丹參酮ⅡA磺酸鈉治療急性冠脈綜合征的療效及對炎癥因子的影響

李彩蓉，甘受益，黃紅霞，曾令勇，李 賓，馮光瑞，鎮(zhèn)海濤，黃 俊，葛 雄，劉 亮

(1. 湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 咸寧 437100;2. 湖北省咸寧市中心醫(yī)院，湖北 咸寧 437100)

丹參酮ⅡA磺酸鈉治療急性冠脈綜合征的療效及對炎癥因子的影響

李彩蓉1,2，甘受益2，黃紅霞2，曾令勇2，李 賓2，馮光瑞2，鎮(zhèn)海濤1，黃 俊2，葛 雄2，劉 亮2

(1. 湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 咸寧 437100;2. 湖北省咸寧市中心醫(yī)院，湖北 咸寧 437100)

目的 觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉治療急性冠脈綜合征的療效及對血清炎癥因子的影響。方法 將121例急性冠脈綜合征患者隨機分為2組：對照組60例給予常規(guī)治療，治療組61例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丹參酮ⅡA磺酸鈉治療。檢測2組治療前及治療后2周血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平，觀察2組心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 2組治療前hs-CRP、IL-1β、IL-6、TGF-β1水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療2周后2組IL-1β、hs-CRP、IL-6水平均較治療前明顯降低(P<0.01或P<0.05)，血清TGF-β1水平較治療前明顯升高(P均<0.05)，且治療組改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。治療組發(fā)生心血管事件2例(3%)，對照組發(fā)生心血管事件3例(5%)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 丹參酮ⅡA磺酸鈉能協(xié)助調(diào)控急性冠脈綜合征患者血清炎癥遞質(zhì)及抗炎癥因子的分泌，可能具有改善動脈粥樣硬化的作用。

急性冠脈綜合征；白細胞介素-1β；超敏C反應(yīng)蛋白；轉(zhuǎn)化生長因子-β1；白細胞介素-6；丹參酮ⅡA磺酸鈉

急性冠脈綜合征(ACS)是臨床常見的心血管急癥，發(fā)病率呈越來越年輕化趨勢，已成為威脅人類健康的主要疾病[1]。目前該病的治療方法和指南大多是依據(jù)國外的循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)。丹參是我國的傳統(tǒng)中藥，《中華人民共和國藥典》歸納丹參的功效為“祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩”，國內(nèi)外學(xué)者已從丹參中提取分離出數(shù)十種有效成分，其中丹參酮ⅡA磺酸鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)及在體內(nèi)外的藥代動力學(xué)作用已被闡明，其能增加冠脈血流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)支循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，可縮小實驗動物缺血心肌梗死面積，在一定劑量下亦能增強心肌收縮力[2-4]。本研究探討了丹參酮ⅡA磺酸鈉治療急性冠脈綜合征患者的臨床療效及對炎癥因子的調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2012年1月—2013年6月在咸寧市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的急性冠脈綜合征患者121例，參照《內(nèi)科學(xué)》[5]急性冠狀綜合征診斷標準結(jié)合患者癥狀、心肌酶學(xué)、心電圖變化確診。排除2周內(nèi)有急慢性感染、創(chuàng)傷或手術(shù)史者，合并腦血管意外或外周血管病、血液病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、免疫性疾病及慢性結(jié)締組織病者。剔除觀察過程中病情突然變化或惡化者，出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或不良反應(yīng)者。將患者隨機分為2組：治療組61例，男40例，女21例；年齡(59.6±14.1)歲；收縮壓(136.8±14.6)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(80.6±13.4)mmHg；體質(zhì)量指數(shù)(24.7±3.1)kg/m2。對照組60例，男41例，女19例；年齡(58.9±13.6)歲；收縮壓(138.4±13.4)mmHg，舒張壓(79.8±11.9)mmHg；體質(zhì)量指數(shù)(24.6±3.4)kg/m2。2組年齡、性別、血壓、體質(zhì)量指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 2組患者均予以常規(guī)抗凝、抗血小板聚集、硝酸酯類、他汀類及β受體阻滯劑等治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予丹參酮ⅡA磺酸鈉(上海第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022558)50 mg/d溶解于100 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d,連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標 ①2組患者均于治療前及治療2周后清晨空腹采靜脈血，采用全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及血糖水平。并分離血清，存于-70℃低溫冰箱備用，采用雙抗體夾心-酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平，采用投射比濁法測定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，按照試劑盒說明書操作。TGF-β1試劑盒購自美國BPB Biomedicals公司，IL-1β試劑盒購自上海森雄科技實業(yè)有限公司， IL-6試劑盒購自深圳精美生物技術(shù)開發(fā)公司。hs-CRP測定試劑由美國羅氏公司提供。②觀察2組心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料采用2檢驗；計量資料以表示，組間比較用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血脂水平比較 2組治療前血脂水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療2周后，2組血脂水平均無明顯變化(P均>0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后炎癥因子水平比較 2組治療后IL-1β、hs-CRP、IL-6水平均較治療前顯著降低(P<0.01或P<0.05)，TGF-β1水平均明顯升高(P均<0.05)，且治療組改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后血脂水平比較

