警惕血友病A 合并艾滋病和丙型肝炎感染患者的非酒精性脂肪性肝病

孫洪清 肖 宏 張志勇

我國非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)生率已遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于酒精性脂肪性肝病(AFLD)，并呈現(xiàn)年輕化趨勢。中國疾病預(yù)防控制中心最新報道，脂肪性肝病嚴(yán)重威脅國人的健康，成為僅次于病毒性肝炎的位居第2 位的肝病。上海、廣州、香港等發(fā)達(dá)地區(qū)成人NAFLD 發(fā)生率約為15%。大量證據(jù)表明，NAFLD 現(xiàn)已成為西歐、美國、澳大利亞、日本慢性肝病的首要病因。隨著肥胖和糖尿病患者的增多，NAFLD 發(fā)生率很有可能在下一個10 年內(nèi)顯著增加。

眾所周知，生物學(xué)因素(如個體差異、性別、年齡和種族等)、行為因素(如飲食、肥胖、吸煙、緊張、飲酒、飲咖啡和鍛煉等)、臨床因素(如內(nèi)分泌或代謝性疾病、腎臟疾病、肝膽疾病及其他疾病)和用藥因素(如應(yīng)用抗高血壓藥、免疫抑制劑及雌激素等)均可發(fā)生NAFLD。血友病A 合并HIV/HCV 感染的患者是3 種疾病多種因素集于一體，NAFLD 的發(fā)生率和病死率就更高了。

更令人擔(dān)心的是，查出NAFLD 之后，到醫(yī)院進(jìn)一步檢查和治療的患者寥寥無幾，誤以為NAFLD 不是疾病無需治療。其實，NAFLD 不僅是一種獨立疾病，還會引起多種并發(fā)癥。NAFLD 長期患病不僅會引起肝硬化，而且NAFLD 患者的高血糖、高血壓和高脂血癥發(fā)生率與常人相比提高了1 ～2 倍，最終可導(dǎo)致或加重糖尿病、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展，因而NAFLD 臨床防治價值凸顯。

一、血友病A 合并HIV/HCV 感染患者的非酒精性脂肪性肝病發(fā)生率正在上升

1.血友病A 合并非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生率正在上升:血友病A 患者因為自幼自發(fā)性出血，常伴有重癥貧血、營養(yǎng)不良、大多消瘦。筆者門診現(xiàn)存活的80 例血友病A 合并HIV/HCV 患者，通過輸Ⅷ因子、抗HCV 和抗HIV 等綜合治療后，出血情況逐漸減少，營養(yǎng)狀況改善，肥胖率上升，血糖、甘油三酯(TG)明顯上升，因為這些患者活動后會加重出血，基本處于不運動，長期缺少鍛煉等狀態(tài)，合并NAFLD 的發(fā)生率正在上升。

Revel-Vilk 等［1］研究發(fā)現(xiàn)，170 例年齡＜18 歲的血友病男孩，其中25 例體重指數(shù)(BMI)為肥胖(14.7%，95%CI:9.7% ～20.9%)。肥胖率比一般的同年齡段人群高。嚴(yán)重血友病男孩與肥胖的發(fā)生率增加有關(guān)。在血友病男孩群體中NAFLD 是肝臟疾病常見原因。

