螺內(nèi)酯在75歲以上老年收縮性心力衰竭患者中應(yīng)用的安全性研究

戴士鵬 馬增才 張建剛 徐澤升

醛固酮受體拮抗劑可減少伴有左室射血分?jǐn)?shù)減低的心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)慢性心力衰竭(chronical heart failure，CHF)患者的住院率和死亡率［1-2］。我國的慢性心力衰竭指南推薦這一藥物在CHF治療中的應(yīng)用［3］。雖然醛固酮受體拮抗劑的益處被多個(gè)大型臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)所證實(shí)且被治療指南所推薦，但僅有一小部分適合應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑治療的CHF患者應(yīng)用了這種藥物［4-5］，≥75歲老年CHF患者中這一藥物應(yīng)用的比例更低，其主要原因是臨床醫(yī)生對(duì)醛固酮受體拮抗劑的主要不良反應(yīng)——高鉀血癥和腎功能不全存有擔(dān)心。本研究對(duì)門診≥75歲老年CHF患者應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑——螺內(nèi)酯治療后高鉀血癥和腎功能不全的發(fā)生情況報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2011年12月至2013年6月門診慢性心力衰竭患者219例，年齡75～99歲，平均(81.9±6.4)歲，其中女68例，男151例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)患者年齡≥75歲;(2)病因?yàn)槿毖?、高血壓和擴(kuò)張型心肌病的患者;(3)心臟超聲示:左室射血分?jǐn)?shù)＜45%;(4)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)3月內(nèi)使用過醛固酮受體拮抗劑＞1周;(2)1月內(nèi)有心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈介入治療或冠脈搭橋的患者;(3)血鉀＞5.0 mmol/L者;(4)血肌酐＞2.5 mg/dl(220 μmol/L)者;(5)預(yù)期存活時(shí)間＜1年。

1.2 研究方法所有符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者通過隨機(jī)數(shù)字表的方法被隨機(jī)分為螺內(nèi)酯組和對(duì)照組。螺內(nèi)酯組起始給予螺內(nèi)酯20 mg/d口服，用藥4周后，如血鉀＜4.0 mmol/L且腎功能穩(wěn)定，可增加螺內(nèi)酯用量至40 mg/d。如監(jiān)測(cè)期間血鉀5.0～5.5mmol/L，減螺內(nèi)酯用量為20 mg隔日1次。我們根據(jù)RALES試驗(yàn)推薦的血鉀和腎功能監(jiān)測(cè)方法對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)［1］:治療后1周、1月及隨后的每3月監(jiān)測(cè)1次，共監(jiān)測(cè)1年。如螺內(nèi)酯劑量調(diào)整或臨床和其他藥物的改變可能影響血鉀或腎功能，應(yīng)在出現(xiàn)變化后72 h監(jiān)測(cè)血鉀和腎功能。

記錄所有患者年齡、性別、心功能分級(jí)、有無糖尿病、基線血鉀、肌酐和心血管藥物治療情況。記錄并計(jì)算隨訪1年期間高鉀血癥(血鉀≥5.5 mmol/L)和嚴(yán)重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)的發(fā)生率，血肌酐較基線增長≥50%的發(fā)生率，乳房發(fā)育或乳房疼痛的發(fā)生率和低鉀血癥(血鉀＜3.5 mmol/L)的發(fā)生率。

螺內(nèi)酯停用的指征:(1)血鉀≥5.5 mmol/L。(2)血肌酐較上次化驗(yàn)增長＞50%。(3)患者出現(xiàn)不能耐受的乳房發(fā)育或乳房疼痛。(4)其他原因?qū)е侣輧?nèi)酯不能耐受。

最終對(duì)用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)為了容易評(píng)估血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors ACEI)的劑量，每個(gè)病人的ACEI劑量通過ACC/AHA心衰指南中建立的指定相等的每種ACEI推薦的每日最大劑量轉(zhuǎn)換成與它相等的卡托普利的毫克數(shù)，即150 mg卡托普利估計(jì)與40 mg依那普利、40 mg福辛普利、40 mg賴諾普利、40 mg喹那普利、10 mg雷米普利相等;每種β受體阻滯劑推薦的每日最大劑量轉(zhuǎn)換成與它相等的美托洛爾的毫克數(shù)，即150 mg美托洛爾估計(jì)與40 mg卡維地洛、10 mg比索洛爾相等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所用數(shù)據(jù)輸入SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2011年12 月至2013年6月共有219例患者入選，其中螺內(nèi)酯組8例，對(duì)照組6例因未能按時(shí)隨訪以失防計(jì)，實(shí)際205例患者完成12月隨訪。

2.1 2組基線情況比較2組在年齡、性別、心功能分級(jí)、合并糖尿病的率及基線血鉀、血肌酐、心血管用藥比率及劑量方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。見表1。

表1 2組基線情況比較

2.2 螺內(nèi)酯用量及不良反應(yīng)螺內(nèi)酯組螺內(nèi)酯應(yīng)用的平均劑量為(22.78±9.33)mg。1年治療后螺內(nèi)酯組血鉀平均增長0.43 mmol/L，血肌酐平均增長0.14 mg/dl，對(duì)照組分別為-0.12 mmol/L，0.09 mg/dl，2組比較，血鉀、血肌酐增長值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。

螺內(nèi)酯組23例(22.1%)患者因不能耐受螺內(nèi)酯治療而停用，其中12例(11.5%)患者因高鉀血癥而停用，與對(duì)照組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。螺內(nèi)酯組中7例(6.7%)患者因血肌酐增長＞50%而停用，3例患者因乳房發(fā)育或乳房疼痛而停用，1例患者因反復(fù)腹瀉不能耐受螺內(nèi)酯而停用，但與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