2.3 2組心血管事件發(fā)生情況比較 住院觀察期間，治療組發(fā)生心血管事件2例(3%)，表現(xiàn)為再發(fā)心絞痛，無急性心肌梗死、心血管性死亡事件發(fā)生。對照組發(fā)生心血管事件3例(5%)，表現(xiàn)為再發(fā)心絞痛2例，再次急性心肌梗死1例，無心血管性死亡事件發(fā)生。2組心血管事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組治療前后炎癥因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與治療前比較，P<0.05；③與對照組比較，P<0.05。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組治療過程中均無丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶明顯升高超過正常值上限3倍而需停藥者，無消化道反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)等嚴重不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3 討 論

急性冠脈綜合征是目前引起人類死亡的主要原因之一，是以冠狀動脈粥樣斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死和心源性猝死。血脂異常、脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣硬化的重要動因，脂類在動脈內(nèi)皮下積聚，可以引起動脈管腔狹窄、斑塊破裂，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。在此過程中，炎癥起著重要作用，炎性細胞浸潤加重斑塊局部脂類代謝紊亂，與斑塊易損性、斑塊的破裂密切相關(guān)。因此，動脈粥樣硬化可以視為一種脂質(zhì)代謝紊亂和慢性炎癥性疾病。炎癥是冠狀動脈血栓形成各階段的特征，是斑塊形成和急性破裂而導(dǎo)致動脈閉塞和梗死的關(guān)鍵病理生理學(xué)機制[6]。各種炎癥因子水平持續(xù)性升高可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷和脂質(zhì)代謝紊亂。外周血單核細胞因血管局部炎癥刺激，并被誘導(dǎo)黏附、遷移至內(nèi)皮下，分化為巨噬細胞，吞噬ox-LDL形成泡沫細胞，使膽固醇堆積在細胞內(nèi)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成。單核/巨噬細胞在此過程中不斷分泌IL-6、TNF-α、IL-1β等炎性因子，反過來又進一步促進炎癥反應(yīng)，炎癥局部又會引起斑塊內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，形成惡性循環(huán)[7]。

CRP是一種急性時相炎癥因子，與心血管事件密切相關(guān)，血漿中CRP水平下降可使冠心病患者冠脈事件顯著減少[6]，故其在預(yù)測冠脈事件的發(fā)生、發(fā)展上有重大意義[8]。CRP不僅是簡單炎癥標志物，而且可通過幾種機制直接影響血管易損性，包括局部黏附分子表達增強、內(nèi)皮PAI-1表達增強、內(nèi)皮一氧化氮生物活性降低、巨噬細胞攝取LDL改變、動脈粥樣硬化病變內(nèi)補體增多等[8]。本研究結(jié)果顯示，急性冠脈綜合征患者血清hs-CRP水平明顯升高，而經(jīng)丹參酮ⅡA治療后，其水平明顯降低，提示丹參酮ⅡA能改善急性冠脈綜合征患者全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)。

