藁本內酯神經保護藥理作用研究進展

李 靜，汪 寧*，汪光云，樸新新

(1.安徽中醫(yī)藥大學 藥學院，安徽 合肥 230031；2.安徽省中醫(yī)藥科學院 中藥藥效與安全性評價研究所，安徽 合肥 230031；3.新安醫(yī)學省部共建教育部重點實驗室，安徽 合肥230031)

?

藁本內酯神經保護藥理作用研究進展

李 靜1,2,3，汪 寧1,2,3*，汪光云1,2,3，樸新新1,2,3

(1.安徽中醫(yī)藥大學 藥學院，安徽 合肥 230031；2.安徽省中醫(yī)藥科學院 中藥藥效與安全性評價研究所，安徽 合肥 230031；3.新安醫(yī)學省部共建教育部重點實驗室，安徽 合肥230031)

藁本內酯在川芎、當歸等傘形科植物中含量較高，是其主要活性成分之一，具有多種藥理活性。藁本內酯在神經保護、舒張血管、鎮(zhèn)痛消炎等方面的藥理作用以及吸收、分布、代謝和排泄等藥物代謝動力學特性已有較多報道。對近年來藁本內酯在神經保護方面的藥理作用進行綜述，為其臨床應用于腦病的治療提供參考依據(jù)。

藁本內酯；神經保護；藥理作用

藁本內酯是苯酞類化合物的典型代表，在傳統(tǒng)中藥當歸、川芎等傘形科植物中含量較高，是其主要活性成分之一，具有多種藥理活性。但由于藁本內酯穩(wěn)定性較差[1-3]，以往關于其藥理活性的報道大多以當歸、川芎揮發(fā)油等含藁本內酯的混合物為主要研究對象。近年來，隨著藁本內酯分離方法及保存條件的不斷完善，其單體在神經保護、鎮(zhèn)痛消炎[4]、舒張血管[5]等方面的藥理作用研究越來越多，已引起廣泛關注。本文就近年來藁本內酯神經保護藥理作用的研究進展進行綜述。

1 對炎癥作用研究

藁本內酯具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用，可抑制炎癥晚期的組織增生與肉芽組織形成，同時對化學物質引起的小鼠扭體反應以及熱板法致痛反應也有抑制作用，可用于痛經、支氣管哮喘及其他炎性疾病的治療。體外應用LPS作用于巨噬細胞RAW264.7制造炎癥模型，結果發(fā)現(xiàn)藁本內酯可通過下調MAPK、NF-κB和AP-1信號通路來抑制LPS產生iROS和COX-2，NF-κB活性也被抑制，進一步研究證實藁本內酯可抑制P38、ERK和JNK蛋白表達，從而發(fā)揮抗炎作用[6-7]。此外，其對LPS致原代小膠質細胞炎癥發(fā)應的抑制作用也是通過抑制NF-κB信號通路，發(fā)揮抗氧化作用而實現(xiàn)的[8]。LPS通過激活TLR4/MAPK介導的NF-κB和SYAT3信號通路，上調其主要炎性靶基因的轉錄和表達，從而誘導急性神經炎性反應建立炎癥模型，藁本內酯可劑量依賴性抑制LPS激活的P38、ERK和JNK通路，抑制其下游轉錄因子NF-κB和SYAT3活性，降低IL-1β，TNF-α和PEG2炎癥因子的mRNA水平和蛋白表達以及iROS和COX-2的mRNA水平和酶活性，總之藁本內酯是從TLR4/MAPK信號通路發(fā)揮其抗急性神經炎作用的[9]。采用Aβ25-35建立大鼠阿爾茨海默模型，結果發(fā)現(xiàn)藁本內酯可減輕大鼠促炎癥因子TNF-α、NF-κB表達，從而減輕Aβ25-35神經毒性所致炎癥反應[10]，緩解大鼠癡呆癥狀。

2 對阿爾茨海默模型作用研究

藁本內酯對老齡SAMP8快速老化早衰小鼠、老年性癡呆大鼠有一定治療作用，其可通過抑制PI3K/AKT信號通路目標蛋白p-Tau、p-AKT/AKT和p-FOXO1/FOXO1水平，上調其靶基因，增加具有抗氧化活性的SOD和CAT表達，增強內源性抗氧化防御力，從而發(fā)揮對老年性癡呆的治療作用[11]。有研究采用10個月大SAMP8和SAMR1快速衰老小鼠癡呆模型研究藁本內酯的藥理活性，結果發(fā)現(xiàn)其可通過上調神經細胞的抗衰老基因Klotho，進而發(fā)揮神經保護作用[12]。亦有研究采用Aβ25-35建立大鼠阿爾茨海默模型，從抗炎機制方面研究藁本內酯對神經毒性反應的保護作用[10]。