2.艾滋病合并非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生率正在上升:艾滋病患者中NAFLD 的流行病學(xué)特征并未完全清楚，但越來越多的研究顯示HAART 藥物是肝細(xì)胞脂肪變的重要原因，藥物通過抑制線粒體聚合酶γ 的合成，并破壞脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)異常沉積，出現(xiàn)高脂血癥和肝臟脂肪變。蘇彬等報道HIV/AIDS 患者用核苷類(NRTIs)藥物治療有較高的脂肪代謝障礙發(fā)生率，主要發(fā)生在治療后的1 ～2 年。Xiao 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，在163 例HIV 感染者中，75 例(46%)被確定為有肝細(xì)胞脂肪變性。在多變量logistic 回歸模型中肝臟脂肪變性危險因素是:高TG 血癥(OR=1.086，P =0.026)，代謝綜合征(OR =2.092，P=0. 024)和使用NRTIs 類藥物(OR =2. 11，P =0.001)，司他夫定(OR =3.75，P =0.010)，奈韋拉平(OR=0.41，P =0.003)。國外文獻(xiàn)報道AIDS 患者在抗病毒治療后代謝綜合征的發(fā)生率為14% ～25%。美國研究者發(fā)現(xiàn)，AIDS 患者在HAART 后易出現(xiàn)高TG 血癥，同時合并低高密度脂蛋白血癥。Nishijima 等［3］研究顯示，亞洲人HIV/NAFLD 發(fā)生率與西方國家一樣。Oka 等［4］報道，AIDS 患者HAART 引起血 脂 異 常。Kiage 等［5］發(fā) 現(xiàn) HAART 后 TC ≥5.18mmol/L(P=0.030)可增加心血管疾病(CVD)的風(fēng)險。Guaraldi 等［6］報道病毒相關(guān)性脂肪肝的發(fā)生率為47%。多因素Logistic 回歸分析顯示，HIV、HIV/HCV 發(fā)生NAFLD 的危險比(OR)分別為3.99、3.76。Lemoine 等［7］觀察，有30% ～40%的HIV 感染者發(fā)生代謝紊亂、脂肪變性和NAFLD。Rivero -Juárez 等［8］報道發(fā)生在艾滋病患者中不明原因的肝損傷主要由NAFLD 引起。Ongolo - Zogo 等［9］報道，HAART 117例艾滋病患者導(dǎo)致51 例脂肪代謝障礙，脂肪肝的總發(fā)生率為28.2%。Woreta 等［10］報道HIV/HCV 合并感染患者中13%有脂肪肝。Lesi 等報道在非洲HIV陽性患者HAART 42 個月，13.3%有肝細(xì)胞脂肪變性。TC ＞200mg/dl，LDL - C ＞130mg/dl，空腹血清TG ＞150mg/dl 分別在28%、24%和35%。脂肪肝的存在與肝腫大和LDL -C 升高顯著相關(guān)(P =0.030，P=0.010)。Muhammad 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，HAART 與高血壓、肥胖和代謝綜合征的發(fā)生有很高的相關(guān)性。Jain 等［12］報道HAART 后，生長激素降低可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常。

3.丙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生率正在上升:目前認(rèn)為HCV 結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白與脂蛋白、載脂蛋白之間的直接結(jié)合，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂類代謝障礙是肝脂肪變發(fā)生的主要機(jī)制。甚至HCV RNA 本身也具有結(jié)合脂蛋白、載脂蛋白的作用，是肝臟脂肪變形成的重要機(jī)制。全球約3%(1.7 億)的人感染HCV，研究顯示慢性丙型肝炎患者中NAFLD的發(fā)生率約為普通人群的2.5 倍，約50%的患者存在肝細(xì)胞脂肪變性。西方國家NASH 檢出率為7% ～11%，但日本僅1.2%。Xiao 等［2］報道慢性HCV 感染合并脂肪肝發(fā)生率為53.57%。HIV/HCV 合并感染患者中20.6%存在脂肪肝。Logistic 回歸多變量分析發(fā)現(xiàn)，高TG 血癥(OR =1.76，P =0.010)、低高密度脂蛋白血癥(OR =0.14，P =0.049)和HAART 持續(xù)時間(OR=1.03，P =0.006)是脂肪肝發(fā)生的獨立危險因素。Cross 報道112 例未經(jīng)治療的HCV 患者，63%的Ⅲ型HCV 感染者、40%的Ⅰ型HCV 感染者和27%的Ⅱ型HCV 感染者發(fā)生了肝細(xì)胞脂肪變，21%患者發(fā)生肝纖維化。多變量分析顯示，肝脂肪變與肝細(xì)胞纖維化進(jìn)展密切相關(guān)。Lok 等在1050 例HCV患者的肝活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，72% 的患者有脂肪肝。Borghi 等［13］研 究顯示，HCV/HIV合并感染率為52.2%，脂肪肝在HIV/HCV 合并感染中的發(fā)生率(47.8%)比在HCV 單純感染中的發(fā)生率(33.0%)高(P=0.003)。特別是HCV 基因Ⅲa 型感染者脂肪變性發(fā)生率明顯高于其他型。Bedimo 報道HIV/HCV 合并感染增加血脂異常。其中白色人種也是血脂異常的獨立危險因素(73. 8% vs 50. 7%，RR =2.32，95% CI:1. 44 ～3. 76，P = 0. 001)。Kakinami等［14］報道HIV/HCV 感染HAART 開始后比較TC/HDL-C 比值，增加心血管疾病發(fā)生率。

二、血友病A 合并HIV/HCV 感染患者的非酒精性脂肪性肝病病死率正在上升

普通成人NAFLD 發(fā)生率高達(dá)20% ～33%，其中至少10% ～15%為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者10 年內(nèi)肝硬化發(fā)生率為15% ～25%，且脂肪性肝硬化患者會有30% ～40%最終死于肝病，死亡原因包括亞急性肝衰竭、肝癌和移植肝復(fù)發(fā)等。因此NAFLD 越來越被視為是導(dǎo)致肝相關(guān)性疾病發(fā)生率和病死率升高的主要原因之一，已引起人們的廣泛關(guān)注。

