血清白細(xì)胞介素-33檢測(cè)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變的價(jià)值探討

陳波

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以關(guān)節(jié)組織慢性炎癥為主要表現(xiàn)的自身免疫?。?-2］，關(guān)節(jié)外的臟器也常常受累。肺有豐富的結(jié)締組織和血液供應(yīng)，肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)是RA患者常發(fā)生的肺部病變，ILD晚期可因肺纖維化、呼吸衰竭導(dǎo)致預(yù)后不佳，是RA患者的死因之一［3］。

RA合并ILD(RA-ILD)的發(fā)生涉及細(xì)胞、細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)等因素間的相互作用。隨著對(duì)細(xì)胞因子研究的深入，細(xì)胞因子抑制劑如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和IL-6抑制劑在RA的治療中取得了成功，進(jìn)一步提示細(xì)胞因子在RA的發(fā)病中起重要作用。IL-33是2005年新發(fā)現(xiàn)的IL-1家族的細(xì)胞因子［4］，人IL-33組成性表達(dá)于多種組織的平滑肌細(xì)胞和支氣管、小氣道的上皮細(xì)胞中。研究證明IL-33可參與炎癥和免疫反應(yīng)，主要通過多種細(xì)胞因子和趨化因子，也可以通過調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞的發(fā)育與功能而增強(qiáng)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。由此推斷IL-33可能參與RA發(fā)病。近幾年研究表明，在一些呼吸系統(tǒng)疾病中IL-33表達(dá)水平升高［5］。本研究探討RA-ILD患者血清IL-33表達(dá)水平及肺功能等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，以期為RA-ILD患者早期發(fā)現(xiàn)提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)2011年1月至2013年12月我科門診及病房收治的RA患者。(2)RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］;RA-ILD患者的診斷參照2000年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ATS/ERS)提出的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。(3)臨床病歷資料完整。(4)受試對(duì)象已對(duì)試驗(yàn)內(nèi)容知情同意并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)曾患肺結(jié)核或有結(jié)核感染者、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫、肺源性心臟病、結(jié)節(jié)病、肺部腫瘤等呼吸系統(tǒng)疾病者;(2)慢性心、肝、腎功能不全者;(3)其他結(jié)締組織病患者;(4)妊娠及準(zhǔn)備妊娠患者;(5)長(zhǎng)期吸煙者。

共納入177例RA患者，男43例，女134例，年齡33～75歲，平均(52.9±10.1)歲。其中RA-ILD患者47例，均以肺部高分辨率CT(HRCT)確診［8］，男11例，女36例，年齡41～75歲，平均(56.3±11.2)歲，病程4～32年，平均(11.6±3.7)年。未合并ILD的RA患者130例，其中男32例，女98例，年齡33～71歲，平均(47.1±10.9)歲，病程2～25年，平均(7.8±2.6)年。2組間的性別比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法(1)參加試驗(yàn)者均清晨空腹抽血5 ml，3000 r/min離心5 min分離血清后置于-80℃冰箱凍存，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定血清IL-33水平。(2)肺功能檢測(cè)指標(biāo)包括肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(VC%)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)、最大通氣量占預(yù)計(jì)值百分比(MVV%)、1 s用力呼氣容積(FEV1%)及一氧化碳彌散量(DLCO);血?dú)夥治鲇^察指標(biāo)包括動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。(3)通過免疫比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)水平;通過魏氏法測(cè)定紅細(xì)胞沉降率(ESR);通過ELISA法測(cè)定抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(ACPA)水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用率表示，計(jì)量資料采用(ˉx±s)表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn);相關(guān)變量間比較采用Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組血清IL-33水平比較RA組和RA-ILD組的血清IL-33水平分別為:(445.3±21.7)pg/ml和(736.5±33.3)pg/ml。與RA組相比，RA-ILD組血清IL-33水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 2組肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較與RA患者比較，RA-ILD患者的VC%、FVC%和DLCO均顯著降低(P＜0.05)。見表1。RA-ILD組中，39例(占83.0%)表現(xiàn)為彌散性功能下降，30例(占63.8%)為限制性通氣障礙，17例(占36.2%)為氣道功能受損，7例(占14.9%)為混合性肺功能障礙。RA-ILD組中36例(占76.6%)出現(xiàn)PaO2降低。RA組及RA-ILD組患者pH、PaCO2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而RA-ILD組PaO2明顯低于RA組(P＜0.05)。見表2。