在動脈粥樣硬化過程中，體內(nèi)還具有拮抗炎癥作用的細胞因子，其中TGF-β1是具有潛在抗炎作用的細胞因子，由實質(zhì)細胞產(chǎn)生，也可由浸潤的淋巴細胞、單核/巨噬細胞及血小板產(chǎn)生。TGF-β1可以抑制多種細胞反應(yīng)及細胞凋亡，能抑制腫瘤壞死因子與IL-1的合成和釋放；抑制泡沫細胞的形成，從而發(fā)揮直接或間接抗炎作用[9]，對急性冠脈綜合征斑塊的發(fā)展、破裂及血栓形成起著重要作用[10]。本研究結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA治療后患者血清TGF-β1水平明顯升高。

丹參酮ⅡA是我國傳統(tǒng)中藥丹參的主要有效單體活性成分，已有大量研究證實其具有多種藥理作用，如擴張冠狀動脈、抗炎癥、清除活性氧、改善能量代謝、抑制某些細胞因子的生成等而達到體內(nèi)抗氧化、改善微循環(huán)、抑制平滑肌細胞增殖、抑制血小板聚集和抗凝血等生物學(xué)效應(yīng)，在臨床上廣泛用于多種疾病的治療[2-3，11]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后IL-1β、hs-CRP、IL-6水平均顯著降低，TGF-β1水平明顯升高，且治療組改善情況均優(yōu)于對照組。提示丹參酮ⅡA磺酸鈉治療急性冠脈綜合征可調(diào)控炎癥遞質(zhì)與抗炎因子的分泌，可能具有改善動脈粥樣硬化的作用。

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Study on the curative effect of Sodium Tanshinone ⅡA Sulfonate in patient with acute coronary syndrome and its influence on inflammatory cytokines

LI Cairong1,2, GAN Shouyi2, HUANG Hongxia2, ZENG Lingyong2, LI Bin2, FENG Guangrui2, ZHEN Haitao1, HUANG Jun2, GE Xiong2, LIU Liang2

(1. Hubei Institute of Technology Clinical Medical institute, Xianning 437100, Hubei, China; 2. The Center Hospital of Xianning, Xianning 437100, Hubei, China)

Objective It is to observe the curative effect of Sodium Tanshinone ⅡA Sulfonate (STS) on inflammatory cytokines in patients with acute coronary syndrome (ACS) and the influence on inflammatory cytokines. Methods 121 cases of patients with ACS were randomly divided into two groups. 60 cases in control group were received conventional treatment, 61 cases in treatment group were treated with STS on the basis of conventional treatment. The levels of serum hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) and interleukin 1β (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) were detected on two groups of patients before and after treatment. Results There were no significant difference in the levels of hs-CRP, IL-1β, IL-6 between the both groups before treatment. After treatment for two weeks, the levels of Hs-CRP, IL-6 were significantly decreased and TGF -β1were significantly increased in both groups (P<0.05 orP<0.01), and the improvement of the treatment group was significantly better than the control group (allP<0.05). There were 2 cases (3%) of cardiovascular events in the treatment group and 3 cases (5%) in the control group, there was no significant difference between the two groups (P>0.05). Conclusion STS can regulate the secretion of serum inflammatory mediators and anti-inflammatory factor in patients with ACS, it may have the role to improve the atherosclerosis.

acute coronary syndrome; interleukin 1 beta; hypersensitive C-reactive protein; transforming growth factor beta 1; interleukin 6; Sodium Tanshinone ⅡA Sulfonate

李彩蓉，女，副教授，研究方向為冠心病糖尿病微血管并發(fā)癥的臨床和實驗研究。

甘受益，E-mail：ganshouyi@163.com

國家自然科學(xué)基金資助項目(81000576)；湖北省自然科學(xué)基金資助項目(2011CDB315)；湖北省教育廳人文社會科學(xué)研究項目(2012G376)；湖北省衛(wèi)生廳資助項目(WJ2015Z122)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.21.002

R541.4

A

1008-8849(2015)21-2284-03

2015-03-10