羥苯磺酸鈣膠囊對老年糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清促炎細(xì)胞因子的干預(yù)研究

徐寧 安平 王曉黎 李艷麗 袁超 汪峰

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最常見和最重要的微血管并發(fā)癥之一，是老年DM的常見慢性微血管病變，發(fā)展的結(jié)果是玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離和新生血管性青光眼等，進(jìn)而導(dǎo)致視力喪失。DR是一種慢性低度炎癥病變，炎癥可能是導(dǎo)致DR復(fù)雜病理的起始和最終的共同途徑［1］。羥苯磺酸鈣對DR具有較好的治療作用［2］。羥苯磺酸鈣可以減輕糖尿病腎病患者的微炎癥狀態(tài)以及減輕維持性血液透析患者的微炎癥狀態(tài)［3］，明顯降低維持性血液透析患者血液超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，改善患者微炎癥狀態(tài)［4］。羥苯磺酸鈣是否是通過拮抗DR炎癥的途徑發(fā)揮治療DR的效果目前尚不明確。因此，本試驗(yàn)對比研究羥苯磺酸鈣治療前后DR患者血清促炎癥細(xì)胞因子hs-CRP、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的變化，以探討羥苯磺酸鈣治療DR的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料依據(jù)1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］、1985年第三屆全國眼科學(xué)術(shù)會議制定的DR分期標(biāo)準(zhǔn)［6］，選擇廣州市第八人民醫(yī)院眼科于2012年6月至2014年5月收治的老年DR患者80例(155只眼)，按數(shù)字表法隨機(jī)分為2組:試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組40例(78只眼)，其中男20例，女20例;年齡62～79歲，平均(68.7±7.3)歲;對照組40例(77只眼)，其中男21例，女19例;年齡60～81歲，平均(69.2±7.8)歲。2組患者性別、年齡、分型、分期及病情輕重程度等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。本研究均征得患者同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)已確診為2型DM患者;(2)經(jīng)眼底熒光造影診斷早期DR單純型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期眼底改變患者;(3)排除其他視網(wǎng)膜病變;(4)血糖控制相對穩(wěn)定，空腹血糖(FBG)＜9 mmol/L，餐后2 h血糖(PBG)＜12 mmol/L;(5)年齡≥60歲。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療:在標(biāo)準(zhǔn)的飲食和運(yùn)動計劃基礎(chǔ)上，進(jìn)行DM患者的教育、心理調(diào)整和飲食控制等［7］。

1.3.2 觀察用藥:對照組患者僅接受基礎(chǔ)治療;試驗(yàn)組患者在接受基礎(chǔ)治療的同時加口服羥苯磺酸鈣膠囊(多貝斯，西安利君制藥有限責(zé)任公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字H20000713)，0.5 g/次，3次/d。2組均用藥6月。

1.4 臨床觀察指標(biāo)由同一位眼科醫(yī)生進(jìn)行檢測:(1)用眼底熒光造影觀察視網(wǎng)膜病變;(2)用對數(shù)視力表觀察視力。

1.5 血清促炎癥細(xì)胞因子水平測定晨起空腹靜脈取外周血5 ml，離心，取血清。用全自動生化分析儀檢測血清hs-CRP水平;用免疫散射比濁法測定血清IL-6和TNF-α水平［8］。分別于治療前后進(jìn)行檢測。

1.6 療效評價根據(jù)患者治療前后眼底觀察結(jié)果及視力變化來評價療效。顯效:眼底微血管瘤、出血及滲血全部或大部分消失，視力提高＞3行，視野擴(kuò)大10～15度或以上;好轉(zhuǎn):眼底微血管瘤、出血及滲血部分消失，視力提高2行，視野擴(kuò)大5～10度或以上;無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或各觀察項(xiàng)目加重?？傆行?［(顯效眼數(shù)+好轉(zhuǎn)眼數(shù))/總眼數(shù)］×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效結(jié)果比較試驗(yàn)組的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

表1 2組療效結(jié)果比較(只，%)

2.2 2組hs-CRP、IL-6和TNF-α變化比較治療前2組患者血清hs-CRP、IL-6和TNF-α的水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05);治療6月后試驗(yàn)組和對照組血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均比治療前明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)，且試驗(yàn)組比對照組下降更顯著(P均＜0.01)。見表2。

3 討論

3.1 炎癥是DR發(fā)生的主要機(jī)制之一DR的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，是多因素協(xié)同所致，其中DR是一種低度慢性炎癥性疾病的新觀點(diǎn)逐漸得到公認(rèn)。DM患者在持續(xù)高糖和低氧狀態(tài)下，視網(wǎng)膜出現(xiàn)毛細(xì)血管基底膜增厚、周細(xì)胞喪失、微血管瘤形成、內(nèi)皮細(xì)胞增生、血-視網(wǎng)膜屏障破壞、病理性新生血管形成及纖維增生［9］。伴隨而來出現(xiàn)炎性細(xì)胞的活化募集、炎性因子的高表達(dá)、黏附分子的高表達(dá)、血-視網(wǎng)膜屏障的破壞、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生死亡以及視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常等炎癥表現(xiàn)，從而使視網(wǎng)膜組織不斷處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，造成視網(wǎng)膜組織的不斷損傷［1］。

表2 2組hs-CRP、IL-6和TNF-α變化比較(±s，n=40)

表2 2組hs-CRP、IL-6和TNF-α變化比較(±s，n=40)