3 對腦缺血模型作用研究

采用雙側頸總動脈結扎法(2VO)建立慢性腦缺血性動物模型，然后給予藁本內酯，結果表明其可減輕慢性腦缺血的腦白質損傷，改善缺血導致的腦白質疏松，并抑制胼胝體GAFP和MMP-2表達，這可能與藁本內酯可改善血腦屏障通透性有關[13]。藁本內酯對皮質和海馬神經元具有一定保護作用，可改善慢性腦缺血大鼠的認知功能障礙[14]。給予局灶性腦缺血模型大鼠(Z)-藁本內酯后，可明顯改善其腦梗死面積和腦水腫現(xiàn)象[15-16]。在對藁本內酯進行缺血給藥時間窗研究時發(fā)現(xiàn)，于缺血手術后3h、6h給予藁本內酯均能明顯改善腦梗死面積，而手術后12h給予藁本內酯則效果不明顯[17]，說明在治療缺血性腦部疾病時需要在一定時間內及時給予藁本內酯治療，才能發(fā)揮較好的效果。此外，藁本內酯還可通過減少氧化應激反應和抗凋亡作用對缺血再灌注腦缺血模型小鼠發(fā)揮神經保護作用[18]，也可減輕東莨菪堿對小鼠認知功能的損傷[19]，抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性，增強乙酰膽堿轉移酶(ChAT)及膽堿能系統(tǒng)活性，改善小鼠認知功能障礙。

4 對體外神經細胞保護作用研究

藁本內酯通過不同通路對神經細胞發(fā)揮保護作用，其可減輕過氧化氫損傷所致SH-SY5Y和PC12細胞凋亡，上調凋亡蛋白Bcl-2表達，而下調Bax及Caspase-3表達[20-21]。采用Aβ25-35誘導SH-SY5Y細胞凋亡建立阿爾茨海默病體外模型，結果表明藁本內酯對Aβ25-35誘導的SH-SY5Y細胞毒性具有保護作用，其作用機制為抑制線粒體凋亡通路[22]。藁本內酯可觸發(fā)體外OGD損傷PC12細胞氧化應激反應，調控PI3K和Nrf2信號通路，進而保護PC12細胞[23]。研究表明，藁本內酯可增強多巴胺對PC12細胞的毒性作用，這一發(fā)現(xiàn)對臨床合用藁本內酯與多巴胺治療帕金森綜合征有一定指導意義[24]。藁本內酯可抑制腫瘤壞死因子刺激NF-κB，有效阻止NF-κB激活和釋放入核[25]，提示其可能是通過抑制NF-κB激活，減少內皮細胞ICAM-1和VCAM-1表達而發(fā)揮內皮保護功能。

5 結語

綜上所述，藁本內酯具有良好的神經保護作用，尤其是對于缺血性腦病有較好的改善效果，因此應加強其在神經疾病方面的基礎研究，探索其具體作用機制。若能將藁本內酯開發(fā)成一類新藥，或許能成為臨床治療神經疾病的重要突破口。

[1] 李桂生,馬成俊,李香玉,等.藁本內酯的穩(wěn)定性研究及異構化產物的GC-MS分析 [J].中草藥,2000,31(6):405-407.

[2] 周長新,李新華. 藁本內酯的穩(wěn)定性與溶劑化效應的關系[J].藥學學報,2001,36(10):793-795.

[3] 李慧,邊寶林,孟繁蘊,等.藁本內酯的穩(wěn)定性及β-環(huán)糊精包合工藝的考察[J].中草藥,2005,36(10):1483-1486.

[4] 林喬,趙愛國,陳建南,等.藁本內酯的鎮(zhèn)痛抗炎作用[J].中國實驗方劑學雜志,2011,17(11):165-168.

[5] 盧群,羅少洪.藁本內酯調控MAPK信號通路的血管平滑肌細胞增生[J].廣東藥學院學報,2010,26(6):632-634.

[6] YU WENSU,WENFEI CHIOU,SHIOU HUEI CHAO,et al. Ligustilide prevents LPS-induced iNOS expression in RAW 264.7 macrophages by preventing ROS production and down-regulating the MAPK, NF-κB and AP-1 signaling pathways[J].International Immunopharmacology,2011,11(9):1166-1172.

[7] JI WON CHUNG,RAN JOO CHOIL, EUN KYOUNG SEO,et al. Anti-inflammatory Effects of (Z)-Ligustilide through Suppression of Mitogen-activated Protein Kinases and Nuclear Factor-κB Activation Pathways[J].Arch Pharm Res,2012,35(4):723-732.

[8] JING WANG,JUN RONG DUL,YU WANG,et al. Z-ligustilide attenuates lipopoly saccharide-induced proinflammatory response via inhibiting NF-κB pathway in primary rat microglia[J].Acta Pharmacologica Sinica,2010(31):791-797.

[9] 曠喜,王良芬,程麗玲,等.TLR4/MAPK信號通路在藁本內酯抗神經炎性反應中的作用[J].中國藥理學與毒理學雜志,2012,26(3):422.

[10] XI KUANG,JUN RONG DU,YASHU CHEN,et al. Protective effect of Z-ligustilide against amyloid β-induced neurotoxicity is associated with decreased pro-inflammatory markers in rat brains[J].Pharmacology, Biochemistry and Behavior,2009(92):635-641.

