)口干、舌紅等。肺主皮毛，邪毒內(nèi)蘊(yùn),泛溢肌膚則見(jiàn)皮疹色紅,皮膚瘙癢；肺與大腸相表里,邪毒下迫于腸,則見(jiàn)腹瀉,邪熱上擾于心,則見(jiàn)口腔潰瘍等,中醫(yī)證候變化也發(fā)現(xiàn)氣虛向氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)。

王蒙[27]采用回顧性分析的方法研究肺癌靶向治療后的中醫(yī)證候特點(diǎn)，共納入病例92例，應(yīng)用吉非替尼治療的患者56例，應(yīng)用厄洛替尼治療的患者36例，經(jīng)中醫(yī)辨證及歸納后集中在陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、脾虛痰濕和陰陽(yáng)兩虛四型，結(jié)果表明不同靶向治療藥物對(duì)肺癌中醫(yī)證候變化沒(méi)有顯著差異，均表現(xiàn)為氣陰兩虛及陰虛內(nèi)熱證較為多見(jiàn)；舌脈表現(xiàn)多為“舌質(zhì)淡紅,苔薄白,脈細(xì)弱”為主,與肺癌靶向治療后的中醫(yī)證型分布情況相一致。

6 展望

醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)及基因檢測(cè)診斷技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)不同組織分型的肺癌可進(jìn)一步進(jìn)行分子分型，肺癌的治療進(jìn)入個(gè)體化治療新時(shí)代，其發(fā)展趨勢(shì)是針對(duì)特定的靶點(diǎn)分型，選定特定的人群(如EGFR-TKI的優(yōu)勢(shì)人群)，應(yīng)用合適的藥物以延長(zhǎng)晚期NSCLC的生存期，提高生活質(zhì)量。而這與中醫(yī)辨證論治高度相似，西醫(yī)的靶向治療是分子水平的個(gè)體化治療，中醫(yī)是辨證論治的個(gè)體化治療，中西醫(yī)的治療觀(guān)念有了交融，為中西醫(yī)有機(jī)結(jié)合治療肺癌提供了一個(gè)新的治療思路。然而，中醫(yī)藥結(jié)合EGFR-TKI靶向治療NSCLC還存在一定的問(wèn)題：首先中醫(yī)藥的治療尚缺乏統(tǒng)一的辨證分型，各醫(yī)家大多根據(jù)自身臨證經(jīng)驗(yàn)劃分證候類(lèi)型，致使治則治法不盡相同，得出的結(jié)論亦不完全一致；其次，靶向治療后中醫(yī)證型變化規(guī)律尚不十分明確，值得開(kāi)展進(jìn)一步研究；再者，大多數(shù)中醫(yī)藥結(jié)合EGRF-TKI的臨床報(bào)道多為單組小樣本研究，且缺乏EGFR基因狀態(tài)的指導(dǎo)，循證依據(jù)不足。

因此，今后中醫(yī)藥結(jié)合EGFR-TKI研究應(yīng)在統(tǒng)一主要證型的基礎(chǔ)上，以EGFR基因狀態(tài)為指導(dǎo)，開(kāi)展大量的前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究，以積累臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)治療規(guī)律，規(guī)范治療模式，使患者得到更好的治療。

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(責(zé)任編輯：魏 曉)

Research of Traditional Chinese Medicine Combined with Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

Wu Qiongxi，Liu Lingshuang*，Jiang Yi
(Long Hua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032,China)

Recenly, the molecular targeted drugs which take the genes as the target is the new trend among the treatment of advanced NSCLC. EGFR-TKI is the most popular targeted drug studied with sufficient evidence, widely used clinically. This review summarises the therapy of TCM combined with EGFR-TKI on advanced NSCLC in the last couple years.

Non-small-cell Lung Cancer;Tyrosine Kinase Inhibitor；Traditional Chinese Medicine; Review

2015-01-12

吳瓊茜(1987-)，女，上海中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治惡性腫瘤。

劉苓霜(1965-)，女，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治惡性腫瘤。E-mail:liulingshuang107@hotmail.com

R256.1

A

1673-2197(2015)11-0061-03

10.11954/ytctyy.201511024