2.3 2組ESR、CRP、RF和ACPA水平比較RA-ILD組ESR、CRP、RF和ACPA水平明顯低于RA組(P均＜0.05)。見表3。

表1 2組患者肺功能檢查結(jié)果比較(±s)

表1 2組患者肺功能檢查結(jié)果比較(±s)

注:與RA組比較，*P＜0.05

VC%FVC%MVV%FEV1%DLCO RA組(n=130)92.3±15.695.9±16.988.2±11.392.8±12.488.組別0±15.2 RA-ILD組(n=47)73.4±10.7*84.2±11.4*85.9±9.990.3±9.759.4±11.3*

表2 2組血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較(±s)

表2 2組血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較(±s)

注:與RA組比較，*P＜0.05

組別pHPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)RA組(n=130)43±4 7.33±0.0685±940±3 RA-ILD組(n=47)7.42±0.0771±8*

表3 2組ESR、CRP、RF和ACPA水平比較(±s)

表3 2組ESR、CRP、RF和ACPA水平比較(±s)

注:與RA組比較，*P＜0.05

組別ESR(mm/h)CRP(mg/L)RF(IU/L)ACPA(RU/mL)RA組(n=130)71.0±15.650.1±16.8368.2±126.3157.8±32.1 RA-ILD組(n=47)43.4±10.2*31.2±11.6*115.9±59.4*107.3±29.6*

2.4 血清IL-33與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析相關(guān)性分析顯示，血清IL-33水平與RF、ACPA滴度呈正相關(guān)(r=0.90，0.61，P＜0.05);IL-33水平與DLCO水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.77，P＜0.05)。血清IL-33水平與ESR、CRP、MVV%、PaO2無相關(guān)性。

3 討論

ILD患者在早期即可出現(xiàn)彌散功能明顯下降，伴隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)明顯的低氧血癥，晚期可出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。ILD主要為限制性通氣功能障礙，表現(xiàn)為VC%及FVC%降低，隨著病情的進(jìn)展殘氣量會(huì)減少。本研究ILD患者中，39例(占83.0%)表現(xiàn)為彌散功能下降，30例(占63.8%)為限制性通氣障礙，17例(占36.2%)為氣道功能受損，7例(占14.9%)為混合性肺功能障礙。所以，對(duì)初診的RA患者行常規(guī)肺功能及動(dòng)脈血?dú)夥治鲇兄谠缙诎l(fā)現(xiàn)RA-ILD［9-10］。

目前，RA-ILD的發(fā)病機(jī)制仍不明確，早期RA-ILD患者肺臟病理改變是肺泡炎，但在RA-ILD患者中，并非所有的患者均有呼吸系統(tǒng)的臨床癥狀，尤其是早期，RA-ILD的臨床漏診率較高。因此亟需尋找早期即能有助于RA-ILD診斷的相關(guān)指標(biāo)。

近年來IL-1、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等細(xì)胞因子被認(rèn)為在RA-ILD發(fā)病機(jī)制中意義重大［11］。IL-33是IL-1家族的一個(gè)新成員，研究發(fā)現(xiàn)其具有多種免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，主要參與輔助T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞的功能，還能作為一種核因子在胞核內(nèi)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄［12-13］。IL-33參與調(diào)控包括RA在內(nèi)的多種慢性炎癥及自身免疫性疾病，其對(duì)RA的診斷和評(píng)估有一定作用，且IL-33可能是RA治療的新靶點(diǎn)［14］。

有研究表明一些呼吸系統(tǒng)疾病中血清IL-33表達(dá)水平升高，但其對(duì)ILD的影響及意義目前尚不明確［15］。本研究結(jié)果顯示，RA組、RA-ILD組的血清IL-33水平顯著高于健康對(duì)照組，而與RA組相比，RAILD組血清IL-33水平更高，提示血清IL-33可能參與RA的發(fā)病過程。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-33濃度與RF、ACPA水平及肺功能DLCO有顯著相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)了IL-33可能參與了RA及RA-ILD的發(fā)病過程。

本研究存在幾點(diǎn)不足:(1)本研究的樣本量較小，且為單中心研究;(2)在科研設(shè)計(jì)上屬于回顧性研究，難免存在選擇性偏倚;(3)因病例數(shù)原因未設(shè)立單純ILD組。以上不足對(duì)結(jié)論的可靠性造成影響，下一步我們將繼續(xù)累積樣本和聯(lián)手其他單位展開更深入的研究。

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