乙肝后肝硬化與糖耐量異常、胰島素抵抗的相關(guān)性探討

李洪焱，唐科江

(重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院，重慶 408400)

乙肝后肝硬化與糖耐量異常、胰島素抵抗的相關(guān)性探討

李洪焱，唐科江

(重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院，重慶 408400)

目的 探討乙型肝炎后肝硬化患者與糖耐量異常及胰島素抵抗的相關(guān)性。方法 選取35例乙型肝炎后肝硬化患者作為觀察組，同時(shí)選取40例同期健康體檢者作為對(duì)照組1，選取40例同期收治的2型糖尿病患者作為對(duì)照組2，比較3組患者糖耐量、胰島素指標(biāo)及不同Child-Pugh分級(jí)多項(xiàng)指標(biāo)，探討乙型肝炎后肝硬化患者與糖耐量異常及胰島素抵抗的相關(guān)性。結(jié)果 ①肝硬化組血糖水平與2型糖尿病組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組患者血糖高峰出現(xiàn)時(shí)間一致。肝硬化患者C肽分泌曲線基本正常，2型糖尿病患者C肽分泌曲線偏低。肝硬化組各時(shí)間點(diǎn)胰島素敏感指標(biāo)(ISI)明顯高于2型糖尿病組(P<0.05)。②肝硬化組服糖后各個(gè)時(shí)段血糖水平均明顯高于健康體檢者(P<0.05)，且各個(gè)時(shí)段血清胰島素水平明顯高于健康體檢者(P<0.05)。③不同Child-Pugh分級(jí)肝硬化組患者空腹血糖FBG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，B級(jí)患者餐后2h血糖(2hPG)、血清空腹胰島素(FINS)水平均明顯高于A級(jí)(P均<0.05)，C級(jí)患者2hPG、FINS、胰島素釋放指數(shù)(IRI)及ISI水平均明顯高于A級(jí)(P均<0.05)，C級(jí)患者FINS水平明顯高于B級(jí)(P<0.05)。結(jié)論 乙型肝炎后肝硬化患者往往存在糖耐量異常及胰島素抵抗現(xiàn)象，臨床定期進(jìn)行糖耐量、胰島素及C肽指標(biāo)測(cè)定對(duì)制定相關(guān)治療措施、預(yù)防肝源性糖尿病意義重大。

乙型肝炎；肝硬化；糖耐量異常；胰島素抵抗

肝臟是葡萄糖代謝的重要器官，對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體血糖濃度起著重要作用。當(dāng)肝臟發(fā)生病變時(shí)，往往可引起糖代謝異常，甚至出現(xiàn)糖耐量異?；蛱悄虿?，這種繼發(fā)于慢性肝實(shí)質(zhì)損害而發(fā)生的糖尿病稱(chēng)為肝源性糖尿病。我國(guó)近年來(lái)各型肝炎、肝硬化和各種慢性肝病的發(fā)病率均較高，而上述原因引起的肝臟損害則增加了臨床糖耐量異常和糖尿病人群[1]。因此，臨床及時(shí)診斷和治療原發(fā)病對(duì)于有效預(yù)防和控制糖耐量異常及胰島素抵抗是十分必要的。本研究通過(guò)比較乙肝后肝硬化者與2型糖尿病、健康人群的糖代謝指標(biāo)，旨在探討乙肝后肝硬化與糖耐量異常、胰島素抵抗之間的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院收治的35例乙型肝炎后肝硬化患者作為觀察組，同時(shí)選取40例同期體檢健康者作為對(duì)照組1，選取40例同期收治的2型糖尿病患者作為對(duì)照組2。觀察組病例均符合全國(guó)傳染病、寄生蟲(chóng)病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的乙肝后肝硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。對(duì)照組2中2型糖尿病患者符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。均排除垂體、腎上腺、甲狀腺等疾病引起的繼發(fā)性糖代謝異常、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、妊娠哺乳期、原發(fā)性高血壓及冠心病史，觀察組患者排除肝硬化前糖尿病史者。觀察組35例患者中男21例，女14例；年齡37～68(48.7±6.3)歲；肝功能Child-Pugh分級(jí)[4]A級(jí)13例，B級(jí)18例，C級(jí)4例；肝硬化病程1～3(1.4±0.8)年。對(duì)照組1中40例健康體檢者男24例，女16例；年齡34～71(47.5±5.8)歲。對(duì)照組2中40例2型糖尿病患者男27例，女13例；年齡32～68(48.1±6.1)歲；病程2～17(5.7±1.4)年。3組年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 3組受檢者均進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，采用放射免疫測(cè)定血清胰島素及C肽水平，測(cè)定空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、血清空腹胰島素(FINS)水平，計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(ISI)及釋放指數(shù)(IRI)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與對(duì)照組2檢測(cè)結(jié)果比較 觀察組血糖水平與對(duì)照組2比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組患者血糖高峰出現(xiàn)時(shí)間一致。觀察組FBG水平基本接近正常或稍偏高，服糖后各時(shí)間點(diǎn)血糖水平均明顯低于對(duì)照組2(P均<0.05)。觀察組C肽分泌曲線基本正常，對(duì)照組2患者C肽分泌曲線偏低，高峰出現(xiàn)較前者晚。觀察組各時(shí)間點(diǎn)ISI明顯高于對(duì)照組2(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 觀察組與對(duì)照組2檢測(cè)結(jié)果比較

