荷丹片聯(lián)合二甲雙胍治療高齡2型糖尿病伴混合型高血脂癥的臨床研究

馮孟明,史成龍,谷 鵬,張國(guó)良,吳 立,梁衍鋼,杜 磊

(1. 天津警備區(qū)第二干休所，天津 300191；2. 解放軍第254醫(yī)院，天津 300142；3. 天津力生制藥股份有限公司，天津 300111)

荷丹片聯(lián)合二甲雙胍治療高齡2型糖尿病伴混合型高血脂癥的臨床研究

馮孟明1,史成龍2,谷 鵬3,張國(guó)良1,吳 立1,梁衍鋼1,杜 磊1

(1. 天津警備區(qū)第二干休所，天津 300191；2. 解放軍第254醫(yī)院，天津 300142；3. 天津力生制藥股份有限公司，天津 300111)

目的 觀察荷丹片聯(lián)合二甲雙胍治療高齡2型糖尿病伴混合型高血脂癥的效果。方法 選擇高齡2型糖尿病伴混合型高血脂癥患者60例并隨機(jī)分為2組，治療組30例予荷丹片+二甲雙胍治療，對(duì)照組30例予非諾貝特緩釋膠囊+二甲雙胍治療。觀察2組患者治療后的降脂效果，F(xiàn)BG、2hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善情況及藥物安全性。結(jié)果 2組均無(wú)嚴(yán)重肌肉疾病的發(fā)生，對(duì)照組3例(10%)因出現(xiàn)較重的藥物性肝損害而中止治療。治療組總有效率為93%，對(duì)照組為89%，2組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.5141，P>0.05)；2組FBG、2hPG、HbA1c在治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組均較對(duì)照組降低明顯(P均<0.05),但2組治療后6個(gè)月與治療后12個(gè)月相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。2組TG、TC、HDL-C、LDL-C在治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)均明顯改善(P均<0.05)，且治療組TC、HDL-C、LDL-C較對(duì)照組改善更明顯(P均<0.05),但2組治療后6個(gè)月與治療后12個(gè)月相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 荷丹片聯(lián)合二甲雙胍治療高齡2型糖尿病伴混合型高血脂癥效果確切，且安全性良好。

高齡;2型糖尿病;混合型高血脂癥;荷丹片

近年來(lái)研究證實(shí)，血脂代謝紊亂和高血糖是動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素[1]，且2型糖尿病常伴脂代謝紊亂，脂代謝的異常又進(jìn)一步加重糖代謝紊亂，互為因果[2]，已嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量及預(yù)期壽命。因此，高齡2型糖尿病伴混合型高血脂癥的預(yù)防和治療已成為老年醫(yī)學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)，也成為干休所疾病預(yù)防、慢病控制的一個(gè)重要方向。近年天津警備區(qū)第二干休所在基礎(chǔ)降糖治療的同時(shí)，應(yīng)用荷丹片聯(lián)合二甲雙胍治療高齡2型糖尿病伴混合型高血脂癥取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年1—12月在天津警備區(qū)第二干休所診治的糖尿病伴混合型高血脂癥患者60例，男41例，女19例；年齡83～94(86.5±2.9)歲。混合型高血脂癥診斷均符合2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：血清總膽固醇(TC)≥6.22 mmol/L，三酰甘油(TG)≥2.26 mmol/L，高密度脂蛋白(HDL-C)<1.04 mmol/L，低密度脂蛋白(LDL-C)≥4.14 mmol/L，TC、TG均符合上述標(biāo)準(zhǔn)者納入此研究。2型糖尿病診斷采用2010年ADA糖尿病診斷治療標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%。受試前均未服調(diào)脂藥物及干擾血脂代謝藥物，并保持低鹽低脂低糖飲食，服用相關(guān)藥物，使基礎(chǔ)疾病得到控制。排除標(biāo)準(zhǔn):甲狀腺功能低下，各種肝腎疾病(如腎病綜合征)引起的繼發(fā)性血脂異常和自身免疫性疾??；1型糖尿?。籉BG≥18 mmol/L，2hPG≥23 mmol/L者；有糖尿病酮癥或酮癥酸中毒、高滲性昏迷等嚴(yán)重急性并發(fā)癥者；合并有嚴(yán)重的心腦血管原發(fā)性疾病者；嚴(yán)重的肝腎功能損害者；惡性腫瘤患者；正在服用糖皮質(zhì)激素、噻嗪類(lèi)利尿劑等影響脂代謝的藥物者；大量飲酒者；對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏者；服藥依從性差或精神異常者。將患者隨機(jī)分為2組：治療組30例，男22例，女8例；年齡(87.1±2.8)歲。對(duì)照組30例，男19例，女11例；年齡(86.3±3.6)歲。2組一般資料相似，有可比性。