[11] 杜俊蓉,曠喜,陳婭姝,等. PI3K/AKT信號通路在藁本內酯治療老年性癡呆有效性中的作用[J].中國藥理學與毒理學雜志,2012,26(3):421-422.

[12] XI KUANG,YASHU CHEN,LIANG FEN WANG,et al.Klotho upregulation contributes to the neuroprotection of ligustilide in an Alzheimer’s disease mouse model[J].Neurobiology of Aging, 2014,35(1):169-178.

[13] 楊雯,余錄,曠喜,等. 藁本內酯對大鼠慢性缺血性腦白質損傷的保護作用[J].中國藥理學與毒理學雜志,2012,26(2):426.

[14] ZHANBO FENG,YAPENG LU,XIAOMEI WU,et al. Ligustilide alleviates brain damage and improves cognitive function in rats of chronic cerebral hypoperfusion[J].Journal of Ethnopharmacology,2012(144):313-321.

[15] 李桂生.當歸中(Z)-藁本內酯提取純化及抗腦缺血的作用研究[D].青島:中國海洋大學,2006.

[16] HAI YAN PENG,JUNRONG DU,GUANGYI ZHANG,et al. Neuroprotective Effect of Z-Ligustilide against Permanent Focal Ischemic Damage in Rats[J].Biol Pharm Bull,2007,30(2):309-312.

[17] 彭海燕.藁本內酯對永久性腦缺血大鼠的保護作用及治療時間窗的研究[D].成都:四川大學,2007.

[18] X KUANGA,Y YAOA,J R DU,et al. Neuroprotective role of Z-ligustilide against forebrain ischemic injury in ICR mice[J].Brain Research,2006,1102(1):145-153.

[19] LI LING CHENG,XINAN CHEN,YU WANG,et al. Z-ligustilide isolated from Radix Angelicae sinensis ameliorates the memory impairment induced by scopolamine in mice[J]Fitoterapia,2011(82):1128-1132.

[20] 李潔佳.藁本內酯對抗D-半乳糖和過氧化氫致氧化應激損傷的神經保護作用[D].南通:南通大學,2010.

[21] YAN YU,JUN RONG DU,CHENYUAN WANG,et al. Protection against hydrogen peroxide-induced injury by Z-ligustilide in PC12 cells[J].Exp Brain Res,2008(184):307-312.

[22] 張夢雪,余彥,杜俊蓉.藁本內酯預處理對Aβ25-35誘導人腦神經瘤母細胞SH-SY5Y細胞毒性的保護作用[J].四川大學學報:醫(yī)學版,2012,43(1):34-37.

[23] HONGYI QI, YIFAN HAN,JIANHUI RONG. Potential roles of PI3K/Akt and Nrf2eKeap1 pathways in regulating hormesis of Z-ligustilide in PC12 cells against oxygen and glucose deprivation[J].Neuropharmacology,2012,62(4):1659-1670.

[24] HONGYI QI, JIA ZHAO,YIFAN HAN,ALLAN,et al. Z-Ligustilide Potentiates the Cytotoxicity of Dopamine in Rat Dopaminergic PC12 Cells[J].Neurotox Res,2012(22):345-354.

[25] 王迎超,黃怡,王毅,等.Z-藁本內酯對人臍靜脈內皮細胞保護作用及其機制研究[J].中草藥,2013,44(9):1157-1161.

(責任編輯：尹晨茹)

Research Progress Studies on Pharmacology of Ligustilide in Neuroprotective

Li Jing1,2,3,Wang Ning1,2,3*,Wang Guangyun1,2,3,Piao Xinxin1,2,3

(1.Anhui Academy of Chinese Medicine, College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031,China; 2. Institute for Pharmacodynamics and Safety Evaluation of Chinese Medicine, Hefei 230031,China; 3. Key Laboratory of Xin'an Medicine, Ministry of Education, Hefei 230031,China)

Ligustilide is contained highly in such umbelliferous plants as Angeliaca sinensis and Ligusticum chuanxiong, is one of main bioactive constituents. It shows many pharmacological activities. At present, ligustilide has attracted extensive attention and more and more studies have been reported. Indicating the progress of pharmacological effects of ligustilide on neuroprotection, vasodilatation, anti-caner and anti-tunor, analgesia and anti-inflammation, and pharmacokineties including absorption, distribution, metabolism and excretion. This assay summatizes the progress of pharmacokinetics effects of ligustilide on neuroprotection，Providing basis for further studies of Cerebral.

Ligustilide; Neuroprotection; Pharmacology

2014-12-15

國家自然科學基金項目(81374005)；安徽省第五批優(yōu)秀青年科技基金(10040606Y17)；2013年度安徽省學術及技術帶頭人及后備人選科研活動經費資助項目

李靜(1988-)，女，安徽中醫(yī)藥大學碩士研究生，研究方向為中藥心腦血管藥理學。

汪寧(1970-)，男，安徽中醫(yī)藥大學教授，碩士生導師，研究方向為中藥心腦血管藥理學。E-mail:wnhefei@163.com

R285

A

1673-2197(2015)04-0055-02

10.11954/ytctyy.201504025