2.2 觀察組與對(duì)照組1檢測(cè)結(jié)果比較 觀察組FBG、FINS及C肽水平與對(duì)照組1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，且血糖、胰島素及C肽分泌高峰表現(xiàn)一致。但觀察組服糖后各個(gè)時(shí)段血糖水平均明顯高于對(duì)照組1(P均<0.05)，且各個(gè)時(shí)段血清胰島素水平均明顯高于對(duì)照組1(P均<0.05)。觀察組均存在不同程度高胰島素血癥，胰島素敏感性明顯較對(duì)照組差。見(jiàn)表2。

表2 觀察組與對(duì)照組1檢測(cè)結(jié)果比較

2.3 不同Child-Pugh分級(jí)觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較 觀察組不同Child-Pugh分級(jí)患者FBG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，B級(jí)患者2hPG、FINS水平均明顯高于A級(jí)(P均<0.05)，C級(jí)患者2hPG、FINS、IRI及ISI水平均明顯高于A級(jí)(P均<0.05)，C級(jí)患者FINS水平明顯高于B級(jí)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 觀察組不同Child-Pugh分級(jí)患者各項(xiàng)指標(biāo)比較

注：①與A級(jí)比較，P<0.05；②與B級(jí)比較，P<0.05；③與C級(jí)比較，P<0.05。

3 討 論

肝臟是維持血糖動(dòng)態(tài)平衡的主要器官，也是胰島素、胰高血糖素等激素作用的靶器官和降解轉(zhuǎn)化的場(chǎng)所，所以肝功能異常可干擾葡萄糖的產(chǎn)生或葡萄糖的利用機(jī)制，引起糖類(lèi)代謝障礙。肝病患者空腹血糖濃度降低或增高，視肝病的性質(zhì)、程度及期限而異。一般臨床上低血糖發(fā)生在肝損害(病毒性或中毒性肝炎)、尤以病情加重或伴有肝腫瘤患者，肝硬化患者則常見(jiàn)高血糖現(xiàn)象。據(jù)有關(guān)報(bào)道，肝硬化病例中12%～32%有糖尿病，肝硬化患者葡萄糖耐量輕度減退者的發(fā)生率可高達(dá)80%。通常肝硬化可早于糖尿病或與糖尿病同時(shí)出現(xiàn)[6]。當(dāng)肝細(xì)胞損傷尤其為肝炎后肝硬化時(shí)，肝內(nèi)糖代謝有關(guān)酶類(lèi)的特征性變化是：活性增高的酶有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、磷酸甘油醛脫氫酶、丙酮酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶等；活性降低的酶有醛縮酶、磷酸甘油脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶、蘋(píng)果酸脫氫酶等。由上述酶譜變化可以看出：肝細(xì)胞損傷時(shí)糖代謝變化的特點(diǎn)是磷酸戊糖途徑及糖酵解途徑相對(duì)增強(qiáng)，嚴(yán)重肝損傷時(shí)糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)不佳，血中丙酮酸量可顯著上升[7]。