1.2 治療方法 2組均給予控制飲食，三餐前服阿卡波糖50 mg/次的基礎(chǔ)上降糖治療。治療組給予荷丹片(南昌濟(jì)順制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20023129)1.46 g/次，3次/d；鹽酸二甲雙胍片(天津太平洋制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020797)0.5 g/次，3次/d。對(duì)照組給予鹽酸二甲雙胍片0.5 g/次，3次/d；非諾貝特緩釋膠囊(上海愛(ài)的發(fā)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990303)0.25 g/次，1次/d，晚餐時(shí)服用。2組療程均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療前、治療后6個(gè)月和治療后12個(gè)月時(shí)利用老干部體檢的機(jī)會(huì)集中檢測(cè)FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。觀察2組療效及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中血脂調(diào)節(jié)劑療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)定療效。顯效：TC下降20%、TG下降≥40%、LDL-C下降≥20%，HDL-C上升≥0.26 mmol/L；有效：TC下10%～19%、TG下降20%～39%、LDL-C下降10%～19%，HDL-C上升0.104～0.25 mmol/L；無(wú)效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。2組療效評(píng)價(jià)比較用Pearson卡方檢驗(yàn)；2組內(nèi)不同治療時(shí)間點(diǎn)與各自治療前血脂變化、血糖變化比較應(yīng)用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方差分析并進(jìn)行最小顯著差數(shù)法兩兩比較；2組間治療前后相同時(shí)間數(shù)據(jù)比較用成組資料均數(shù)t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 所有入選患者均得到完整的隨訪，隨訪時(shí)間12個(gè)月。

2.2 2組療效比較 治療組顯效19例，有效9例，無(wú)效2例，總有效率93%；對(duì)照組到末次隨訪時(shí)因藥物性肝損害終止治療3例，余27例中顯效15例，有效9例，無(wú)效3例，總有效率89%。2組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.514 1，P>0.05)。

2.3 2組治療前后血糖比較 2組FBG、2hPG、HbA1c在治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)較治療前均明顯降低(P均<0.05)，且治療組均較對(duì)照組降低明顯(P均<0.05)，但2組治療后6個(gè)月與治療后12個(gè)月相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后血糖比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4 2組治療前后血脂比較 2組TG、TC、HDL-C、LDL-C在治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組TC、HDL-C、LDL-改善較對(duì)照組更顯著(P均<0.05),但2組治療后6個(gè)月與治療后12個(gè)月比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血脂比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.5 藥物安全性分析及并發(fā)癥 服藥后治療組口干1例，食欲減退1例，輕度腹瀉1例，癥狀均較輕可以耐受，且在服藥1周后緩解；1例(3%)服藥6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)AST升高至64 IU/L，ALT 40 IU/L，經(jīng)護(hù)肝片保肝治療2周后復(fù)查ALT和AST降至正常，且繼續(xù)服藥至治療結(jié)束，末次隨訪時(shí)ALT和AST均正常；無(wú)其他嚴(yán)重肝腎功能損害、心腦血管意外等不良反應(yīng)，無(wú)肌痛的發(fā)生。對(duì)照組皮膚瘙癢1例，胃腸不適2例，均能耐受；3例(10%)服藥2周后出現(xiàn)惡心伴轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，AST、ALT均高于正常值4倍以上，其中1例AST達(dá)到320 IU/L，ALT達(dá)到236 IU/L，立即給予停藥、保肝治療4周后轉(zhuǎn)氨酶降至正常，此3例放棄治療；4例患者末次隨訪時(shí)ALT和AST升高，但未超過(guò)正常值2倍以上，給予保肝治療后降至正常。無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。2組患者在隨訪期間均未發(fā)生橫紋肌溶解、肌肉功能失調(diào)等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討 論