螺內(nèi)酯組發(fā)生嚴(yán)重高鉀血癥4例，無因高鉀血癥而死亡者。研究中沒有患者因腎功能不全而透析。發(fā)生低鉀血癥者螺內(nèi)酯組4例(3.8%)，對(duì)照組13例(12.9%)，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見表2。

表2 2組高鉀血癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n，%)

3 討論

在我們的研究中，門診老年患者螺內(nèi)酯的停藥率為21.2%。其中高鉀血癥(11.5%)和腎功能惡化(6.7%)是導(dǎo)致停藥的主要原因。4例患者(3.8%)發(fā)生嚴(yán)重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)，但沒有因嚴(yán)重高鉀血癥而導(dǎo)致的死亡，沒有患者因腎功能惡化而需要透析治療。

高鉀血癥的發(fā)生率在應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑治療CHF的臨床試驗(yàn)的發(fā)生率為2%～11.8%［1-2，6-8］。不同試驗(yàn)對(duì)高鉀血癥的定義不同，其發(fā)生率也就不同。RALES試驗(yàn)是第一個(gè)大規(guī)模隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)用于評(píng)估螺內(nèi)酯對(duì)心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)心力衰竭預(yù)后的影響，定義高鉀血癥為血鉀≥6.0 mmol/L，其高鉀血癥發(fā)生率為2%。而EMPHASIS-HF試驗(yàn)［2］是另一大規(guī)模的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，其定義高鉀血癥為血鉀＞5.5 mmol/L，其高鉀血癥的發(fā)生率為11.8%。但需要指出的是這2個(gè)大型臨床試驗(yàn)均沒有因高鉀血癥而導(dǎo)致的死亡。但有研究認(rèn)為RALES試驗(yàn)公布后因高鉀血癥而住院或死亡的患者明顯增加［9］。既往研究證實(shí)年齡是心力衰竭患者并發(fā)高鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)生由于擔(dān)心≥75歲老年心力衰竭患者高鉀血癥的發(fā)生，往往不應(yīng)用螺內(nèi)酯治療，本研究證實(shí)對(duì)門診≥75歲老年心力衰竭患者小劑量應(yīng)用螺內(nèi)酯［平均(22.78±9.33)mg］，高鉀血癥的發(fā)生率為11.5%，與EMPHASIS-HF試驗(yàn)相當(dāng)。且同樣沒有因高鉀血癥而導(dǎo)致的死亡。

雖然高鉀血癥是醛固酮受體拮抗劑治療心力衰竭時(shí)所討論的主要方面，但是低鉀血癥在臨床上同樣重要，幾個(gè)研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者低鉀血癥的發(fā)生與死亡率增加密切相關(guān)［10］，本研究證實(shí)≥75歲老年心力衰竭患者加用螺內(nèi)酯后低鉀血癥的發(fā)生較對(duì)照組明顯降低(3.8%比12.9%)。

血肌酐的改變?cè)谝匀┕掏荏w拮抗劑為主的治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)中是相對(duì)小的。RALES試驗(yàn)血肌酐增長0.05～0.1 mg/dl。EMPHASIS-HF試驗(yàn)增長(0.09±0.37)mg/dl。在我們的研究中血肌酐平均增長0.14 mg/dl，較對(duì)照組增長明顯，但與對(duì)照組相比，因血肌酐增長＞50%而停藥的患者并沒有顯著增多，且沒有因腎功能不全而需要透析的患者。

螺內(nèi)酯是非選擇的醛固酮受體拮抗劑，它結(jié)合雄激素受體的位點(diǎn)，使循環(huán)中自由的男性荷爾蒙、孕酮、雄甾烯二酮增多，轉(zhuǎn)而增加雄性激素對(duì)乳腺組織的影響導(dǎo)致男性乳房發(fā)育、乳房疼痛。螺內(nèi)酯介導(dǎo)的乳房發(fā)育或乳房疼痛與劑量相關(guān)，RALES試驗(yàn)中螺內(nèi)酯組乳房發(fā)育或乳房疼痛的發(fā)生率為10%，對(duì)照組為1%。本研究中乳房發(fā)育或乳房疼痛的發(fā)生率為2.9%，較既往研究低，考慮可能與螺內(nèi)酯用量較小，≥75歲老年患者對(duì)乳房發(fā)育或乳房疼痛的敏感性差有關(guān)。

本研究中1例患者因腹瀉而停用螺內(nèi)酯。螺內(nèi)酯治療中腹瀉的發(fā)生可能與螺內(nèi)酯抑制胃腸道Na+-K+的交換有關(guān)。

本研究尚有一些不足，如作為藥物不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)研究，本研究的病例數(shù)相對(duì)較小;試驗(yàn)中的患者接受了較實(shí)際門診患者更加嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)(包括血液監(jiān)測(cè));隨著年齡的增長，≥75歲患者血肌酐水平往往不能完全反映患者真正的腎功能情況，這時(shí)腎小球?yàn)V過率更能反映患者真正的腎功能，EMPHASIS-HF試驗(yàn)即選擇了腎小球?yàn)V過率作為評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo)，但在臨床實(shí)踐中很少心血管臨床醫(yī)生應(yīng)用腎小球?yàn)V過率評(píng)價(jià)腎功能，為了更接近臨床實(shí)際我們選擇了血肌酐作為評(píng)估腎功能的指標(biāo)。雖有眾多不足，但我們的研究證實(shí)了門診≥75歲老年患者在嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血鉀和腎功能的情況下，應(yīng)用小劑量的螺內(nèi)酯是安全的，且顯著減少低鉀血癥的發(fā)生。

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