本研究結(jié)果顯示，乙肝后肝硬化患者可出現(xiàn)明顯的糖代謝紊亂，主要可表現(xiàn)為空腹葡萄糖損傷及葡萄糖耐量降低，同時(shí)肝硬化患者存在不同程度的高胰島素血癥，胰島素分泌水平也較正常人明顯增加，但胰島素敏感性卻明顯降低，表明乙肝后肝硬化患者存在胰島素抵抗現(xiàn)象。許多研究也證實(shí)慢性肝病患者均存在一定的胰島素抵抗。Sibley等[8]對(duì)24例肝硬化患者進(jìn)行高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所有病例都存在嚴(yán)重胰島素抵抗和肝糖輸出增加。造成肝病患者胰島素抵抗的原因尚不清楚，既往研究認(rèn)為與肝細(xì)胞數(shù)目減少，肝細(xì)胞、肌肉和脂肪細(xì)胞膜上的胰島素受體數(shù)目減少、親和力下降，以及肝病患者血中胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素和游離脂肪酸增多有關(guān)[9]。此外，門(mén)體分流和肝臟內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，使胰島分泌的胰島素不易達(dá)到肝小葉中央?yún)^(qū)域與肝細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合。近年來(lái)的研究證實(shí)，炎癥與糖尿病關(guān)系密切，低度炎癥存在于糖尿病患者體內(nèi)，既是糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制之一，也是糖尿病引發(fā)的病理生理改變[10]。在肝病狀態(tài)下，肝細(xì)胞的炎癥損傷促使其產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子并釋放入血，這些炎癥因子可使多種絲/蘇氨酸激酶激活，造成胰島素受體底物1(IRS1)及胰島素受體底物2(IRS2)的絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化減少，從而使胰島素受體后信號(hào)傳導(dǎo)通路受阻，胰島素作用減弱，出現(xiàn)肝臟及全身胰島素抵抗[11]。此外，最近的動(dòng)物肝組織研究顯示，肝病模型動(dòng)物肝組織內(nèi)葡萄糖激酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子-2表達(dá)減少，可造成肝臟對(duì)胰島素的應(yīng)答下降，從而降低胰島素敏感性[12]。

我國(guó)由病毒性肝炎引起的肝硬化十分常見(jiàn)，當(dāng)肝功能失去代償后，肝臟可發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的器質(zhì)性改變，而糖代謝紊亂也不可避免。本研究結(jié)果證實(shí)，肝功能損害程度越嚴(yán)重，其糖代謝紊亂水平也就越明顯。表3中按照Child-Pugh分級(jí)對(duì)肝硬化患者的糖代謝指標(biāo)進(jìn)行了組間比較，結(jié)果表明，肝功能損害越嚴(yán)重，高胰島素血癥越明顯，且胰島素敏感性越差。在肝損害早期，由于胰島素分泌增加和胰島素清除減少，可出現(xiàn)高胰島素血癥，此時(shí)胰島素水平可較正常人群高5～6倍[13]。當(dāng)胰島素抵抗持續(xù)存在，胰島β細(xì)胞功能長(zhǎng)期代償性增加而導(dǎo)致其功能下降，即可出現(xiàn)肝源性糖尿病。此外，在慢性病毒性肝炎情況下，肝炎病毒及其免疫產(chǎn)物或毒性產(chǎn)物也可間接損害胰島β細(xì)胞。肝炎病毒可出現(xiàn)肝外感染，并可能造成胰島炎，加重胰島β細(xì)胞的破壞[14]。因此，在臨床上對(duì)肝硬化患者的糖代謝異常必須給予高度重視，早期出現(xiàn)的空腹及餐后高胰島素血癥往往預(yù)示著糖耐量異常及胰島素抵抗的產(chǎn)生，持續(xù)發(fā)展則可能成為肝源性糖尿病。同時(shí)，我們不僅要注重血糖水平，還應(yīng)定期進(jìn)行胰島素及C肽指標(biāo)測(cè)定，若患者存在高胰島素血癥、葡萄糖耐量異常則應(yīng)注意改善肝功能，注重飲食及運(yùn)動(dòng)治療；當(dāng)發(fā)展為肝源性糖尿病時(shí)，則應(yīng)及早給予短效胰島素治療，輔助增強(qiáng)胰島素增敏劑，這樣才能達(dá)到較佳的治療效果，以阻斷肝臟損壞對(duì)胰島素分泌及胰島β細(xì)胞的破壞。

綜上所述，乙肝后肝硬化患者往往存在糖耐量異常及胰島素抵抗現(xiàn)象，若不能及時(shí)給予預(yù)防和治療，則很可能發(fā)展成為肝源性糖尿病。因此，對(duì)于病毒性肝炎的預(yù)防和肝功能代償期的治療是降低肝源性糖尿病發(fā)生率的關(guān)鍵。

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唐科江，E-mail:tttkkj@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.21.017

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1008-8849(2015)21-2329-03

2014-08-02