目前認(rèn)為高血脂癥的最主要危害是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，從而引起多系統(tǒng)疾病及全身代謝性疾病，是腦卒中、冠心病、心肌梗死、猝死等嚴(yán)重心腦血管意外的獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素[5]。美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)成人治療組第3次指南(ATPⅢ)和我國(guó)成人血脂異常防治指南均將糖尿病列為冠心病的等危疾病[3]。陸宗良[6]調(diào)查發(fā)現(xiàn)約80%的糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥，其中75%死于冠心病，糖尿病患者首次患心肌梗死后約40%在年內(nèi)死亡。然而英國(guó)2型糖尿病前瞻性研究(UKPDS)證實(shí)，對(duì)糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制，對(duì)大血管疾病的危險(xiǎn)下降不明顯，LDL-C是糖尿病患者最強(qiáng)的冠心病危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，降低LDL-C可減少發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)[7]。此外，糖尿病患者中血脂異?；疾÷始s為50%，因此對(duì)糖尿病患者血脂異常的認(rèn)識(shí)及控制得到越來(lái)越多的重視，早期有效防治高齡患者糖尿病高血脂癥成為延長(zhǎng)生命、提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵[8]。

2型糖尿病引起的血脂異常主要表現(xiàn)以TG升高為主，同時(shí)HDL-C降低，LDL-C增高[9]。糖尿病患者依賴于胰島素作用的脂蛋白酯酶活性降低，導(dǎo)致水解TG能力下降，同時(shí)，受TG調(diào)控的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性升高，使極低密度脂蛋白向HDL-C傳遞的TG增多[7]。在高TG血癥的影響下，小而密的LDL-C和氧化型LDL-C比例增加，載脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白降低，影響膽固醇從外周組織向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，使其在血管壁沉積，產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化[10]。葉平等[11]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的高血糖與脂代謝異常有共同的代謝改變基礎(chǔ)即胰島素抵抗，糖尿病患者的高血糖狀態(tài)與脂蛋白的分布和代謝異常密切相關(guān)。反之，高TG血癥所致的脂毒性既能引起并加重胰島素抵抗，又能引起葡萄糖刺激的胰島素分泌障礙，并導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡，從而加速糖尿病的進(jìn)展。因此，對(duì)糖尿病高血脂癥的治療應(yīng)辨證看待，在有效控制血脂特別是降低TG和LDL-C同時(shí)，應(yīng)積極控制血糖治療胰島素抵抗，從根本上降脂降糖，阻斷二者互為因果相互促進(jìn)的惡性循環(huán)，從而防止由此引發(fā)的嚴(yán)重心腦血管意外的發(fā)生。