治療前指標(biāo)治療6月對照組試驗(yàn)組對照組試驗(yàn)組hs-CRP(mg/L)5.73±0.945.84±0.984.16±0.62*2.82±0.31＊＊＊＊△△IL-6(ng/L)27.92±4.2328.01±4.4722.37±3.11*14.89±2.34＊＊△△TNF-α(ng/L)42.96±6.8743.03±6.9533.78±5.14*21.97±3.35

3.2 CRP、IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子異常高表達(dá)與DR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)研究報道，CRP的水平在DM狀態(tài)下持續(xù)升高，并參與DR的發(fā)生發(fā)展［10］。研究證實(shí)血漿高IL-6水平與DR患者的黃斑水腫有密切關(guān)系［11］。Leung等［12］認(rèn)為IL-6的過度分泌可能是DR炎癥相關(guān)視網(wǎng)膜疾病病理進(jìn)展中的潛在因素。TNF-α存在于增生性DR患者玻璃體、纖維血管組織血管壁、視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)中。TNF-α拮抗劑Etemacept可以競爭性結(jié)合TNF-α并阻斷其效應(yīng)，減少DM大鼠視網(wǎng)膜血管中白細(xì)胞的黏附［13］。TNF-α的抑制使得視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的凋亡減少了76%～80%［14］。本試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療開始前2組患者h(yuǎn)s-CRP，IL-6和TNF-α數(shù)值比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義，抗炎治療后hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均下降。

3.3 羥苯磺酸鈣能治療DR，其作用機(jī)制可能與羥苯磺酸鈣拮抗DR的炎癥有關(guān)羥苯磺酸鈣膠囊主要成分是羥苯磺酸鈣，羥苯磺酸鈣是一種血管保護(hù)劑，能有效抑制和逆轉(zhuǎn)DR“三高”(即毛細(xì)血管高通透性、血液高黏滯性和血小板高活性)［15］;羥苯磺酸鈣對于單純型DR的療效較好［16］。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣膠囊可使老年DR的顯效率、好轉(zhuǎn)率和總有效率均明顯高于單純控制血糖的對照組，提示羥苯磺酸鈣對DR有可靠的、較好的療效，值得在老年DR患者中推廣應(yīng)用。本試驗(yàn)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣治療DR后，DR患者的hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均比治療前明顯降低，提示羥苯磺酸鈣治療DR的機(jī)制可能與羥苯磺酸鈣拮抗DR炎癥有關(guān)。

［1］Adamis AP.Is diabetic retinopathy an inflammatory disease?［J］.Br J Ophthalmol，2002，86(4):363-365.

［2］王競，張水諶，李毓敏，等.導(dǎo)升明治療單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床研究［J］.中華眼底病雜志，1995，11(4):224-226.

［3］劉櫻.羥苯磺酸鈣對糖尿病腎病患者微炎癥狀態(tài)的影響［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2010，39(11):1513-1515.

［4］夏瑗瑜，李相友，張野，等.羥苯磺酸鈣對維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)的影響［J］.中國血液凈化，2006，5(12):829-831.

［5］錢榮立.關(guān)于糖尿病新診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型［J］.中國糖尿病雜志，2000，8(1):5-6.

［6］全國眼底病協(xié)作組.糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華眼科雜志，1985，21(2):113.

［7］汪寅章.中老年2型糖尿病防治要點(diǎn)(二)［J］.中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2008，10(2):157-158.

［8］潘春梅，向定成，朱愛辛，等.國產(chǎn)注射用比伐盧定和肝素在冠狀動脈介入治療術(shù)中對血小板功能的影響［J］.中國循環(huán)雜志，2009，24(5):329-332.

［9］Kaur C，F(xiàn)oulds WS，Ling EA.Blood-retinal barrier in hypoxic ischemic conditions:basic concepts，clinical features and management［J］.Prog Retin Eye Res，2008，27(6):622-647.

［10］Sahakyan K，Klein BE，Lee KE，et al.Inflammatory and endothelial dysfunction markers and proteinuria inpersons with type 1 diabetes mellitus［J］.Eur J Endocrinol，2010，162(6):1101-1105.

［11］Shimizu E，F(xiàn)unatsu H，Yamashita H，et al.Plasma level of intedeukin-6 is an indicator for predicting diabetic macular edema［J］.J Pn J Ophthalmol，2002，46(1):78-83.

［12］Leung KW，Barnstable CJ，Tombran-Tink J.Bacterial endotoxin activates retinal pigment epithelial cells and induces their degeneration through IL-6 and IL-8 autocrine signaling［J］.Mol Immunol，2009，46(7):1374-1386.

［13］Joussen AM，Poulaki V，Mitsiades N，et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via TNF suppression［J］.The FASEB Journal，2002，16(3):438-440.

［14］Behl Y，Krothapalli P，Desta T，et al.Diabetes-enhanced tumor necrosis factor-alpha production promotes apoptosis and the loss of retinal microvascular cells in type 1 and type 2 models of diabetic retinopathy［J］.Am J Pathol，2008，172(5):1411-1418.

［15］田淑艷，趙海山，劉鐸，等.羥苯磺酸鈣在健康大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究［J］.中國藥理學(xué)通報，2012，28(12):1773-1774.

［16］王競，張水諶，李毓敏，等.導(dǎo)升明治療單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床研究［J］.中華眼底病雜志，1995，11(4):224-226.