東歐的一項研究顯示，非酒精性脂肪肝可以使50 歲以下的患者壽命縮短4 年，50 歲以上的患者壽命縮短10 年。Soriano 等［15］報道肝臟疾病仍然是HIV 感染者住院和死亡的主要原因之一。重要的病因包括酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎以及合并感染HBV 和HCV。Adams 等報道420 例NAFLD 患者，其中8 例在初診時就已發(fā)生脂肪性肝硬化，在長達(dá)7.6 年左右的隨訪中，有91 例并發(fā)2 型糖尿病，94 例發(fā)生高血壓，隨訪中有53 例死亡，病死率達(dá)12.6%。Matteoni 等對132 例NAFLD 患者隨訪8.3 ±5.4 年，共有48 例(36%)死亡，其中肝病相關(guān)死亡主要見于重度NASH 組。Leon 等對420 例脂肪肝患者隨訪7.6 ±4.0 年，發(fā)現(xiàn)12.6%患者死亡，存活率低于同期普通人口存活率。Dam -Larsen 對NAFLD 和AFLD兩組患者隨訪20.4 年和21.0 年，結(jié)果NAFLD 患者死亡的主要原因是心血管疾病和癌癥。Arase 等［16］觀察1600 例NAFLD 患者8.2 年，結(jié)果患惡性腫瘤的數(shù)量NAFLD 組為167 例，HCV 組為395 例。Soresi等［17］的研究顯示，80.3%的HCV 和72%的HBV 患者發(fā)生肝癌(P=0.005)。

三、血友病A 合并HIV/HCV 感染患者的非酒精性脂肪性肝病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)正在上升

由于缺乏有效防治措施，NAFLD 不僅導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降和預(yù)期壽命縮短，其沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)還使家庭和社會不堪重負(fù)，NAFLD 已經(jīng)是目前最為突出的公共衛(wèi)生問題。美國疾病預(yù)防與控制中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，2006 年脂肪肝的經(jīng)濟(jì)損失約942 億美元由聯(lián)邦、州和地方政府買單，另外929 億美元或41.5%由患者及其家人承擔(dān)。澳大利亞每年患NAFLD 病有550 萬例，年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超500 億美元。我國每年因肝病造成的直接和間接的經(jīng)濟(jì)損失約9000 億元人民幣。

四、展 望

目前對血友病A 合并HIV/HCV 患者NAFLD 的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。人體脂肪代謝過程是非常復(fù)雜的。盡管目前肥胖癥是脂肪肝最常見的病因，但并非所有脂肪肝均由肥胖引起，消瘦者也可發(fā)生脂肪肝。因熱量不足、缺乏營養(yǎng)而消瘦的，會造成血液內(nèi)游離脂肪酸進(jìn)入肝臟合成的脂肪增多，但是又不能在肝臟內(nèi)正常轉(zhuǎn)化成脂蛋白運送出肝，也容易發(fā)生肝內(nèi)堆積導(dǎo)致脂肪肝。營養(yǎng)不良、L -肉毒堿缺乏狀態(tài)、磷中毒、藥物性肝損害、病毒性肝炎(HCV、HBV)、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、重癥貧血和慢性心肺功能不全等都是消瘦者患脂肪肝的常見原因。心理、工作壓力對人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)也會有影響，引起代謝方面的紊亂。

另外NAFLD 的抗HCV 治療持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)低，特別是HIV/HCV、HCV/脂肪肝、HIV/HCV/脂肪肝合并感染患者的SVR 更低。一項對兒童慢性丙肝合并脂肪肝的研究發(fā)現(xiàn)，合并脂肪肝的患兒肝纖維化更嚴(yán)重，且對干擾素的應(yīng)答率較低，合并脂肪肝的持續(xù)應(yīng)答率為23%，而無脂肪變患者的SVR 可達(dá)53%。Soresi 等報道112 例慢性丙型肝炎患者(其中64.3%合并肝脂肪變)應(yīng)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，SVR 為41.1%，其中72 例合并脂肪變的患者SVR 僅33.3%，明顯低于無肝脂肪變者(55%)，提示肝脂肪變會削弱干擾素的長期療效。

綜上所述，NAFLD 已經(jīng)對人類健康和社會發(fā)展構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。NAFLD 涉及肝臟病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)以及心理學(xué)和營養(yǎng)學(xué)等多學(xué)科，是當(dāng)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)。因此臨床醫(yī)生必須予以足夠的重視，對患者進(jìn)行及時的診斷和有效的治療，深入對血友病A 合并HIV/HCV 患者NAFLD 發(fā)病機(jī)制的研究，提高抗HCV 治療的病毒學(xué)應(yīng)答率。

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