他汀類(lèi)是目前降血脂的首選藥物，通過(guò)對(duì)HMG-CoA的抑制和上調(diào)LDL-C受體，主要降低TC和LDL-C，同時(shí)可降低TG和升高HDL-C，還可改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應(yīng)，抗血小板聚集和穩(wěn)定斑塊等作用，明顯降低2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率及控制2型糖尿病患者的高膽固醇血癥[12]，但長(zhǎng)期服用可發(fā)生肌痛及橫紋肌溶解等嚴(yán)重的不良發(fā)應(yīng)，特別是對(duì)于老年患者大劑量使用或與貝特類(lèi)藥物聯(lián)用的時(shí)候[13]。貝特類(lèi)藥物主要通過(guò)增加脂蛋白酯酶和肝酯酶活性降低TG，并減少LDL-C的分泌，其降TG效果優(yōu)于降膽固醇，Abhaya等[14]報(bào)道貝特類(lèi)藥物較他汀類(lèi)有明顯降低TG及升高HDL-C的優(yōu)勢(shì)，該藥除有降脂作用外，還有抗炎、降低纖維蛋白原及部分凝血因子水平、改善胰島素敏感性、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用，但長(zhǎng)期服用亦可引起肌肉疼痛及肝功能損害。二甲雙胍能夠明顯改善外周組織胰島素抵抗而引起的脂蛋白酯酶活性增強(qiáng)，并能降低血漿脂肪酸FFA及TG水平，降低血小板黏附作用，阻斷糖異生而抑制肝糖元的輸出，同時(shí)促進(jìn)外周組織對(duì)糖的利用，治療胰島素抵抗的同時(shí)對(duì)TG、TC及LDL-C有明顯的調(diào)節(jié)作用[15]。高齡患者由于年齡及多種疾病并存的原因，藥物安全性尤為重要。荷丹片為一純中藥的新型調(diào)脂藥，主要成分為荷葉，輔以補(bǔ)血脂、山楂、丹參和番瀉葉、補(bǔ)骨脂等組成，有化痰降濁、活血化瘀、溫補(bǔ)肝腎、理氣消食和潤(rùn)腸通便的功效，通過(guò)提高卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，起到降低TG、TC和提高血中HDL-C濃度的作用，此藥的臨床毒副作用較少，長(zhǎng)期服用未報(bào)道嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生[16]。鑒于糖尿病伴血脂異常以胰島素抵抗為核心，以TG升高為主要特點(diǎn)，故筆者嘗試應(yīng)用荷丹片聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行治療，降糖的同時(shí)調(diào)脂，雙管齊下，力圖探尋一種長(zhǎng)期有效治療高齡患者2型糖尿病伴發(fā)混合型高血脂癥的方法。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用荷丹片聯(lián)合二甲雙胍后，降脂效果明顯，與對(duì)照組相比總有效率更高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在控制血糖方面，2組均能有效降低FBG、2hPG及HbA1c含量，但治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，其原因可能為荷丹片可明顯降低體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，從而有效改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，達(dá)到降低血糖的作用，且其作用優(yōu)于辛伐他汀等其他降脂藥物[17]。在控制血脂方面，2組均能明顯降低TG，荷丹片的降低程度不如貝特組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組與對(duì)照組相比可以更好地降低TC及LDL-C含量，這一結(jié)果與文獻(xiàn)[16]結(jié)果相仿，特別是荷丹組在控制低密度脂蛋白方面，達(dá)到糖尿病患者血脂異?？刂频兔芏戎鞍椎哪繕?biāo)值，即降至2.6 mmol/L以下[7]。本研究2組均能有效升高HDL-C含量，在治療后12個(gè)月時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明長(zhǎng)期服用荷丹片可更好地升高HDL-C含量，這也體現(xiàn)了中藥起效慢、全身調(diào)理、作用周期長(zhǎng)的特點(diǎn)。對(duì)于高齡患者而言藥物安全性尤為重要，本研究對(duì)照組中雖未發(fā)生嚴(yán)重的肌痛肌肉溶解的并發(fā)癥，但有10%出現(xiàn)明顯的藥物性肝損害，被迫中止服藥，在完整接受治療的患者中仍有15%出現(xiàn)不同程度轉(zhuǎn)氨酶升高的情況，該藥對(duì)高齡患者的肝功能影響值得關(guān)注，這可能與該藥為前體藥物，需在體內(nèi)水解產(chǎn)生非諾貝特酸而起作用，對(duì)肝臟有潛在的損害作用有關(guān)。反觀治療組，僅有3%在治療6個(gè)月后出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，余無(wú)明顯不良反應(yīng)及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，體現(xiàn)了中藥整體調(diào)理、溫和安全的特點(diǎn)，但本研究出現(xiàn)的轉(zhuǎn)氨酶異常應(yīng)加以重視。劉亭等[18]也報(bào)道有1例荷丹片致嚴(yán)重肝損害，可能與荷丹片中含有番茄葉、補(bǔ)骨脂、丹參及個(gè)體代謝差異有關(guān)。因此在今后使用本藥時(shí)，同樣應(yīng)詢問(wèn)肝病史并監(jiān)測(cè)肝功能，有嚴(yán)重肝損害時(shí)應(yīng)立即停藥。

綜上所述，荷丹片聯(lián)合二甲雙胍治療高齡患者2型糖尿病伴混合型高血脂癥效果確切，且安全性良好。本研究由于樣本量相對(duì)較小，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能存在誤差，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。由于本組病例男性患者相對(duì)較多，故可能使實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在偏倚，此治療方案是否可以作為2型糖尿病患者預(yù)防血脂異常發(fā)生的藥物方案，將在今后開(kāi)展的前瞻性對(duì)照研究中加以證實(shí)。

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